Therapie des oralen Lichen planus – eine aktuelle Übersicht

Abstract

Mucosal lichen planus (MLP) is a chronic, recurrent, inflammatory T‑cell disorder that can affect mucous membranes and, together with cutaneous lichen planus (CLP) and lichen planopilaris (LPP), belongs to the variants of lichen planus (LP) diseases. MLP can affect both the oral mucosa (oral lichen planus, OLP) and the genital mucosa. Patients with OLP can have varying degrees of severity. In particular, patients affected by an erosive/ulcerative form usually pose a therapeutic challenge because 1) there are currently no US Food and Drug Administration(FDA)/European Medicines Agency (EMA)-approved drugs and 2) the disease is often treatment resistant. Recently published studies on immunopathogenesis describe a predominant role of interferon-γ-induced inflammation, but many aspects of the disease are still unknown. Accordingly, primarily symptomatic therapies are currently available. In addition to topical glucocorticoids, retinoids in topical and systemic form and systemic glucocorticoids are established first-line therapies. A wide range of second- and third-line therapies show that no standard treatment that there is still o standard treatment. Among the new therapies, Janus kinase inhibitors and monoclonal antibodies should be emphasized, as they could expand the therapeutic spectrum for OLP in the future. However, prospective, placebo-controlled studies are needed for this in the future. Alternative and complementary treatments such as herbal therapies, phototherapy, platelet-rich plasma (PRP) and injectable platelet-rich fibrin (i-PRF) are also described in the literature. In this article, we discuss the current therapeutic options for this difficult-to-treat disease.

Der Lichen planus (LP) ist eine chronisch rezidivierende, entzündliche T‑Zell-Erkrankung, der die Haut, Schleimhäute und Adnexe betreffen kann. Es werden 3 Hauptformen von LP unterschieden: der kutane Lichen planus (CLP), der mukosale Lichen planus (MLP) und der Lichen planopilaris (LPP). Während der CLP einen häufig selbstlimitierenden Verlauf zeigen kann, stellt der MLP und hier insbesondere der orale Lichen planus (OLP) eine therapeutische Herausforderung dar [1]. Ursprünglich wurde OLP in 6 verschiedene Formen eingeteilt (retikulär, papulär, plaqueartig, erosiv, atrophisch und bullös), aber gewöhnlich wird er in 2 Formen unterteilt: retikulär oder erosiv/ulzerativ (Abb. 1; [2]). Das klinische Bild des OLP erlaubt die Unterscheidung von unter anderem 2 Varianten (Abb. 1). Eine Variante ist der retikuläre OLP, bei dem eine charakteristische weißliche Streifung sichtbar ist, die auch als Wickham-Streifung bezeichnet wird. Die Wickham-Streifung wird durch eine Hyperproliferation des Stratum granulosum der Epidermis ausgelöst. Der ulzerative OLP kann häufig an der Basis des retikulären OLP auftreten und entsprechend häufig sind Mischformen zu beobachten. Der retikuläre OLP verläuft meist mit milden Beschwerden und kann in den meisten Fällen mit topischen Maßnahmen erfolgreich behandelt werden. Die erosive/ulzerative Variante ist im Gegenteil eine aggressive Erkrankung, die in der Regel behandlungsresistent ist. Eine Sonderform ist die desquamative Gingivitis mit Befall der Zahnfleischschleimhaut, was oft zu chronischer Parodontitis führen kann [3]. Außerdem ist die erosive bzw. ulzerierende Form häufig besonders schmerzhaft und kann durch Probleme bei der Nahrungsaufnahme zu einer erheblichen Beeinträchtigung der Lebensqualität der Patienten führen [4]. Diese Form des OLP bedarf meist einer systemischen immunsuppressiven Therapie. Unbehandelt kann der OLP zu Strikturen und fibrotischen Veränderungen sowie zum Befall weiterer Strukturen bzw. Organe wie Nasopharynx, Pharynx, Larynx und Ösophagus führen [5]. Dieser letzte Punkt unterstreicht die Notwendigkeit, die Krankheit bei diesen Patienten erfolgreich zu kontrollieren.

Abb. 1.

Retikulärer oraler Lichen planus (OLP) der Wangenschleimhaut (a) vs. erosiver/ulzerierender OLP der Zunge (b)

Mit einer Prävalenz von 0,89 % in der allgemeinen Bevölkerung ist der OLP keine seltene Erkrankung [6]. Frauen und Patienten >40 Jahre sind dabei häufiger betroffen [6]. Hinzu kommt, dass der OLP durch die chronische Inflammation die Entstehung von Plattenepithelkarzinomen begünstigen kann. Dabei wird das Entartungsrisiko gemäß der Literatur auf 1,43 % geschätzt [7]. Eine angemessene Behandlung und regelmäßige Follow-ups der betroffenen Patienten sind daher von großer Bedeutung.

Die genaue Pathogenese des OLP ist derzeit noch nicht vollständig geklärt. Es konnte bereits gezeigt werden, dass die Erkrankung auf einer T‑Zell-vermittelten Immunreaktion gegen orale Keratinozyten beruht, die zu deren Apoptose führt [8]. Dabei scheinen insbesondere IFN(Interferon)-γ-abhängige Mechanismen bei der Immunpathogenese eine zentrale Rolle zu spielen [9, 10]. Entsprechend stehen bisher nur symptomatische Therapien mit antientzündlicher, immunmodulatorischer oder immunsuppressiver Wirkung zur Verfügung. Verschiedene Therapeutika werden zur Behandlung des OLP eingesetzt (Abb. 2), wobei Kortikosteroide, Retinoide und Ciclosporin als Erstlinientherapien derzeit empfohlen werden. Es steht jedoch ein breites Spektrum von weiteren Therapiemöglichkeiten zur Verfügung.

Abb. 2.

Therapieformen für oralen Lichen planus (OLP) gemäß der europäischen S1-Leitlinie für Lichen planus (LP). ECP extrakorporale Photopherese, PUVA Psoralen plus UVA [11]

In diesem Beitrag geben wir einen aktuellen Überblick über die verschiedenen Erst- und Zweitlinientherapien sowie eine Auswahl an Drittlinientherapien und besprechen Literatur zum aktuellen Forschungsstand. Hierfür wurde eine PubMed-Suche mit dem Suchbegriff Lichen planus und dem Filter systematic review durchgeführt (200 Suchergebnisse), um systematische Reviews zum Thema Behandlung von OLP zu identifizieren. Darüber hinaus wurde nach den einzelnen Therapieformen und dem Begriff oraler Lichen planus gesucht.

Zur Evaluierung des Therapieerfolges wurden in den unterschiedlichen Studien verschiedene Parameter herangezogen. Gängige Parameter waren Schmerz und klinische Scores wie Reticular Erythematous Ulceration (REU) oder Oral Disease Severity Score (ODSS).

Kortikosteroide

Topische Kortikosteroide sind bis heute die etablierte Erstlinientherapie des OLP [11]. Sie stehen in verschiedenen Formulierungen wie Mundspüllösungen, Cremes, Haftsalben, Sprays oder Gelen zur Verfügung. Die am häufigsten verwendeten Wirkstoffe sind Clobetasolpropionat, Triamcinolon, Betamethason, Fluocinonid, Fluticason, Dexamethason und Prednisolon [11]. Welche Darreichungsform und welcher Wirkstoff am wirksamsten sind, ist derzeit nicht systematisch untersucht worden. In der Regel werden die topischen Kortikosteroide von den Patienten gut vertragen. Dennoch kann es zu Nebenwirkungen wie Kandidose, Trockenheit der Mundschleimhaut, Atrophie, Geschmacksstörungen, Dyspepsie, Übelkeit und auch zu einer systemischen Absorption kommen. Trotz des weit verbreiteten Einsatzes von topischen Steroiden bei OLP zeigt unsere Analyse der publizierten Literatur, dass die Wirksamkeit topischer Kortikosteroide zur Behandlung des OLP nur schwach durch klinische Studien belegt ist. Cheng et al. verglichen in einer Übersichtsarbeit mit 473 Patienten verschiedene lokale und systemische Therapieformen miteinander und kamen zu dem Schluss, dass keine Therapie überlegen war, auch nicht topische Kortikosteroide [12]. Lodi et al. untersuchten in ihrer Cochrane-Analyse (2020) von 35 Arbeiten mit insgesamt 1474 Patienten die Wirksamkeit von topischen und systemischen Kortikosteroiden und konnten im Vergleich zur Placebogruppe zeigen, dass primär die Schmerzlinderung bei Kortikosteroiden wahrscheinlicher war [13]. In Bezug auf Parameter wie klinische Besserung und Nebenwirkungen waren die Ergebnisse nicht eindeutig. Die Autoren weisen darauf hin, dass die Aussagkraft dieser Ergebnisse aufgrund der geringen Anzahl von Studien und Patienten als begrenzt einzustufen ist [13]. Intraläsional applizierte Kortikosteroide zählen ebenfalls zur Gruppe der topischen Kortikosteroide. Triamcinolonacetonid, Hydrocortison, Dexamethason oder Methylprednisolon werden bei insbesondere erosivem OLP direkt in die Läsionen injiziert [11].

Schließlich werden auch systemische Kortikosteroide als Erstlinientherapie bei OLP eingesetzt. Zu den häufig verwendeten Wirkstoffen zählen Methylprednisolon und Prednison (30–80 mg/Tag) [11]. Systemische Kortikosteroide werden primär bei schweren und therapieresistenten Verläufen verwendet. Eine langfristige Anwendung sollte aufgrund ihrer systemischen Nebenwirkungen vermieden und durch steroidsparende Medikamente ersetzt werden. Drei von 35 Studien zur Steroidwirksamkeit untersuchten die Wirkung von systemischen Kortikosteroiden, davon eine Studie die Wirkung einer oralen Stoßtherapie mit Betamethason im Vergleich zu einem topischen Steroid (Triamcinolonacetonid) [13]. Beide Therapien waren vergleichbar effektiv [14]. Insgesamt ist die Steroidtherapie eine wichtige Säule der OLP-Therapie. Insbesondere Haftsalben und Mundspüllösungen werden regelmäßig eingesetzt. Bei schweren Formen kann eine systemische Steroidstoßtherapie als initiale systemische Therapie notwendig sein.

Steroidsparende Therapien

Die hier aufgeführten Medikamente werden in der europäischen Leitlinie als Erst- und Zweitlinientherapien genannt [11]. In Deutschland ist keine der besprochenen Substanzen für die Behandlung des OLP zugelassen und die Anwendung kann nur als Off-label-Therapie eingesetzt werden.

Retinoide

Topische und systemische Retinoide werden in der europäischen Leitlinie zur Behandlung des OLP als Erstlinientherapie aufgeführt [11]. Zu den gängigen Wirkstoffen gehören Acitretin und Isotretinoin [11]. Bei dieser Gruppe handelt es sich um Vitamin-A-Derivate, die immunmodulierend und antiinflammatorisch wirken.

Die Wirksamkeit von Retinoiden wurde jedoch nur in einer begrenzten Anzahl von Studien untersucht. In einer Übersichtsarbeit wurden 28 Studien eingeschlossen, von denen nur eine die Wirksamkeit von topischen Retinoiden bei 10 Patienten betrachtete [15].

In einer Übersichtsarbeit von Sandhu et al. wurde unter anderem die Wirksamkeit von systemischem Etretinat im Vergleich zu Placebo bei 28 Patienten analysiert [16]. Die Behandlung mit dem systemischen Retinoid war gegenüber Placebo überlegen, es kam jedoch zu verschiedenen Nebenwirkungen wie Trockenheit der Haut und Schleimhäute, Keratokonjunktivitis, Exanthem, Kopfschmerzen, Pruritus und Haarverlust [17]. Insgesamt basiert die Wirksamkeit von Retinoiden auf Studien, die im Rahmen von CLP durchgeführt wurden. Die Wirksamkeit von Retinoiden scheint interindividuelle Unterschiede zu haben. Auch die Nebenwirkungen sollten berücksichtigt werden. Bei der Verwendung von Retinoiden muss deren Teratogenität stets berücksichtigt und mit den Patienten sorgfältig besprochen werden. Bei Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter ist daher eine zuverlässige Empfängnisverhütung bis 3 Jahre nach Absetzen von Retinoiden zu gewährleisten [18].

Tacrolimus und Pimecrolimus

Calcineurininhibitoren in ihrer topischen Formulierung können eine Alternative zur chronischen topischen Steroidanwendung darstellen [11]. Die Wirkung von Calcineurininhibitoren beruht auf der Hemmung der T‑Zell-Aktivität durch Reduktion unter anderem der Interleukin-2-Produktion. Orales Ciclosporin wird mit 3–10 mg/kg/Tag bei den Erstlinientherapien aufgeführt, während topisches Tacrolimus und Pimecrolimus zu den Zweitlinientherapien zählen. In einer kürzlich erschienenen Übersichtsarbeit mit 1114 Patienten wurden topische Immunmodulatoren mit anderen Therapieformen des OLP verglichen. Die Autoren zeigen, dass Tacrolimus und Pimecrolimus in ihrer klinischen Wirkung und bezüglich der Symptomlinderung vergleichbar mit topischen Kortikosteroiden waren [15].

Zu einem ähnlichen Ergebnis kamen Sun et al. in ihrer Übersichtsarbeit mit 21 Studien und 965 Patienten. Auch die kurzfristige Gabe von Tacrolimus führte häufiger zu Nebenwirkungen als bei topischen Kortikosteroiden [19]. Die Autoren empfehlen daher topische Calcineurininhibitoren bei Unwirksamkeit von Kortikosteroiden als alternative Behandlung in Erwägung zu ziehen. Eine weitere Übersichtsarbeit von 9 randomisierten kontrollierten Studien von Su et al. zeigt, dass kein signifikanter Unterschied zwischen Tacrolimus und Kortikosteroiden in Bezug auf das klinische Ansprechen und die Rezidivhäufigkeit besteht [20]. Auch in dieser Übersichtsarbeit wurde das häufigere Auftreten von allerdings zumeist milden Nebenwirkungen mit Tacrolimus berichtet [20]. Insgesamt zeigen die Daten, dass topische Calcineurininhibitoren bezüglich ihrer Wirksamkeit vergleichbar mit topischen Kortikosteroiden sind, wobei häufiger mit Nebenwirkungen wie brennenden Schmerzen, Sialorrhö, Xerostomie und Geschmacksveränderungen zu rechnen ist [20].

Ciclosporin

Ciclosporin zeigte gemischte Ergebnisse. Einerseits zeigte es im Vergleich zu Placebo eine höhere Effizienz bei der Kontrolle der Symptome, andererseits aber auch eine geringere Wirksamkeit im Vergleich zu Steroiden. Außerdem war die Anwendung von Ciclosporin mit dem Auftreten zahlreicher Nebenwirkungen assoziiert: brennende Schmerzen, gastrointestinale Beschwerden, Brustspannen, Schwindel, Juckreiz, Schwellung der Lippen, Blutungen und Petechien [15]. In Anbetracht des höheren Risikoprofils und der nicht eindeutigen Wirksamkeit von Cyclosporin sollte dieses Medikament nach Ansicht der Autoren nur dann eingesetzt werden, wenn sich andere Behandlungsmöglichkeiten als unwirksam erwiesen haben oder nicht verfügbar sind.

Sulfasalazin

Sulfasalazin ist ein Prodrug, das v. a. für die Behandlung der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen eingesetzt wird. Bei OLP wurde die Wirksamkeit von topischem Sulfasalazin (30 mg in 5 ml destilliertem Wasser 3‑mal täglich für 4 Wochen) in einer offenen, nicht placebokontrollierten Studie bei 21 therapieresistenten Patienten auf topische/systemische Kortikosteroide untersucht; 81 % der Patienten sprachen auf die Behandlung an und 57 % erreichten eine Abnahme der Läsionsgröße >50 % [21].

Azathioprin

Azathioprin ist ein Purinanalogon und zählt zu den Immunsuppressiva. Es wird nach Organtransplantation, bei verschiedenen Autoimmunerkrankungen und bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen eingesetzt. In einer kleinen Fallstudie (n = 9) wurde die Wirkung von Azathioprin (50 mg 2‑mal täglich oral [ca. 2 mg/kg pro Tag], für 3 bis 7 Monate) bei OLP untersucht. Bei 8/9 Patienten kam es zu einem sehr guten bis guten Ansprechen auf die Behandlung [22].

Hydroxychloroquin

Hydroxychloroquin (HCQ) ist ein Antimalariamittel, das v. a. als Basistherapeutikum zur Behandlung des Lupus erythematodes eingesetzt wird. In einer kürzlich erschienenen Übersichtsarbeit mit 390 Patienten aus 11 Studien wurde die Wirksamkeit von Antimalariamitteln bei OLP untersucht. In 5 Studien, die Schmerz als Parameter erfassten, kam es zu einer Schmerzlinderung unter Hydroxychloroquin [23]. Währenddessen berichteten 6 weitere Studien über eine objektive klinische Verbesserung der Erkrankung [23]. Zu den häufigsten berichteten Nebenwirkungen zählten Sehstörungen, Magenbeschwerden, Exanthem, Übelkeit, Kopfschmerzen, Hautpigmentierung und erhöhte Nierenfunktion [23]. Auch in einer kürzlich von uns veröffentlichten Studie zeigte HCQ bei Patienten mit OLP und CLP sowohl eine gute Wirksamkeit als auch eine gute Verträglichkeit [24]. Im Vergleich zu anderen steroidsparenden Medikamenten (Retinoide, Azathioprin, Cyclosporin) wirkt HCQ eher immunmodulatorisch als immunsuppressiv und hat somit ein besseres Sicherheitsprofil, was auch zu einer besseren Patientenakzeptanz führt.

Methotrexat

Methotrexat ist ein Folsäureantagonist und wirkt immunsuppressiv und zytostatisch. Es wurden 18 Patienten mit erosivem OLP im Rahmen einer prospektiven offenen Studie mit Methotrexat 15 mg wöchentlich für 12 Wochen oral behandelt. Bei 15 von 18 Patienten kam es zu einem partiellen oder kompletten Ansprechen [25]. Chauhan et al. konnten ebenfalls in ihrer prospektiven Beobachtungsstudie die Wirksamkeit von Methotrexat allein (0,3 mg/kg 1‑mal wöchentlich für 16 Wochen) oder in Kombination mit einem topischen Kortikosteroid bei moderatem bis schwerem OLP nachweisen [26].

Mycophenolat-Mofetil

Mycophenolat-Mofetil (MMF) ist ein Immunsuppressivum, das die Proliferation von T‑ und B‑Lymphozyten hemmt. Bisher konnte die gute Wirksamkeit von MMF bei OLP nur in Fallberichten (n = 1) (2000 mg/Tag) und retrospektiven Beobachtungsstudien (n = 10) (500 mg bis 2 g täglich für 2 Monate) nachgewiesen werden [27, 28]. Eine randomisierte klinische Studie mit 27 Patienten zur Untersuchung der Wirksamkeit von topischem MMF (MMF 2 % läsional 2‑mal täglich für 4 Wochen) konnte zeigen, dass MMF effektiv Schmerzen und Größe von Ulzerationen verringert [29].

Drittlinientherapien

In der Literatur wurden verschiedene Medikamente und Verfahren zur Behandlung des OLP in Einzelfällen oder kleineren Fallserien berichtet. Im Einzelfall können diese für die Behandlung in Ausnahmefällen bei Nichtansprechen auf die Erst- oder Zweitlinientherapie erwogen werden. Hierzu gehören unter anderem Antibiotika, Antimykotika, Dapson, Interferon, Colchicin oder auch die extrakorporale Photopherese (ECP), PUVA(Psoralen plus UVA)-Therapie, UVA- und UVB-Therapie sowie Lasertherapie [11]. Eine Auswahl dieser Drittlinientherapien sowie neuere Therapien werden im Folgenden näher erläutert.

Monoklonale Antikörper

Für den OLP gibt es bislang keinen zugelassenen therapeutischen Antikörper. Verschiedene monoklonale Antikörper (mAbs) wurden bislang bei wenigen Patienten mit therapieresistentem OLP angewendet. Hierzu zählen TNF(Tumornekrosefaktor)-α-Hemmer (Adalimumab, Etanercept, Infliximab), IL(Interleukin)-17-Inhibitoren (Secukinumab), IL-12/23-Inhibitoren (Ustekinumab) und IL-23-Inhibitoren (Guselkumab, Tildrakizumab) sowie T‑Zell-Modulatoren (Alefacept) und Rituximab [30]. Es gibt Hinweise darauf, dass diese biologischen Therapien eine klinische Verbesserung oder komplette Heilung bei OLP (n = 22) erzielen können [30]. In einer ersten randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II-Studie mit Secukinumab bei 111 Patienten, von denen ein Drittel an einem MLP litt, konnte gezeigt werden, dass der IL-17-Inhibitor gut vertragen wird und zu einer numerischen Verbesserung des Investigator Global Assessment (IGA) bei OLP und Lichen planopilaris führt [31]. Eine Verbesserung des klinischen Scores REU zeigte sich jedoch nicht. Die begrenzte Studienlage lässt jedoch keine systematische Analyse der Wirksamkeit und Sicherheit dieser mAbs bei OLP zu. Insgesamt zeigen diese Ergebnisse, dass einige Patienten mit OLP eine IL-17-Signatur aufweisen, die ein therapeutisches Ziel sein kann. Andererseits scheint es angesichts der aktuellen Datenlage unwahrscheinlich, dass die IL-17-Hemmung bei allen Patienten wirksam ist.

Januskinaseinhibitoren

Erste vielversprechende Ergebnisse zur Anwendung von Januskinase(JAK)-Inhibitoren bei OLP wurden kürzlich in einzelnen Fallberichten publiziert. Diese Medikamentenklasse ist bei OLP sehr vielversprechend, da sie die Blockade von Interferon‑γ ermöglicht. Die Wirkung von JAK-Inhibitoren beruht auf der Blockade des JAK-STAT(„signal transducers and activators of transcription“)-Signalweges über Hemmung der verschiedenen JAK-Proteine [32]. Abduelmula et al. fassten in ihrer kürzlich publizierten Arbeit Fallberichte und Studien zum Einsatz von JAK-Inhibitoren bei LP (6/56 Patienten mit OLP) zusammen und kamen zu folgenden Ergebnissen für Tofacitinib (n = 30), Baricitinib (n = 16), Ruxolitinib (n = 12) und Upadacitinib (n = 2): Es kam bei 25 % der Patienten (n = 4/16) unter Baricitinib, bei 10 % (n = 3/30) unter Tofacitinib, bei 16,7 % (n = 2/12) unter Ruxolitinib und 100 % (2/2) unter Upadacitinib zur kompletten Remission der Erkrankung [33]. Ein weiterer JAK1-Inhibitor, der in einem Fallbericht als gut wirksam bei OLP beschrieben wurde, ist Abrocitinib [34]. Zusätzlich wurde in einer kürzlich erschienenen Fallstudie der Effekt des TYK2-Inhibitors Deucravacitinib bei 3 Patienten mit OLP untersucht, wobei es bei allen 3 Patienten zur deutlichen Verbesserung der Beschwerden kam [35]. Derzeit wird weltweit eine Reihe von placebokontrollierten klinischen Studien durchgeführt, um die Wirksamkeit dieser Medikamente zu testen. Erste Ergebnisse aus einem Phase-II-Trial für Baricitinib bei CLP bestätigen die gute Wirksamkeit dieser Medikamente bei LP-Erkrankungen [36] (clinicaltrials.gov).

Alternative und ergänzende Therapien

Low-level-Lasertherapie

Die Low-level-Lasertherapie (LLLT) stellt eine nichtmedikamentöse Behandlungsoption für OLP dar. Sie wird auch als Photobiomodulation bezeichnet und soll regenerative, analgetische und antiinflammatorische Effekte haben. Mehrere Übersichtsarbeiten konnten die positive Wirkung von LLLT auf OLP nachweisen, wobei LLLT sowohl effektiv als auch nebenwirkungslos war [37–39]. Akram et al. verglichen LLLT (Diodenlaser, In:Ga:Al:P-Laser) mit Kortikosteroiden und waren sich unschlüssig, ob LLLT tatsächlich wirksamer als Kortikosteroide ist [40]. In einer von 5 Studien schnitten nämlich LLLT und Kortikosteroide gleich gut ab, während in 3 Studien topische Kortikosteroide signifikant überlegen waren. In der letzten Studie dagegen wurde eine signifikante Überlegenheit der LLLT gegenüber Kortikosteroiden festgestellt [40]. Insgesamt scheint diese Therapie in Bezug auf Wirksamkeit und logistische Durchführbarkeit nur für einzelne Patienten infrage zu kommen, die nicht auf die übliche Medikation ansprechen.

Photodynamische Therapie

Die photodynamische Therapie (PDT) ist eine weitere Form der Lichttherapie, bei der unterschiedliche Photosensibilisatoren durch sichtbares Licht entsprechender Wellenlänge aktiviert werden. Aktuell wird die PDT als neue Behandlungsoption bei OLP erprobt. In einer Übersichtsarbeit aus 16 Studien von 2020 verglichen He et al. PDT mit Kortikosteroiden und konnten zeigen, dass PDT eine ähnliche Wirksamkeit wie topische Kortikosteroide hatte [41]. Es kamen Diodenlaser (3 Studien), Xenonlampe (eine Studie), Halbleiterlaser (eine Studie), Metallhalogenlampe (eine Studie) und lichtemittierende Diode (LED) (4 Studien) zum Einsatz. Die Mehrheit der Patienten hatte keine oder nur leichte Beschwerden wie milde brennende Schmerzen während der Behandlung. Sie schlussfolgerten deshalb, dass PDT eine effektive Behandlungsoption für OLP darstellen kann und bei Wirkungslosigkeit oder Kontraindikation von Kortikosteroiden in Erwägung gezogen werden sollte [41]. Auch andere Übersichtsarbeiten kamen zu ähnlichen Ergebnissen und wiesen gleichzeitig auf die Notwendigkeit weiterer qualitativ hochwertiger Studien hin [42–49].

Pflanzliche und natürliche Therapien

Die unten aufgeführten Therapieoptionen können eine gute Ergänzung und Erhaltungstherapie für Patienten mit minimaler Krankheitsaktivität oder Remission sein, reichen aber möglicherweise nicht aus, um die Krankheit allein zu kontrollieren.

Aloe vera

Aloe vera ist ein pflanzliches Heilmittel mit antientzündlichen, antimikrobiellen und wundheilungsfördernden Eigenschaften. Es ist als Mundspüllösung oder Mundgel erhältlich. In einer Übersichtsarbeit mit insgesamt 217 Patienten von 2017 verglichen die Autoren Aloe vera mit Placebo oder Kortikosteroiden (Triamcinolonacetonid) und konnten eine leichte Evidenz für eine bessere Wirksamkeit von Aloe vera im Vergleich mit Placebo und eine ähnliche Wirksamkeit im Vergleich mit Kortikosteroiden (Triamcinolonacetonid) feststellen [50]. Die Metaanalyse von 3 Studien hingegen ergab eine Unterlegenheit von Aloe vera im Vergleich mit der Kontrollgruppe [50]. Aloe vera kann eine sinnvolle Ergänzung sein und dazu beitragen, den Einsatz von Steroiden zu reduzieren.

Hyaluronsäure

Bei Hyaluronsäure (HA) handelt es sich um ein im Bindegewebe vorkommendes Glykosaminoglykan. Waingade et al. stellen die Ergebnisse von 7 Studien vor, die HA topisch als Gel oder Mundspülung mit Placebo, Kortikosteroiden oder Calcineurininhibitoren verglichen [51]. Es fanden sich keine statistisch signifikanten Ergebnisse für den Vergleich von HA mit Kontrollgruppen bei hoher Heterogenität der eingeschlossenen Studien. Aus qualitativer Sicht kamen die Autoren zu der Schlussfolgerung, dass HA aufgrund fehlender Nebenwirkungen als alternative Therapie bei OLP empfohlen werden kann [51].

Curcumin

Curcuma longa, auch bekannt als Kurkuma, enthält den Wirkstoff Curcumin, der antientzündliche, immunmodulatorische und antioxidative Eigenschaften aufweist. In 3 Übersichtsarbeiten wurde die Wirksamkeit speziell von Curcumin bei OLP untersucht. Eine Übersichtsarbeit von Moayeri et al. ergab, dass Curcumin keinen signifikanten Einfluss auf Erythem, Läsionsgröße oder Schmerz bei OLP hat [52]. White et al. hingegen konnten nachweisen, dass topisches Curcumin Schmerzen, Brennen und das klinische Bild von OLP im Vergleich zur Baseline verbessert [53]. Auch Lv et al. konnten bei Behandlung mit Curcumin im Vergleich zur Baseline eine statistisch signifikante Besserung des klinischen Bildes von OLP feststellen. Im Vergleich mit Kortikosteroiden konnten keine statistisch signifikanten Unterschiede gefunden werden [54].

Nahrungsergänzungsmittel

Unter den Nahrungsergänzungsmitteln war der Effekt von Vitamin D auf die Behandlung von OLP von Interesse. Vitamin D werden immunmodulatorische und antientzündliche Eigenschaften zugeschrieben. Die systematische Analyse von Saeed et al. (2022) untersuchte den Effekt von Vitamin D auf OLP. Eine signifikante Verbesserung der Symptome und des klinischen Bildes, der Läsionsgröße bzw. -schwere wurde beschrieben [55]. Die Autoren kamen daher zu der Schlussfolgerung, Vitamin-D-Supplementation als ergänzende Therapie bei OLP zu erwägen [55].

„Platelet-rich-plasma“ und „injectable-platelet-rich fibrin“

„Platelet-rich-plasma“ (PRP) und „injectable platelet-rich fibrin“ (i-PRF) sind Produkte, die aus körpereigenem Blut gewonnen werden und Plasma mit einer erhöhten Konzentration von Blutplättchen und Wachstumsfaktoren enthalten. Diese Produkte werden in die betroffenen Bereiche injiziert, sie wirken dort immunmodulatorisch und antiinflammatorisch und fördern die Wundheilung und Regeneration des Gewebes [56]. Mehrere Studien haben die Anwendung von PRP bzw. i‑PRF bei OLP untersucht und positive Ergebnisse hinsichtlich der Symptomverbesserung gezeigt [56–58].

Diskussion

Die Behandlung des OLP stellt bis heute eine therapeutische Herausforderung dar. Topische Therapien sind Mittel der ersten Wahl, wobei topische Kortikosteroide am häufigsten eingesetzt werden und am besten untersucht sind. Des Weiteren stehen steroidsparende Therapien wie Calcineurininhibitoren, Retinoide und konventionelle Immunsuppressiva wie Azathioprin und Methotrexat zur Verfügung. Insbesondere bei der ulzerativen Form der OLP ist eine Kombinationstherapie mit topischen und systemischen Medikamenten erforderlich, um die Entzündung erfolgreich zu unterdrücken. Neben diesen gängigen Therapien wurden verschiedene alternative Behandlungsoptionen zur Behandlung des OLP in der Literatur beschrieben. Die photodynamische Therapie sowie die Low-level-Lasertherapie zeigen zur Behandlung des OLP positive Ergebnisse, insbesondere bei Patienten, die nicht auf Kortikosteroide ansprechen oder bei denen diese kontraindiziert sind. Darüber hinaus haben auch pflanzliche und natürliche Therapien wie Aloe vera, Hyaluronsäure, Curcumin und PRP bzw. i‑PRF sowie Nahrungsergänzungsmittel wie Vitamin D einen positiven Einfluss auf die Symptome von OLP und könnten als ergänzende Therapieoptionen erwogen werden.

Neuere Therapien wie mAbs und JAK-Inhibitoren sind zur Behandlung von OLP wirksam und könnten eine wirksame Alternative zu den derzeitigen steroidsparenden Immunsuppressiva darstellen. Diese Therapien sind jedoch nicht von der FDA (Food and Drug Administration)/EMA (European Medicines Agency) zugelassen, und es sind kontrollierte prospektive Studien erforderlich. Es bleibt von zentraler Bedeutung, die Patienten erfolgreich zu behandeln und die Entzündungsaktivität zu minimieren. Chronischer OLP könnte

• zu einem Verlust der Organfunktion aufgrund von Fibrose,

• zu chronischer Parodontitis und Zahnverlust,

• zur Begünstigung der Entwicklung von Plattenepithelkarzinomen

führen. Um die Behandlung der Patienten zu gewährleisten, sind individueller und interdisziplinärer Behandlungsansatz unter Einbeziehung des Patienten und Berücksichtigung von Nebenerkrankungen, medikamentöser Therapie und Zahnstatus von großer Bedeutung. Zusätzlich sollte das Ansprechen der Erkrankung regelmäßig standardisiert evaluiert werden und eine entsprechende Anpassung des Therapieplans erfolgen. Aufgrund des Malignomrisikos sind regelmäßige klinische Kontrollen notwendig und bioptische Untersuchungen werden bei unklaren Läsionen empfohlen. Es ist zu bedenken, dass mukosale Plattenepithelkarzinome eine höhere Metastasierungsrate aufweisen als kutane Plattenepithelkarzinome [59]. Bezüglich der unterschiedlichen klinischen Manifestationen des OLP (retikulär vs. erosiv) gibt es bislang in Bezug auf die klinische Wirksamkeit der bis heute eingesetzten medikamentösen Therapien gemäß unserer Literaturrecherche keine Daten. Jedoch ist zu vermuten, dass aufgrund pathophysiologischer Unterschiede und insbesondere der T‑Zell-Expressionsprofile der betroffenen Schleimhaut möglicherweise Unterschiede bestehen. Es ist jedoch anzumerken, dass retikuläre Formen häufig mit topischen Therapien behandelt werden können (mit anfänglicher täglicher Anwendung und anschließender proaktiver Therapie). Im Gegensatz dazu erfordern erosive Formen in der Regel eine Kombinationstherapie aus topischen und systemischen Medikamenten. Um neue therapeutische Ansätze und zielgerichtete Therapien zu entwickeln, besteht Forschungsbedarf in der Aufklärung der genauen pathophysiologischen Grundlagen der Erkrankung. Zusätzlich werden standardisierte, placebokontrollierte Studien mit ausreichender Fallzahl zum Vergleich der verschiedenen Therapieformen untereinander benötigt. Die Heterogenität der aktuellen Studien und das hohe Risiko für studienbedingte Verzerrungen lassen nur begrenzt evidenzbasierte Schlussfolgerungen zu.

Fazit für die Praxis

• Das breite Spektrum der therapeutischen Optionen für die Behandlung von oralem Lichen planus (OLP) zeigt, dass es bisher keine Standardtherapie gibt.

• Die derzeitigen Erkenntnisse deuten darauf hin, dass die Standardtherapie auf topischen Steroiden basiert, die in der Regel zusammen mit systemischen steroidsparenden Medikamenten verabreicht werden.

• Eine positive Wirkung von Medikamenten wie JAK(Januskinase)-Inhibitoren oder monoklonalen Antikörpern (mAbs) ist vielversprechend, muss aber in klinisch kontrollierten Studien mit ausreichender Patientenzahl und standardisierten Ergebnismessungen auf ihre Wirksamkeit hin untersucht werden.

• Bestimmte natürliche Therapien haben eine entzündungshemmende Wirkung und könnten in bestimmten Situationen eine entzündungshemmende unterstützende Wirkung entfalten.

• Andere Therapien wie die photodynamische Therapie, die Low-level-Lasertherapie und PRP („platelet-rich plasma“)/i-PRF („injectable platelet-rich fibrin“) könnten in behandlungsresistenten Einzelfällen versucht werden.

• Es besteht nach wie vor ein großer Forschungsbedarf zur Beantwortung grundlegender Fragen der OLP-Immunpathogenese, womit hoffentlich die Behandlung dieser stark belastenden Krankheit ermöglicht wird.

Funding

Open Access funding enabled and organized by Projekt DEAL.

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt

M. Worm hat Mittel für klinische Studien und/oder Honorare für Vorträge von AbbVie, Eli Lilly und Pfizer erhalten. K. Abdusalamova und F. Solimani geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Für diesen Beitrag wurden von den Autor/-innen keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.