我如何治疗儿童慢性髓系白血病

Abstract

儿童慢性髓系白血病（chronic myeloid leukemia, CML）相较于成人侵袭性更强，具有独特的分子特征及更易发生CML急性淋巴细胞白血病变的特点。酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI）的应用显著改善了儿童CML的预后。该文基于国际国内共识及临床经验，提出儿童CML的规范化诊疗建议，涵盖初始治疗选择、疗效评估、药物转换及不良反应管理。异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, allo-HSCT）仅推荐用于儿童CML疾病进展或多线TKI治疗失败者。初诊CML加速期推荐以高剂量伊马替尼或二代TKI为初始治疗，达最佳反应者维持治疗，未达标者需更换TKI并考虑allo-HSCT。CML急变期诱导治疗需TKI联合化疗，并以allo-HSCT为核心治愈手段。该文通过3个典型病例，突出儿科CML治疗中常见但具挑战性的问题（应答不佳、药物不能耐受、疾病进展），旨在优化儿童CML治疗策略。此外，对实现无治疗缓解的目标，均需要进一步通过多中心临床研究来解决。

慢性髓系白血病（chronic myeloid leukemia, CML）是一种获得性克隆性骨髓增殖性肿瘤，其特征为染色体t(9;22)(q34.1;q11.2)易位形成费城染色体（Philadelphia chromosome, Ph），并由此产生BCR::ABL1融合基因。儿童CML属于罕见疾病，全球年发病率为0.6~1.2例/百万人口，发病率与年龄呈正相关：在15岁以下儿童中占白血病病例的2%~3%，而在15~19岁青少年中占比升至9%^［1-2］。CML的整个病程分为3个期：CML慢性期（chronic phase, CML-CP）、CML加速期（CML accelerated phases, CML-AP）和CML急变期（CML-blast-phase, CML-BP）。与成人相比，儿童CML表现出更高的侵袭性，白细胞计数（white blood cell count, WBC）更高，脾脏肿大更为显著，初诊时处于CML-AP或CML-BP的比例更高，可形成BCR::ABL1 P190融合基因且发病初期即伴随肿瘤驱动性体细胞突变的比例显著增高，儿童CML-BP更易急性淋巴细胞白血病变（acute lymphoblastic leukemia, ALL），即急淋变^［3-4］。目前儿童CML诊治存在两大关键问题：一是缺乏针对儿童CML的预后评分系统；二是缺乏治疗方面的循证医学证据。21世纪以来，酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI）的研发与应用彻底改变了CML的治疗模式，患儿可通过每日口服药物即可实现长期疾病控制。然而，由于儿童接受TKI治疗的时间较长，需特别关注药物选择、疗效评估、药物转换、长期不良反应以及停药探索等一系列问题。本文将基于国际、国内共识及临床实践经验^［5-6］，结合典型病例分析，系统探讨儿童CML的规范化诊疗路径。

1. 低危儿童CML-CP的诊治

病例1：男，6岁，因腹痛1周就诊。查体：中度贫血貌，肝脏肋下5 cm，脾脏肋下9 cm。血常规：WBC 521.1×10⁹/L［参考值：（4~10）×10⁹/L）］，血红蛋白65 g/L（参考值：120~140 g/L），血小板计数254×10⁹/L［参考值：（100~300）×10⁹/L］。骨髓形态学及活检符合CML-CP的诊断，骨髓涂片原始粒细胞0.5%，外周血原始粒细胞1%。染色体核型为46,XY,t(9;22)(q34.1;q11.2)[20]；BCR::ABL1 P210定量国际标准化比值（international scale, IS）：骨髓90.715%、外周血213.947%。欧洲治疗与预后研究长期生存（European treatment and outcome study long term survival, ELTS）评分1.473 5，评低危组。使用伊马替尼（imatinib, IM）260 mg/（m²·d）初始治疗，治疗期间未发生明显药物毒性反应。治疗3、6和12个月后外周血BCR::ABL1 P210 IS值分别为：2.878%、1.259%和0.198%。其父母确认患儿每日规律服药，无漏服。突变分析未发现ABL1激酶突变。基于持续分子学应答及激酶突变检测结果，维持原治疗方案。治疗18个月后外周血BCR::ABL1 P210 IS值0.045%。患儿治疗及融合基因评估结果见图1。

图1. 病例1治疗前后BCR::ABL1 IS值变化情况 ［CML-CP］CML慢性期；［CHR］完全血液学反应；［CCyR］完全细胞遗传学反应。.

1.1. 儿童CML-CP初始治疗管理

儿童CML的诊断流程相关指南^［6-7］已发布。

无症状高白细胞者予以静脉水化2.5~3 L/（m²·d）联合羟基脲20~40 mg/（kg·d），分2~3次口服。WBC>100×10⁹/L且伴器官损害（如脑/肺白细胞淤滞、阴茎异常勃起）者，立即行白细胞单采术或血液置换；血尿酸>476 μmol/L是应用别嘌醇的适应证^［8］。确诊后（Ph⁺/BCR::ABL1 ⁺）立即开始TKI治疗，并持续使用羟基脲至WBC<10×10⁹/L^［9］。

1.2. TKI初始治疗

TKI已取代异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, allo-HSCT）成为儿童CML-CP的一线标准治疗。近年来，国际上批准一代TKI IM；二代TKI达沙替尼（dasatinib, DAS）、尼洛替尼（nilotinib, NIL）和博舒替尼用于儿童 CML 治疗；三代TKI普纳替尼和奥雷巴替尼及变构抑制剂阿西米尼仍处于儿童CML的临床试验中。我国目前有前3种TKI，选择一线TKI时需综合权衡疗效、安全性、可及性、成本及治疗目标。

在儿童中，相较于其他TKI，临床医生对IM的疗效、毒性特征及合并症方面的了解更多。此外，药物可及性、给药便利性及经济因素也需考虑。IM与DAS均为每日1次给药，可与食物同服；而NIL需每日2次服用，且每次给药前后2 h需禁食。此类限制可能对低龄儿童及青少年的依从性构成挑战。而且二代TKI费用远高于一代TKI。

目前儿童CML患者一线治疗首选IM［260~340 mg/（m²·d），最大400 mg，每日1次］^［10-12］。儿科患者中尚无二代TKI与IM的随机对照研究，但二代TKI的分子缓解率似乎与成人相当。有限的儿科队列数据表明，二代TKI在治疗6个月和12个月时的分子学缓解深度更优，但至18个月时与IM相近^{［11，13-14］}。迄今为止，二代TKI在儿科病例中严重不良反应（如DAS相关胸腔/心包积液）的报告罕见^［13-14］。

成人中广泛用于预测预后的风险评分系统，如Sokal评分、EURO评分、EUTOS评分及ELTS评分在儿童中并不适用，但ELTS评分可有效识别无进展生存（progression-free survival, PFS）期较差的儿童CML-CP患者亚群^{［9，15-16］}。ELTS<1.568 0为低危，1.568 0~2.218 5为中危，>2.218 5为高危，ELTS高危组患儿初始使用二代TKI可能PFS获益^［15-16］，因此有国际共识^［7］建议二代TKI可作为儿童CML-CP ELTS高危组一线治疗方案，根据患儿耐受性可选用DAS 60 mg/（m²·d）（最大100 mg）、NIL 230 mg/（m²·d）（最大400 mg）或博舒替尼300 mg/（m²·d）（最大500 mg）^{［13，17-18］}。但ELTS无法预测总生存（overall survival, OS）期^［15］，其在儿童CML的可行性仍需大样本的研究进一步证实。二代TKI虽可加速分子生物学反应但未显著改善OS率^{［13，18］}。因此，笔者不推荐常规将二代TKI作为儿童CML-CP初始一线治疗。

1.3. 治疗反应评估与监测策略

TKI治疗反应评估基于血液学、细胞遗传学和分子生物学反应^［19］。目前尚无儿科专用的治疗反应评估标准，既往参考美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南或欧洲白血病网络（European Leukemia Network, ELN）成人标准，需注意的是同一指标可能被NCCN列为“警示”、ELN判定为“治疗失败”，需结合指南灵活决策。笔者建议参考最新的儿童CML-CP诊治共识^［7］，治疗后评价指标及监测见表1和表2。常用的评价指标有：完全血液学反应（complete hematologic response, CHR）指疾病症状消失、无脾大、血常规及分类正常；完全细胞遗传学反应（complete cytogenetic response, CCyR）指骨髓Ph消失（分析≥20个中期细胞）；主要分子反应（major molecular response, MMR）指BCR::ABL1 IS值≤0.1%，又称分子反应（molecular response, MR）3.0。未达CHR前每1~2周监测血常规，随后每3个月监测1次。未达完CCyR前每6个月骨髓穿刺复查染色体核型，此外在出现TKI治疗失败、疾病进展时也应及时监测。目前，实时定量聚合酶链反应检测BCR::ABL1转录水平IS是评估治疗反应的金标准，建议初始治疗前3个月每个月检测BCR::ABL1定量，随后每3~6个月检测。由于血液和骨髓中BCR::ABL1定量具有良好相关性，已获MMR者无需进行骨髓穿刺，可用外周血替代^［20-21］。儿童CML-CP治疗疗效标准见表2，根据治疗反应评估的管理策略见图2。

表1.

儿童CML-CP治疗后评价指标及监测

评估项目	监测策略
血常规及分类	治疗初期每1~2周1次，CHR后每3个月1次
骨髓染色体核型	每6个月1次，直至达CCyR/TKI治疗失败/疾病进展
BCR::ABL1转录本水平（IS）	骨髓/外周血（初始每月1次共3次，后期每3个月1次），达MMR后采外周血
ABL1 激酶突变	TKI治疗失败/疾病进展
B超肝脏及脾脏大小（肋缘下）	每3个月1次直至达CHR
血液肿瘤基因突变（二代基因组测序）	TKI治疗失败/疾病进展
代谢监测（肝肾功能、电解质、血糖及蛋白等）	TKI治疗初期每1~2个月检测，稳定后每3~6个月复查

注：［CHR］完全血液学反应；［CCyR］完全细胞遗传学反应；［TKI］酪氨酸激酶抑制剂；［MMR］主要分子反应，BCR::ABL1 IS值<0.1%；［IS］国际标准化比值。

表2.

儿童CML-CP治疗疗效标准^［7］

疗效定义	3个月	6个月	12个月	其后的任何时点
最佳反应	≤10%	≤1%	≤0.1%	≤0.1%
警示	>10% 并呈下降趋势	1%~10% 并呈下降趋势	0.1%~1% 并呈下降趋势	18~24个月未达或失去原有的≤0.1%
治疗失败	>10% 并在随后的1~3个月证实	>10%	>1%	三线治疗后未达≤0.1%或进展至加速/急变期

注：表中数据为BCR::ABL1 IS值。

图2. 儿童CML-CP管理策略 [TKI］酪氨酸激酶抑制剂；［allo-HSCT］异基因造血干细胞移植。.

特别注意，持续缓解者，达MR3.0但未达MR4.0（即BCR::ABL1 IS值≤0.01%）/MR4.5（即BCR::ABL1 IS值≤0.003 2%）建议继续维持原方案；缓慢应答者，BCR::ABL1转录水平持续下降但未达到里程碑标准可暂缓换药，继续监测基因转录水平，直到有更明确的治疗失败表现；治疗反应处于警告且转录水平未下降，需测定IM的血浆水平^［22］。如果IM的血浆水平低于1 000 ng/mL，应考虑增加药物剂量，并持续调整直至达到MMR且血浆水平高于1 000 ng/mL^［23-24］。二代TKI失败者优先选择三代TKI或入组阿西米尼试验（成人数据显示出高效性和良好的安全性^［25-26］）。不同TKI对特定突变的敏感性各异，因此选择替代TKI需依据具体突变类型。普纳替尼和奥雷巴替尼是唯二可有效靶向ABL1 T315I突变的TKI，但儿童尚未获批，且其安全剂量尚未明确。在开始三线治疗时，应启动供者查询等allo-HSCT准备。

TKI在儿童患者中引发的血液学及非血液学不良反应多为轻中度，暂停或减量后可逆，处理原则参考成人指南^［19］。反复严重不良反应需换药，建议检测TKI血药浓度（评估代谢异常）^［27］。此外，还需关注长期服用TKI药物对患儿生长发育、内分泌及心理的影响，建议每6个月进行专项评估。

病例1的诊疗规范，符合儿童CML-CP管理原则。患儿确诊后立即启动IM［260 mg/（m²·d）］治疗，剂量在推荐范围内，兼顾安全性与疗效；未盲目选择二代TKI，符合低危患儿一线治疗共识。分子学评估频率规范（3、6、12、18个月）。未过度依赖骨髓穿刺（达到MMR后采用外周血监测），减少创伤。当患儿对初始TKI治疗出现应答不佳时，根据指南及12个月时分子反应评定处于TKI耐药警示，但在此情况下至少应采取以下措施：（1）评估治疗依从性；（2）进行BCR::ABL1突变分析、细胞遗传学检测及骨髓BCR::ABL1转录水平测定。若BCR::ABL1转录水平骤升，需优先怀疑依从性差，而突变耐药通常表现为克隆缓慢扩增。该患儿ABL1激酶区突变阴性，排除了获得性耐药因素，服药依从性确认良好，考虑定量呈下降趋势，支持继续原方案治疗。监测BCR::ABL1持续下降，18个月达MMR，可长期维持原治疗并每3个月复查。

2. 儿童CML-AP的临床管理

病例2：女，6岁，因发现白细胞增高伴发热2周就诊。体格检查：中度贫血貌，肝脏肋下2 cm，脾脏肋下14 cm。血常规：WBC 60.6×10⁹/L，血红蛋白79 g/L，血小板计数645×10⁹/L。骨髓原粒细胞占11.5%，外周血原始粒细胞4%，结合形态学及活检结果，确诊为CML-AP。染色体核型46,XY,t(9;22)(q34.1;q11.2)^［20］。BCR::ABL1 P210 IS值骨髓60.779%（DAS治疗7 d后），外周血31.442%（DAS治疗18 d后）。基因检测发现IDH2 p.R140Q突变（5.8%）。ELTS评分为1.793 3，评中危组。初始予DAS 60 mg/（m²·d）治疗，治疗期间出现3级贫血、4级血小板减少及4级粒细胞缺乏^［28］，且有反复肺部感染。虽治疗后3个月时达CHR，但骨髓BCR::ABL1 IS值仍为21.86%。因反复感染多次减量或停药，6个月时定量IS值升至44.70%，ABL1激酶区突变阴性。治疗7个月后因持续骨髓抑制及反复感染，换用NIL 230 mg/（m²·d）。换药后耐受良好，血常规正常，未再发生肺部感染，规律用药2个月时骨髓BCR::ABL1 IS值降至0.768%，3个月降至0.141%，14个月降至0.139%。患儿治疗及融合基因动态监测结果见图3。

图3. 病例2治疗前后BCR::ABL1 IS值变化情况 ［CML-AP］CML加速期；［CHR］完全血液学反应；［CCyR］完全细胞遗传学反应。.

流行病学数据显示，TKI时代CML-CP年进展率已从20%降至1%~1.5%。儿童CML初诊时AP、BP占比分别为4%、3.5%，对应的5年OS率分别为94%、74%^［29］。基于成人证据^［30］及有限的儿童研究^［29］，尽管样本量有限，但数据表明大多数初诊CML-AP患儿无需allo-HSCT即可长期生存。儿童初诊CML-AP建议二代TKI，达最佳反应者维持治疗，可推迟allo-HSCT；未达最佳反应者需换用TKI并启动allo-HSCT评估。对二代TKI耐药或不耐受者可选择三代TKI或临床试验。治疗期间由CP进展为AP者需根据ABL1激酶突变、前期治疗史及合并症等情况调整TKI并立即启动allo-HSCT评估。尽管应立即启动HLA匹配供体搜索，但若患儿达到治疗反应里程碑，笔者不建议立即进行allo-HSCT。CML-AP的监测需结合外周血分子学反应评估及骨髓细胞遗传学分析。此外，对于一线IM治疗期间进展为CML-AP的患儿，若对二代TKI治疗反应良好且无二线治疗失败迹象，可推迟allo-HSCT^{［10，31-32］}。儿童CML-AP的治疗流程见图4。

图4. 儿童CML进展期治疗流程 ［TKI］酪氨酸激酶抑制剂；［allo-HSCT］异基因造血干细胞移植；［CML］慢性髓系白血病；［CML-AP］CML加速期；［CML-BP］CML急变期。.

病例2在DAS初始治疗虽达到CHR，但治疗3个月和6个月时BCR::ABL1 IS值仍>10%，根据指南处于治疗失败状态。分析原因为药物耐受性差，出现4级血液学毒性并反复感染，频繁停药导致治疗不充分。换用NIL后耐受性好，疗效显著改善，治疗3个月和6个月时均达到最佳反应，故维持当前治疗方案。现患儿已更换治疗14个月，虽未达MMR，但外周血BCR::ABL1转录水平呈持续下降趋势，建议继续NIL治疗并密切监测。

3. 儿童CML-BP临床管理

病例3：14岁女性，因间断鼻出血8 d，发现WBC增高6 d就诊。体格检查：中度贫血貌，肝肋下2 cm，脾肋下8 cm。血常规示WBC 378.48×10⁹/L，血红蛋白62 g/L，血小板计数26×10⁹/L，骨髓形态：外周血原始淋巴细胞90%，骨髓增生极度活跃，原始淋巴细胞占95%，为ALL骨髓象。流式细胞术证实为淋巴母细胞（CD19⁺、CD20⁺、TdT⁺、HLA-DR⁺）。染色体46,XX,t(9;22)(q34.1;q11.2)[5]/45,idem,-7,i(9)(q10)[15]，荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）发现CDKN2A基因缺失阳性，骨髓BCR::ABL P210 IS值91.8367%。诊断：ALL（普通B型，BCR::ABL P210阳性，CDKN2A缺失阳性，亚二倍体）。采用CCCG-ALL-2020方案VDLP（长春新碱、柔红霉素、培门冬酶及泼尼松）联合DAS（起始剂量120 mg/d，因骨髓抑制减量至100 mg/d）诱导化疗。治疗第19天骨髓流式检测微小残留病（minimal residual disease, MRD）0.04%，骨髓BCR::ABL P210 IS值12.843%。治疗期间并发深部肝念珠菌感染，调整抗真菌治疗（泊沙康唑肠溶片200 mg/100 mg交替）并减量DAS至50 mg/d。诱导化疗结束时，骨髓流式MRD转阴，但骨髓和外周血BCR::ABL P210 IS值分别为22.210%和8.850%，骨髓FISH可见中性粒细胞BCR::ABL1 ⁺。修正诊断为CML-BP（急淋变）。ELTS评分12.512 2，评高危组。为获得更深的分子缓解，后更换TKI为奥雷巴替尼30 mg，隔日1次，经TKI治疗共8个月后行allo-HSCT，移植后+59 d复查骨髓BCR::ABL P210定量转阴，骨髓流式MRD阴性。随访至allo-HSCT后24个月，骨髓持续完全缓解，融合基因阴性。患儿治疗及融合基因评估结果见图5。

图5. 病例3治疗前后BCR::ABL1 IS值变化情况.

3.1. 儿童CML急变期的诊断要点

目前主要国际指南对CML-BP的骨髓/外周血原始细胞阈值的定义存在差异^{［19，33-35］}，ELN指南（2020）^［19］要求原始细胞≥30%，而世界卫生组织（World Health Organization, WHO）标准（2022）^［33］和国际共识分类（international consensus classification, ICC）（2022）^［34］、NCCN指南（2023）^［35］均采用原始细胞≥20%。针对儿童患者，各指南均未明确其阈值是否应低于成人，但WHO与ICC特别强调，若骨髓或外周血中原始淋巴细胞比例>5%，需高度警惕向急淋变进展，并需经免疫表型分析确认。笔者建议临床实践中优先依据WHO/ICC标准，因为原始细胞≥20%标准更贴近CML急变的生物学本质，且≥20%的阈值可更早识别疾病进展，避免延误治疗。若原始细胞比例在20%~30%之间且无明确急变临床表现，如新发髓外病变、染色体附加异常，需结合分子学（ABL1激酶区突变）和遗传学［染色体附加异常如i（17q）、+8］结果综合判断。确诊时需完成以下系统评估：血常规及分类、骨髓形态学/病理学、细胞遗传学、免疫分型、ABL1激酶突变检测、脑脊液细胞学检查及HLA分型。鉴别诊断要点如下。（1）初诊CML-BP急淋变与原发Ph⁺ ALL：初诊CML急淋变患者诱导化疗后常出现MRD检测结果不一致，流式细胞术/免疫球蛋白重链重排MRD水平低，而RT-PCR检测BCR::ABL1定量仍高；化疗后通过FISH检测髓系细胞中BCR::ABL1 ⁺可确诊CML急淋变，而原发Ph⁺ ALL各方法的MRD结果一致。（2）初诊CML急髓变与原发Ph⁺急性髓系白血病（acute myeloid leukaemia, AML）：优先考虑CML急髓变，原发BCR::ABL1 ⁺AML极为罕见^［6］。此外，CML急髓变可能表现为脾脏显著增大、骨髓/外周血嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞增多，而原发BCR::ABL1 ⁺ AML脾脏轻度增大或无增大，嗜碱性粒细胞增多罕见。

3.2. 儿童CML-BP的治疗

儿童CML-BP推荐采用TKI联合化疗序贯allo-HSCT的综合治疗。（1）继发性CML-BP：IM治疗后进展者，根据激酶域突变选择二代TKI；二代TKI进展或T315I突变者，建议使用普纳替尼或奥雷巴替尼。需注意普纳替尼与门冬酰胺酶联用可增加胰腺炎、肝毒性风险。（2）初诊CML-BP：首选二代TKI联合化疗快速诱导深度缓解，全程监测ABL1激酶区突变。若疗效欠佳，无论是否检出突变均应考虑换用普纳替尼或奥雷巴替尼^［36-38］。

诱导化疗方案根据急变类型制定。（1）急淋变：采用Ph⁺ ALL方案联合TKI，第15天评估反应良好者可转为TKI单药维持，需联用中枢神经系统白血病预防。（2）急髓变：尚无标准方案，建议AML化疗方案1周期，TKI于化疗结束后启用^［6］。需联用中枢神经系统白血病预防。是否追加化疗需评估缓解状态及供者情况^［39-40］。这类患儿化疗后骨髓抑制较重，治疗中需平衡抗白血病强度与并发症管理。儿童CML-BP的治疗流程见图4。

儿童CML allo-HSCT适应证如下。（1）CML-CP：对≥3线TKI治疗失败或不耐受（尤其T315I突变者），建议短期桥接TKI治疗后尽快行allo-HSCT。（2）初诊CML-AP：二代TKI治疗失败者需考虑allo-HSCT。（3）初诊CML-BP：二代TKI联合化疗恢复至慢性期后，应尽早进行allo-HSCT。（4）继发进展期：TKI治疗中进展者需调整TKI后尽快行allo-HSCT。

CML-BP移植时机的决策需平衡MRD水平与疾病进展风险，首先allo-HSCT前缓解深度应达CCyR及以下水平（CCyR、MMR、BCR::ABL阴性者的5年生存率分别为12%、34%、72%^［41］，allo-HSCT前仍为CML-BP将显著增加移植相关死亡率^［42-44］）。儿童CML-BP患者使用TKI达CHR或CCyR能维持的时间较短，有研究显示allo-HSCT前中位时间为8.5个月（6~15个月），复发率高达15%~27%^［6］，因此建议CML-BP获得CHR即回到CML-CP期后3个月内完成allo-HSCT。

病例3充分展现了儿童CML-BP的诊疗复杂性。患儿初诊时呈现Ph⁺ ALL特征，但诱导化疗后骨髓/外周血BCR::ABL定量与流式MRD结果显著分离，通过中性粒细胞FISH检测最终修正诊断为CML-BP（急淋变）。治疗全程体现分层管理原则：针对严重骨髓抑制及深部真菌感染，动态调整DAS剂量并强化抗真菌治疗；遵循CML-BP治疗规范，采用二代/三代TKI联合化疗序贯allo-HSCT，成功实现疾病完全缓解。

4. 儿童CML的TKI停药管理

成人研究证实，深度持续分子缓解（MR4.0维持≥2年+TKI治疗≥3年）后停药可实现无治疗缓解（treatment-free remission, TFR），成功率约50%。但儿童CML更具侵袭性且生物学特性不同，小规模研究显示停药后结果并不理想^{［10，45］}。且成人中可能出现的停药后反应，如肌肉骨骼痛^［46］和神经认知障碍^［47］，尚无儿童数据。因此，目前儿童TKI停药仅建议在前瞻性临床试验中探索。

有限的研究表明，满足以下条件的CML-CP患儿（年龄<18岁）约50%可获得停药成功：（1）未出现疾病进展、治疗失败、预警征象或未接受过HSCT的CML-CP患儿；（2）IM持续治疗≥3年（治疗时间与成功率呈正相关）；（3）维持深度分子学反应（MR4.0及以上）≥2年^［48-50］。目前缺乏儿童减量停药与骤停的对比研究数据，二代TKI停药及二次停药经验亦有限^［48］。建议仅对持续使用同种TKI≥3年（不耐受者可转换二线TKI）且符合以上标准者尝试停药^［48-50］。

所有停药患儿需严密监测，一旦复发应立即重启TKI治疗。分子学复发定义为停药后任意时间点丧失MMR（BCR::ABL1 IS值>0.1%）。推荐停药后按以下方案监测：前6个月每月检测外周血BCR::ABL1转录水平，7~12个月每2个月检测1次，之后每3个月检测1次。若出现BCR::ABL1 IS值>1%或重启治疗3个月未达MMR，需行骨髓细胞遗传学分析及BCR::ABL1激酶区突变检测。多数复发患儿重启IM治疗后可在数周内恢复MMR^{［45，48］}。基于现有循证医学证据，建议对儿童TKI停药实施严格的适应证把控及精准化监测，最好在临床试验中进行。

总之，儿童CML的管理强调多学科协作与个体化决策，通过规范化的分子监测、分层治疗和适时HSCT，最大化治疗获益。未来研究应聚焦于随访TKI治疗对儿童生长发育、内分泌及心理社会功能的长期影响；开发儿童特异性预后评分系统；制定TKI停药策略；探索新型疗法（嵌合抗原受体T细胞免疫疗法、变构抑制剂）在儿科的应用。

基金资助

中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目（2023-I2M-C&T-B-106；2021-I2M-1-003）。

利益冲突声明

所有作者均声明无利益冲突。

作者贡献

安文彬负责文献检索、论文初稿撰写；杨文钰负责指导论文写作并修订论文内容。