염증성장질환 질병활성도에 암 치료가 미치는 영향

요약: 크론병과 궤양성대장염을 포함하는 염증성장질환은 장관에 만성 염증을 유발하는 질환으로 악화와 호전을 반복하면서 진행하는 임상경과를 보인다. 염증성장질환은 한국인을 포함한 동양인에서는 드문 질환이었으나, 유전적 요인, 서구화된 식습관, 장내 미생물 변화 및 이와 관련된 면역 관용 등이 복합적으로 작용하여 발병율이 증가하고 있는 추세이다.¹ 염증성장질환 환자에서 동시 발생한 위장관 내, 외 암은 중대 위장관 합병증을 발생시킬 수 있고, 다양한 암 치료 또한 상당수의 위장관 부작용을 유발할 수 있다.^2-4 이와 더불어, 염증성장질환 환자는 만성 염증의 급성 악화의 반복 또는 면역조절치료에 기인하여 신생물 발생 위험이 증가할 수 있다.^2-4 항암화학요법 및 방사선치료로 인한 장점막 상피세포의 파괴로 장 점막에 염증이 발생하면, 설사, 복통 및 염증성장질환의 악화를 초래할 수 있다.⁵ 최근 사용되고 있는 면역관문억제제(immune check-point inhibitor)는 설사 및 T 림프구의 활성화를 통해 대장염을 유발할 수 있다.⁶ 따라서, 염증성장질환 환자에서 다양한 암 치료 시 위장관 합병증 위험이 더 높아질 수 있어, 암 치료 시 주의를 요한다. 이에 본 연구는 체계적 문헌고찰 및 메타분석을 통해, 염증성장질환 환자의 질병활성도에 암 치료가 미치는 영향을 알아보고자 하였다.⁷

PubMed, Embase, Cochran Library를 이용하여 2021년 9월까지 염증성장질환을 진단받은 환자에서 암 치료가 이루어진 문헌을 검색하였다. 일차결과지표는 암 치료 이후 염증성장질환의 급성 악화(flare)였고, 이차결과지표로 염증성장질환으로 인한 스테로이드 또는 생물학적 제제의 사용이나 투여 간격 변화 및 용량 증량을 확인하고자 하였다. 총 33개의 연구(후향 코호트 연구, n=31; 환자 사례군 연구, n=2)에 포함된 암 치료를 시행 받은 1,298명의 염증성장질환 환자가 분석되었다. 암 치료는 크게 방사선치료, 항암화학요법, 면역관문억제제 치료 또는 병합치료 등으로 구분하였다. 1,298명의 환자 중 궤양성대장염, 크론병, 불확정 대장염은 각각 606명(47%), 552명(43%), 26명(2%)이었고, 암 치료 후 추적 기간은4.7–114.5개월이었다. 암 치료 후 염증성장질환의 급성 악화는 환자의 30% (95% confidence interval [CI] 23–37%, I²=67%, p<0.01)가 경험하였다. 항암화학요법, 면역관문억제제 또는 방사선치료를 시행 받은 염증성장질환 환자에서의 급성 악화는 각각 48% (95% CI 3–97%), 33% (95% CI 25–42%), 20% (95% CI 9–38%) 로 나타났다. 불충분한 자료로 인해 염증성장질환의 질병활성도나 치료 약제, 암의 병기나 종류에 따른 하위그룹(subgroup) 분석은 시행하지 못했다.

염증성장질환의 급성 악화로 인해 환자의 26% (95% CI 20–32%, I²=21%, p=0.24)가 스테로이드를 사용하였고, 10% (95% CI 8–13%, I²=0%)의 환자가 생물학적 제제 시작 또는 투여 간격을 줄이거나 용량을 증량하였으나 이는 암 치료 방법과는 관련이 없었다. 또한, 14% (95% CI 8–24%, I²=78%, p<0.01)의 환자에서는 급성 악화로 인해 암 치료를 중단하였는데, 이는 방사선치료와는 관련이 없었으나 항암화학요법 또는 면역관문억제제 치료가 관련이 있었다. 면역관문억제제 사용에 따른 위장관 부작용은 염증성장질환이 없는 환자에 비해 염증성장질환 환자에서 의미 있게 높았고(RR=3.62, 95% CI 2.57–5.09, I²=34%, p<0.01), 크론병에 비해 궤양성 대장염 환자에서 염증성장질환 급성 악화가 높은 통계적 경향성을 보였다(RR=1.92, 95% CI 0.99–3.74, I²=0%, p=0.06).

본 메타분석 결과 염증성장질환 환자에서 암 치료 후 급성 악화를 30%의 환자에서 경험하며, 면역관문억제제 치료에 따른 위장관 부작용이 대조군에 비해 염증성장질환 환자에서 높은 것으로 나타났다. 그럼에도 불구하고, 염증성장질환의 급성 악화는 다양한 치료를 통해 조절 가능하므로 암을 진단받은 염증성장질환 환자에서 적절한 암 치료가 이루어져야 함을 강조하였다.

해설: 2020년 발표된 염증성장질환 팩트 시트 결과에 따르면 크론병과 궤양성대장염 환자의 전체 암 발생률은 인구 10만인년(person-year)당 각각 335명, 485명으로 나타났고, 연령별 전체 암 발생률은 염증성장질환에서 고령으로 갈수록 유의하게 증가하는 양상을 보였다.¹ 따라서, 염증성장질환 환자에서 발생한 암은 중요한 임상 문제를 유발할 수 있고, 암 치료를 시작함에 있어 임상의를 고민스럽게 할 수 있다.

최근 발표된 염증성장질환과 암에 대한 European Crohn’s and Colitis Organization (ECCO) 가이드라인에서는 근거가 제한적이지만 관해 상태의 염증성장질환 환자에서 암에 대한 호르몬 치료 시작 시 재발 위험이 증가하나 방사선치료나 항암화학요법은 재발 위험을 증가시키지 않는 것으로 여겨지며, 면역관문억제제 사용시 염증성장질환 재활성화가 높은 비율을 보인다고 언급하였다.⁸ 따라서, 염증성장질환 환자에서 암 치료 시 급성 악화 가능성을 고려하여 주의 깊은 추적관찰을 권고하였다.⁸ 이는 소화기내과 의사와 종양내과 의사 간 긴밀한 협력을 통한 다학제적 접근의 중요성을 강조한다. 암 치료 기간 동안 염증성장질환의 자연 경과에 대한 연구는 부족한 실정이며, 염증성장질환 환자의 질병활성도에 암 치료가 미치는 영향을 알아보기 위한 장기간의 대규모 전향 연구는 없는 상태이다. 또한, 보고된 기존 연구들은 적은 표본 크기, 포함된 암 종류의 다양성, 짧은 추적 관찰 기간, 암 치료 시작 전 염증성장질환의 질병활성도나 치료 약제 정보 부족 등의 제한점을 가진다. 따라서, 본 연구는 염증성장질환 환자의 질병활성도에 암 치료가 미치는 영향을 알아보기 위해 최근 연구들을 포함한 체계적인 문헌고찰 및 메타분석을 진행하였다.

본 메타분석에서 전립선암 또는 직장암으로 방사선치료를 시행 받은 염증성장질환 환자의 20%가 급성 악화를 경험하며, 항암화학요법 시 염증성장질환의 급성 악화가 48%에서 발생하는 것으로 나타났다. 이는 낮지 않은 수치이나, 최근 19개의 연구에 대한 체계적 문헌고찰에서 염증성장질환 환자에서의 방사선치료는 수용할 정도의 부작용을 보이며, 비교적 안전한 것으로 보고하였다.⁹ 또 다른 연구 결과, 항암화학요법 시작 시점에 임상관해 상태였던 41명의 염증성장질환 환자 중 단지 1명만이 급성 악화를 경험하여, 항암화학요법을 받은 염증성장질환 환자의 경과가 양호한 것으로 나타났다.¹⁰ 미국에서 시행된 다기관 후향코호트 연구에서도 항암화학요법 치료 후 활동성 염증성장질환 환자의 30%에서 관해를 보였고, 비활동성 염증성장질환 환자의 75%가 관해가 지속되어 항암화학요법 단독 치료는 관해 상태에 있는 염증성장질환 환자의 급성 악화와 관련된 위험 인자가 아닌 것으로 보고하였다.¹¹

ECCO 가이드라인에서는 면역관문억제제 사용 시 염증성장질환 재활성화가 높은 비율을 보인다고 언급하였는데,⁸ 12개의 연구가 포함된 체계적 문헌고찰 결과 면역관문억제제 사용 후 염증성장질환의 급성 악화가 40%의 환자에서 확인되었다.¹² 대다수 염증성장질환이 없는 환자를 대상으로 한 25개의 연구가 포함된 체계적 문헌고찰 결과 13%의 환자가 면역관문억제제 치료 후 위장관 부작용을 경험하는 것으로 나타났다.¹³ 이는 본 연구의 결과와 유사하였다, 또한, 본 메타분석에서 암 치료 후 위장관 부작용이 염증성장질환이 없는 환자에 비해 염증성장질환이 동반된 환자에서 약 4배 정도 높은 것으로 나타났다. 그러나, 이러한 결과는 단지 3개의 연구에만 근거한 결과이고, 염증성장질환의 급성 악화와 암 치료 후 위장관 부작용은 감별이 어려워 결과에 영향을 미칠 수 있다. GETAID 그룹에서도 염증성장질환이 관해 상태라면 면역관문억제제 사용이 안전하다고 언급하였고,¹⁴ 암 치료 효과는 급성 악화 유무와 크게 상관이 없는 것으로 나타났다.

본 메타분석 결과를 종합하여 볼 때 염증성장질환 환자에서 암 치료 후 약 1/3의 환자에서 급성 악화가 발생하며, 면역관문억제제 치료에 따른 위장관 부작용이 염증성장질환 환자에서 높게 나타났다. 이로 인해 환자의 약 30%가 전신 스테로이드를 사용하였고, 10% 환자에서는 생물학적 제제의 시작 또는 투여 방법이 변화하였으며, 14% 환자에서는 암 치료가 중단되었기 때문에 암 치료 시 주의 깊은 추적 관찰이 필요하다. 하지만, 본 연구에 포함된 연구들의 추적기간 중간값이 염증성장질환의 급성 악화와 암 치료 간 뚜렷한 인과관계를 확인하기에는 상대적으로 짧았고, 염증성장질환의 진단 시 질병활성도나 표현형, 암 치료 기간이나 강도, 암 수술에 따른 염증성장질환의 급성 악화 위험에 대한 하위그룹 분석은 시행하지 못했다는 단점을 가지므로 결과 해석에 주의를 요한다.

결론적으로, 염증성장질환 환자에서 암 치료 후 급성 악화가 낮지 않게 발생하나 염증성장질환의 급성 악화는 다양한치료를 통해 조절 가능하므로 암을 진단받은 염증성장질환 환자에서 적절한 암 치료는 중요하다. 암 치료 전 염증성장질환의 질병활성도가 암 치료 후 질병활성도를 가장 잘 예측할수 있는 인자라는 연구 결과와¹⁵ 본 메타분석 결과를 종합하여 볼 때, 암 치료 시작 시점에 염증성장질환이 관해 상태라면급성 악화 가능성이 더 낮을 것으로 추측해 볼 수 있다. 향후염증성장질환 환자에서 면역관문억제제를 포함한 다양한 암치료 시 염증성장질환의 급성 악화 또는 위장관부작용 발생과관련 있는 위험인자를 확인하기 위한 추가 연구가 필요하다.