我国百白破疫苗免疫程序调整对临床百日咳的潜在影响

Abstract

近年来，我国百日咳发病率持续上升，防控形势日益严峻。为强化人群免疫屏障并有效遏制百日咳的流行，2024年12月底，国家疾病预防控制局等对儿童百白破疫苗免疫程序进行了优化调整，并于2025年开始实施。此次调整包括三项关键措施：首剂疫苗接种时间由3月龄提前至2月龄；基础免疫剂次间隔从1个月延长至2个月；在6岁增加1剂无细胞百白破疫苗。该文探讨此次免疫程序调整后，百日咳流行病学和临床表现等可能出现的变化，警惕这些变化，将有助于百日咳病例的准确识别，对未来评估此次调整的效果，以及免疫策略的进一步优化具有重要意义。

我国自1978年开始使用含全细胞百日咳的百日咳-白喉-破伤风联合疫苗（简称百白破疫苗）进行儿童免疫，21世纪初逐渐使用更为安全的无细胞百白破疫苗（diphtheria, tetanus and acellular pertussis, DTaP）取代含全细胞百日咳的百白破疫苗，2012年后只使用DTaP^［1］。Wu等^［2］研究表明，1978—2017年期间含全细胞百日咳疫苗和无细胞百日咳疫苗接种预防了93%的百日咳病例和97%的百日咳相关死亡，肯定了百日咳免疫接种的防控效果。2009—2022年期间，我国百日咳疫苗的接种覆盖率持续维持在98%以上^［3］。然而，近十几年百日咳的发病率上升，特别是2024年以来，我国的百日咳报告病例数和死亡人数显著增加。2024年1—12月，全国报告的百日咳病例累计达494 321例，死亡31例^［4］。这与2010—2019年期间每年报告病例数不超过4万例，死亡人数不超过4例的情况比较，百日咳流行呈现明显异常^［5］。而且，学龄前期和学龄期儿童病例增多与报告病例数激增密切相关^［6］。

针对这一变化，2024年12月25日，国家疾病预防控制局、中华人民共和国教育部、中华人民共和国工业和信息化部、中华人民共和国财政部、中华人民共和国国家卫生健康委员会和国家药品监督管理局联合发布《关于国家免疫规划百白破疫苗和白破疫苗免疫程序调整相关工作的通知》，宣布自2025年1月1日起在全国范围内实施新的百日咳免疫接种程序^［7］。原接种方案为在3、4、5和18月龄时各接种1剂DTaP，并在6岁时接种1剂白喉-破伤风联合疫苗。新的方案调整为在2、4、6、18月龄及6岁时各接种1剂DTaP。张春焕等^［8］将此次方案调整概括为“前调、后延、宽隙、增剂次”等四个核心内容。此次调整后的免疫程序与其他国家和地区的共性增加。朱频频等^［9］分析了世界卫生组织各成员国百日咳疫苗免疫程序，表明绝大多数（174/194，89.7%）国家的百日咳疫苗免疫程序起始接种年龄为1.5月龄或2月龄；前3剂次的接种间隔主要为1~2个月；68个（35.1%）国家在儿童3~6岁期间接种第5剂百日咳疫苗。百日咳疫苗免疫程序的调整必将影响百日咳流行病学和免疫后感染者的临床表现^［10］，这些变化将会给临床诊断和病例报告带来新的挑战。因此，本文探讨此次免疫程序调整后百日咳的流行病学和临床表现等可能出现的变化，警惕这些变化，将有助于百日咳病例的准确识别，进而为评估调整效果和优化免疫策略提供参考。

1. 对百日咳流行病学的影响

1.1. 2月龄以下婴儿、幼儿及学龄前期儿童

此次调整后，尽管2月龄以下婴儿仍然不能获得直接免疫，但与原接种程序相比，婴儿可提前1个月获得疫苗接种，可降低小婴儿发生百日咳重症和死亡的风险。基础免疫剂次间隔时间延长至2个月也不会对免疫效果产生显著影响。Plotkin等^［11］对百日咳疫苗的多种接种程序进行了系统回顾，结果显示，不同接种间隔和基础剂次（无论2剂还是3剂）在安全性和免疫原性方面均无显著差异。推测将百白破疫苗的基础免疫程序调整为“2、4、6月龄”不会显著影响婴儿的免疫效果，对后续幼儿和学龄前期儿童的免疫保护效果影响有限。因此，2月龄以下婴儿、幼儿和学龄前期儿童发病状况出现显著变化的可能性较小，但因为学龄期百日咳病例的变化，其在儿童病例中的相对比例可能会升高。

1.2. 学龄期儿童

日本一项含细胞百日咳疫苗保护效果研究表明，3月龄至2岁时接种4剂无细胞百日咳疫苗无法有效保护≥6岁儿童（保护效果仅为8%）^［12］。在一项基于316 404名儿童的队列研究中，未在学龄前期加强免疫的儿童患百日咳的风险比全程接种疫苗的儿童高4.6倍；而在7岁之前完成5剂或更多剂接种的儿童，其在9岁之前患百日咳的风险较低^［13］。因此，此次免疫策略调整在6岁增加1剂无细胞百日咳疫苗加强免疫，旨在增强学龄期儿童的免疫保护水平，可明显减少学龄期儿童百日咳发病。

1.3. 青少年和成人

此次免疫程序调整尚未涵盖青少年和成人的加强免疫。百日咳疫苗诱导的免疫保护力会随着时间的推移逐渐减弱，且在缺乏自然暴露或加强免疫接种的情况下，青少年和成人的易感性显著上升^［14］。青少年和成人中的流行情况长期被低估，国内外多项研究证实百日咳在这些人群中的实际感染率远高于临床报告。一项2017年陕西省对18~59岁健康人群的血清学研究显示，1.23%（53/4 307）的受试者存在百日咳近期感染（即一年内感染过百日咳）^［15］。而同期全省仅报告了1例成人百日咳病例。天津市的研究表明，社区主动监测的百日咳发病率是被动监测的16.22倍，尤其在15~69岁人群中更是高达43.08倍^［16］。此外，Masseria等^［17］基于美国数据库的估算表明，50岁以上成人群体的百日咳发病率较同期监测报告的病例数高出42~105倍。2024年我国东部省市的一项血清学研究显示，3岁以上各个年龄段的百日咳发病比疾病监测报告的发病率高出1 000倍以上，15岁以上人群更是高达25 625倍^［18］。鉴于血清学研究结果，若加强公众教育宣传和推广实验室筛查，临床诊断青少年和成人百日咳将明显增多，必将明显影响百日咳报告发病率和病例的年龄构成。目前，在一些百日咳报告发病率较高的欧洲国家中，成人病例占比接近50%^［19］。

2. 对临床表现的影响

2.1. 重症与死亡病例减少

世界卫生组织指出，百日咳疫苗接种的首要目标是降低婴儿这一高风险人群患重症百日咳的风险。研究表明，及时接种首剂百日咳疫苗对降低婴儿重症和死亡风险具有重要作用。唐琦钦等^［20］回顾性分析发现，未接种疫苗的百日咳婴儿的住院时间明显长于接种组，且呼吸衰竭的发生率较高；在101例重症肺炎患儿中，未接种疫苗的患儿占比高达79.2%（80/101），显著高于接种过1~4剂疫苗的患儿。一项为期19年的回顾性研究表明，3个月以下未接种疫苗的婴儿是百日咳重症和住院病例的高危人群，其中48.5%（280/577）的住院病例和62.5%（60/96）的重症病例发生在该年龄段^［21］。此外，康利民等^［22］对2011—2023年间北京某单中心收治的270例住院百日咳患儿的临床特征进行了回顾性分析，发现<3月龄婴儿在感染后更易发生咳嗽后呕吐、呼吸暂停、低氧血症、呼吸衰竭、咳嗽后心率下降及合并重症肺炎，且更易进展为重症百日咳。中国疾病预防控制信息系统的数据显示，2018—2021年未满1岁婴儿重症监护病例中，0~2月龄占58.10%，2022年该比例高达67.5%^［23-24］。这些研究强调了尚未开始疫苗接种的3月龄以下婴儿更容易发展为重症百日咳病例。

美国疫苗接种普及之前，约67%的百日咳相关死亡病例发生在12月龄以内，其中不到5%的死亡病例发生在出生后第1个月，约15%的死亡病例发生在2月龄以内。随着3月龄开始疫苗接种的普及，1991—2008年间，约50%的死亡病例发生在出生后第1个月，85%的死亡病例发生在2月龄以内^［25］。Tiwari等^［26］对1991—2008年间美国全国报告的45 404例婴儿百日咳病例分析显示，接种至少1剂百日咳疫苗的适龄婴儿（日龄≥42 d）发生百日咳相关死亡的风险降低了72%。国内研究也表明，尚未接种DTaP的3月龄以内婴幼儿在百日咳死亡病例中占绝对优势。2016—2019年，广州市妇女儿童医疗中心百日咳死亡13例，其中3月龄以下12例^［27］。我国将首剂百日咳疫苗接种时间从3月龄提前至2月龄，缩短了免疫空窗期，预计将减少2月龄及以上婴儿因百日咳导致的重症和死亡。

因为2月龄及以上婴幼儿的重症和死亡病例减少，小于2月龄婴儿在病例中的占比相对升高。由于小于2月龄婴儿抗菌药物选择有限等原因^［28］，临床上重症救治可能更加复杂。为了保护这一年龄段，许多国家推荐孕期接种百日咳疫苗，以提供被动免疫^［29］。Skoff等^［30］研究发现，自2011年美国实施孕期接种成人型百白破疫苗（tetanus, diphtheria and acellular pertussis, Tdap）接种政策以来，<2月龄婴儿的百日咳发病率显著下降，每年平均减少14.53/10万（P=0.001），而6~<12月龄婴儿的发病率尚未显著变化，平均每年减少1.42/10万（P=0.29），这表明，孕期接种与<2月龄组百日咳疾病负担的显著减轻相关。西班牙的一项2015—2019年的研究量化了这一影响，结果显示孕期接种百日咳疫苗后，0~2月龄婴儿的住院率年均下降34%，住院时间平均缩短了4 d^［31］。一项阿根廷的病例对照研究表明，孕期接种Tdap对预防2月龄内婴儿百日咳的疫苗有效性为80.7%^［32］。遗憾的是，目前国内尚未上市Tdap，因此青少年、成人和孕妇百日咳疫苗接种尚未开展。

2.2. 不典型病例增多

已有研究表明，百日咳疫苗的长期保护效果有限。Klein等^［33］对美国加州4~12岁儿童的研究表明，尽管接受了第5剂DTaP，但免疫保护仍会随着时间逐渐减弱。研究显示，自第5剂接种后，每年感染百日咳的风险平均增加42%（OR=1.42，95%CI：1.21~1.66），且在接种后的5年内，疫苗的保护效力显著下降。值得注意的是，接种过百日咳疫苗的儿童感染百日咳时，临床症状通常较轻且不典型^［34］。这种轻微和不典型的症状可能导致患者和临床医生忽视追查感染病原，尤其是患者有疫苗接种史的情况下，更容易低估百日咳感染的可能性。加之百日咳长期被误认为是儿童疾病，公众和部分医务人员对成人和青少年感染百日咳的风险和危害缺乏足够认识^［35］。此外，现有的百日咳公共卫生监测系统和防控策略更多聚焦于婴幼儿和儿童，导致青少年和成人病例的监测和报告严重不足。

在诊断策略中强调病原学检测的核心地位，也严重影响了青少年和成人百日咳诊断。该群体多已接种疫苗，病原学检测窗口期可能短于传统认知的3周，且患者往往在咳嗽3周后才就诊，若不结合血清学检测，必然增加实验室确诊的难度^［36］。此外，该群体的百日咳表现形式多样，患有咳嗽相关的基础疾病亦干扰诊断。Jenkinson^［37］强调，成人百日咳常表现为剧烈、窒息样阵发性咳嗽后长时间无咳嗽，临床问诊应主动识别该特征。有免疫史的成人病例可呈现类似普通感冒样表现，或仅为温和持续性或慢性咳嗽等不典型表现^［38］。李海英等^［39］的回顾性调查表明，对于咳嗽超过2周的潜在成人百日咳患者，临床诊断常为慢性阻塞性肺病或肺炎等咳嗽相关性疾病，提示对该类患者应加强百日咳筛查。

因此，临床医生应提高对不典型百日咳的警惕性，积极结合病原学检测和血清学检测以提高诊断敏感性。需特别强调的是，即使存在近期疫苗接种史也不应作为排除百日咳诊断的依据。此外，应强化学校等集体环境中传染病的监测，并建立早期发现和快速反应机制。对于病程较长的青少年和成人病例，病原学诊断价值已降低，血清学检测可作为重要补充手段，有助于提高检测的灵敏度和准确性。

3. 对病原学特征的影响

我国国家免疫规划中使用的百日咳疫苗为DTaP，主要含百日咳毒素（pertussis toxin, PTx）和丝状血凝素（filamentous hemagglutinin, FHA），还含有少量的黏附素（pertactin, PRN）以及菌毛蛋白（fimbriae, FIM）2型和3型，用于生产疫苗的菌株抗原基因型为ptxA2/ptxC1/ptxP1/prn1/fim2-1/fim3-1/tcfA2。近年来，国内多个地区研究表明，当前流行菌株与疫苗株在抗原基因型组成上存在显著差异^［40-41］。其主要表现在，携带ptxP3等位基因的百日咳菌株已经逐渐成为我国流行的主导菌株。与传统的ptxP1菌株相比，携带ptxP3菌株能够产生更多PTx，从而可能导致更为严重的临床症状^［42］。2022—2023年还监测到PRN缺失的变异菌株^［43］，提示部分变异菌株具有免疫逃逸能力，影响疫苗保护效果。目前，我国主要通过调整免疫程序提升人群对百日咳的免疫保护，并未改变疫苗的抗原型组成，对流行菌株的免疫选择压力仍然存在，菌株可能发生进一步变异。因此，未来病原学特征研究应聚焦：加强全国百日咳菌株的分子流行病学监测，系统追踪菌株抗原成分的变异趋势；评估现有DTaP对不同抗原型菌株（如ptxP3型菌株和PRN缺失株）的免疫保护效果；研究菌株抗原变异对疫苗诱导免疫反应的影响，探索新的免疫策略，如含有新型抗原成分的疫苗，以提高对流行菌株的防护能力。这些研究将有助于指导疫苗政策调整，降低百日咳的流行风险。

4. 总结和展望

本文基于既往文献和国际经验，探讨了我国儿童百白破疫苗免疫程序调整对百日咳流行病学和临床可能产生的影响。由于2月龄以下婴幼儿处在免疫空白期，仍是感染和相关死亡风险最高的易感人群。免疫程序调整可能影响病例的年龄构成和临床特征，学龄期儿童报告病例可能减少，但该年龄段轻症和不典型病例的比例可能逐步增加，临床需提高警惕。随着监测力度加强，百日咳在青少年和成人中的病例负担将逐渐显现，可能明显影响百日咳病例的年龄构成。此次免疫调整尚未涵盖青少年、成人加强接种和孕妇接种，决策这些免疫措施还需要开发和引进成人型疫苗，也需要国内临床和公共卫生系统通力合作，为优化百日咳免疫预防策略提供坚实的证据支持。

利益冲突声明

所有作者声明不存在利益冲突。

作者贡献

胡亚红负责论文构思、文献检索及撰写文稿；姚开虎负责文章构思、修改及审校。