SMARCB1基因新发突变致Coffin-Siris综合征3型2例

Abstract

患儿1，男，3岁6个月，因喂养困难，运动发育落后就诊，生后反应稍差，哭声低弱，智力和运动发育落后，平素抵抗力差，反复呼吸道感染，四肢肌张力低下，有特殊面容（耳位低、双下颌、高腭弓），右手通贯掌，基因检测提示SMARCB1基因存在c.1096C>T杂合变异。患儿2，男，3岁，因发育迟滞伴有特殊面容就诊，基因检测发现与患儿1存在相同的致病基因突变。2例患儿无亲缘关系，经临床表现及基因检测证实2例患儿均为Coffin-Siris综合征3型。Coffin-Siris综合征是一种罕见的遗传病，尽早完善遗传学检测可协助诊断。

患儿1，男，3岁6个月，因喂养困难、运动发育落后就诊。患儿生后反应稍差，哭闹多且哭声低弱，夜间较明显，伴排气多。生后混合喂养，吃奶差，母乳及配方奶均不喜，接产医生考虑为低血糖，并给予口服葡萄糖对症治疗。患儿3个月会抬头，4个月会翻身，11个月会坐，1岁3个月会发出“nainai”的音，并能理解日常交流，但执行力差，不能独站。1岁5个月会叠积木，1岁10个月会独走，2岁6个月会跑，患儿智力及运动发育落后。患儿系第2胎第2产，足月顺产。出生体重3.25 kg。母孕期正常，无窒息史。既往有过敏性鼻炎、腺样体肥大，未明确过敏原，偶有入睡困难，睡眠不安，补钙后略有改善。家族史无特殊。平素食欲差，抵抗力差，体重增长不佳，易反复呼吸道感染，已有3次因肺炎住院。

体格检查：身长99 cm（P ₂₅~P ₅₀），体重15.2 kg（P ₂₅~P ₅₀）。长睫毛、拱形眉、眉毛浓密、毛发多、耳位低，右手食指和中指指甲短小（图1）；腭弓高，右手通贯掌，四肢肌张力低，运动和认知水平偏低，注视差。扶走时，双足呈现扁平外翻状态，胸骨凹陷。

图1. 患儿1临床表现 右手食指和中指指甲短小，足无明显异常，伴特殊面容：长睫毛、拱形眉、眉毛浓密、毛发多、低耳位。.

实验室检查：血常规、肝功能、肾功能、心肌酶、电解质及胰岛素样生长因子基本正常。胸部X线片示剑突向内侧凹陷，骨龄评估为2岁。视力筛查显示双眼存在散光。

患儿2，男，3岁，系第2胎第2产，足月剖宫产，无窒息史。出生体重不详，但母亲孕期B超提示胎儿偏小。父母否认近亲结婚史及遗传病史。患儿生后不久即出现喉部痰鸣音。当地医院初步诊断为先天性喉喘鸣。足跟血筛查结果提示红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症可疑。52 d时因肺炎在当地医院接受治疗，医生发现患儿外观存在异常，疑似先天性遗传代谢病。患儿因发育迟缓到我院门诊就诊。体格检查：患儿皮肤发花，头发稀疏，颅缝重叠。运动发育方面，4个月余会抬头，5个月余仍不会翻身，9个月会坐，1岁会扶走，能认识父母，理解家人简单语言，会表示再见。17个月会走，会发“baba、mama”音，3岁会跑、跳，并能听懂简单的指令。

体格检查：身长92 cm（P ₁₀），体重11.5 kg（P ₃~P ₁₀）。发际线低、前额头发稀疏、眉毛浓密、长睫毛、上唇薄、下唇厚、双手皮肤粗糙、背部多毛、左足拇孪生趾甲发育不良（图2）。

图2. 患儿2临床表现 双手皮肤粗糙，左足拇孪生趾甲发育不良，伴特殊面容（发际线低、前额头发稀疏、眉毛浓密、长睫毛、上唇薄、下唇厚）。.

实验室检查：血常规、肝功能、肾功能、心肌酶基本正常。葡萄糖2.52 mmol/L（参考值：3.33~5.55 mmol/L）。凝血检查纤维蛋白原1.03 g/L（参考值：2.0~4.0 g/L）。胰岛素样生长因子<25 ng/mL（参考值：50~388 ng/mL）。腹部超声示双肾偏小，实质回声增强。头部磁共振成像检查示双侧额颞顶叶脑外间隙增宽，右顶叶片状异常信号，双侧脑室及第三脑室扩大。视力筛查结果显示双眼散光，瞳孔大小不等。

获取患儿父母知情同意后，对患儿及父母进行家系全外显子组测序分析，发现2例患儿均存在SMARCB1基因c.1096C>T的杂合突变，经Sanger测序验证，父母未见变异，为新发突变（图3~4）。同时，患儿2还携带G6PD基因c.1376G>T半合子变异，来源于母亲，该变异为致病突变。根据表型及基因分析，该患儿存在葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症和Coffin-Siris综合征（Coffin-Siris syndrome, CSS）3型2种疾病。

图3. 患儿1及其父母SMARCB1基因测序图 患儿1存在c.1096C>T的新发杂合变异，父母无变异。圈内为变异位置。.

图4. 患儿2及其父母SMARCB1基因、G6PD基因部分测序图 患儿2存在c.1096C>T的杂合变异，其父母未发现该变异，为新发突变（左）；此外，患儿2还存在c.1376G>T的半合子变异，父亲无变异，母亲存在c.1376G>T的杂合变异（右）。圈内为变异位置。.

采用SWISS-MODEL网站构建野生型SMARCB1蛋白三维结构（图5左），利用PyMOL软件分析变异对蛋白结构的影响，引起CSS3型的致病基因位于基因C末端结构域，这一突变导致位于结构域内的第366位氨基酸由高度保守的精氨酸被半胱氨酸所替代（图5右）。参考美国医学遗传学与基因组学学会指南^［1］，该基因变异位点可评级为致病变异（PS2_VeryStrong+PM2_Supporting+PP3）。

图5. 采用SWISS-MODEL网站构建野生型SMARCB1蛋白三维结构及PyMOL分析变异后蛋白结构.

讨论：CSS也称为“第五指综合征”，得名于1970年Coffin和Siris两位学者，他们通过对3例无血缘关系的CSS患儿的分析，首次详尽描述了该病症的特征^［2］。该综合征是由染色质重塑复合体SWI/SNF-ATP亚基编码的基因突变引起的常染色体显性遗传病，涉及ARID1B、ARID1A、SMARCB1、SMARCA4、SMARCE1、ARID2、DPF2、SMARCC2、SOX11、SOX4、SMARCD1及BICRA多个基因变异，据此分为12种亚型（CSS1~CSS12，MIM 135900）。然而，迄今为止，CSS的发病率尚不明确，全球范围内报道的CSS病例不足300例，在国内，与本文相同基因突变型的CSS3病例仅报道了2例^［3-4］。

CSS3型（MIM 614608）是由染色体22q11.2上的SMARCB1基因杂合突变引起的罕见的发育障碍性疾病，通常在临床上可观察到某种形式的发育迟缓或智力障碍、特殊面容、喂养困难、肌张力低下、反复感染以及第五指/趾或其他指/趾发育不良等。此外，部分患者还可能合并癫痫、胼胝体发育不良等中枢神经系统病变，以及心血管、胃肠道及泌尿等多系统受累的情况^［3-5］。SMARCB1基因作为SWI/SNF染色质重塑复合体的核心亚基，存在于其所有已知变体中，对人体发育至关重要，SMARCB1基因第364位赖氨酸缺失（K364del）与CSS相关性最高，该位点附近同时存在多种氨基酸突变，包括R377H、R366C等^［6］，本文先证者存在R366C错义突变，位于SMARCB1的C端螺旋结构内，C-末端结构域包含一个碱性α-螺旋能够直接与核小体的酸性区域结合，当发生氨基酸突变会破坏这一相互作用，导致染色质重塑功能受损，细胞分化和发育过程中的关键基因调控异常，进而影响多个器官系统的发育。

Kosho等^［7］曾总结过13例已报道的CSS3型患儿，他们普遍存在喂养困难、眉毛浓密且长睫毛的特点。大部分患儿还容易频繁感染，伴有脊柱侧弯以及第五指/趾甲的发育不全。值得关注的是，该型患儿可能出现更为严重的神经发育缺陷，如肌张力减退、癫痫发作、严重智力障碍、中枢神经系统结构异常，以及语言发育落后等。在国内，已有5例关于CSS合并癫痫或脑电图异常的病例报道，其中4例涉及ARID1B基因突变，1例涉及SOX11基因突变。有学者指出，CSS癫痫发作的原因及类型可能与ARID1B基因突变有关^［8-12］。然而，本研究中的患儿2在肺炎后也曾出现癫痫发作，这表明癫痫的原因并非直接与ARID1B基因突变相关，从而进一步说明了CSS病因及临床表型的复杂性。

结合本研究病例特征进行回顾与分析，我们以“Coffin-Siris综合征”为关键词，在中国知网、万方数据知识服务平台自建库至2024年10月的期刊数据库中进行了广泛检索，共获取了26篇相关文献。通过对这些文献的梳理，我们统计了国内32例CSS患儿的临床表型及基因型特征。在这32例患儿中，我们发现了一些特殊病例：1例合并糖尿病，1例反复低血糖，1例表现出轻度感音神经性耳聋，2例因重症肺炎夭折（其中1例即为CSS3型，于新生儿期死亡）。在临床表现上，所有32例患儿均存在智力、体格或语言发育落后的问题，且男女比例无明显差异，患儿普遍存在第五指/趾或其他指/趾发育不良（49%），肌张力低下（53%），喂养困难（38%），反复感染或肺炎（31%），喉软骨发育不全或出现喉鸣（22%）等症状。此外，还有部分患儿表现出小头畸形（12%），胼胝体发育不全（6%），孤独症样行为（16%），以及癫痫（16%）等问题。值得注意的是，漏斗胸在患儿中较为常见，占比达到了44%，在特殊容貌方面，患儿普遍具有眉毛浓密（53%），头发稀疏/浓密或毛发浓密/多毛、发际线低（75%），嘴大或嘴唇厚（44%）等特征。此外，还有部分患儿表现出鼻尖宽（28%），长睫毛（22%），眼距宽（25%），以及高腭弓（16%）等特点。本文患儿1智力、运动发育落后，自幼喂养困难，常反复呼吸道感染，胸骨凹陷，四肢肌张力低下，伴有表观异常，如毛发浓密、拱形眉，高腭弓、嘴大等。患儿2智力、体格发育落后，喉软骨发育不良，癫痫，伴有表观异常，如前额头发稀疏，眉毛浓密、上唇薄、下唇厚等。与国外报道的CSS3型患儿表型^［13］基本相符。通过文献检索结合病例分析，CSS患儿均有不同程度的发育障碍和容貌异常。

CSS3型目前缺乏特效的治疗手段，主要依靠对症处理，本研究中的患儿均存在体格发育落后的情况，故给予生长激素皮下注射并结合康复训练进行综合治疗。2024年2例患儿门诊复诊，患儿1复诊时4岁9个月，身高110 cm（P ₅₀~P ₇₅），体重17 kg（P ₂₅），骨龄约4岁水平。患儿2复诊时4岁1个月，身高100 cm（P ₁₀~P ₂₅），体重14.9 kg（P ₁₀~P ₂₅），骨龄约3岁水平。患儿1治疗前运动和认知水平偏低，注视差，反复呼吸道感染，目前患儿大运动进步显著，可上下楼梯、双脚跳，近一年来没有出现呼吸道感染，理解能力进步，可以完成指令。患儿2治疗前喉软骨及体格发育不良，目前患儿喉软骨发育恢复正常，言语、感统等进步显著（可走路、蹲起等），体格发育逐步改善。经过康复、语言训练及对症治疗，两患儿体格发育逐渐改善。对于该病的预后，有文献报道，患者可能会因呼吸道感染死亡^［14］，而在我国，也有因肺炎感染致死的散发病例报道^［4，15］。颈项透明层（nuchal translucency, NT）测量等超声检查是妊娠期的重要筛查手段，通常CSS胎儿会出现NT值增厚/偏高或B超异常等。在国内，已有因胎儿期B超发现侧脑室增宽或扩张而进行产前诊断，最终筛查出CSS2型和CSS4型，并据此进行引产的案例^［16-17］。截至目前，所有报道的CSS病例均为新发突变，母亲再次妊娠时胎儿患病的风险相对较小。在先证者基因明确诊断的基础上，母亲再次妊娠时，可以选择绒毛膜取样或羊膜腔穿刺术，对胎儿进行致病基因检测。因此，通过孕期测量NT、B超监测或产前诊断技术，可以确定胎儿是否患有CSS。

迄今为止，CSS的确诊仍需依赖于临床表现，患儿常以发育迟滞为主要症状。CSS3作为一种罕见的发育障碍性疾病，临床少见，部分患者易被漏诊。本研究中2例患儿均存在SMARCB1基因c.1096C>T变异，该致病基因位点在国外已有文献报道^［13］，而在我国则属首次发现。综上所述，早筛查、早诊断、早治疗是防治CSS的有效手段，鉴于患者间的个体差异显著，临床表型复杂多样，应尽早采用基因检测技术进行诊断，以便为后续的治疗及遗传咨询提供有力支持。

基金资助

国家重点研发计划（2022YFC2703401）。

利益冲突声明

所有作者均声明无利益冲突。

作者贡献

金颖负责文章构思、查阅文献及论文撰写；李梦秋负责病历资料收集；杨艳玲负责审核。