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Sheng Wu Yi Xue Gong Cheng Xue Za Zhi = Journal of Biomedical Engineering logoLink to Sheng Wu Yi Xue Gong Cheng Xue Za Zhi = Journal of Biomedical Engineering
. 2025 Aug 25;42(4):824–831. [Article in Chinese] doi: 10.7507/1001-5515.202411042

N,N-二甲基甘氨酸钠促小鼠皮肤创面愈合作用及机制的研究

The role and mechanisms of N,N-dimethylglycine sodium in promoting wound healing in mice

Shuchang GUO 1, Zhenyang ZHANG 1, Baoying QI 1, Yuxiao ZHOU 1, Meng LI 1, Tianzhu LIANG 1, Huan YAN 1, Qiuyu WANG 1,2,*, Lili JIN 1,*
PMCID: PMC12409491  PMID: 40887199

Abstract

N,N-Dimethylglycine (DMG) is a glycine derivative, and its sodium salt (DMG-Na) has been demonstrated to possess various biological activities, including immunomodulation, free radical scavenging, and antioxidation, collectively contributing to the stability of tissue and cellular functions. However, its direct effects and underlying mechanisms in wound healing remain unclear. In this study, a full-thickness excisional wound model was established on the dorsal skin of mice, and wounds were treated locally with DMG-Na. Wound healing progression was assessed by calculating wound closure rates. Histopathological analysis was conducted using hematoxylin-eosin (HE) staining, and keratinocyte proliferation, migration, and differentiation were evaluated using CCK-8 assays, scratch wound assays, and quantitative reverse transcription PCR (qRT-PCR). Inflammation-related cytokine expression in keratinocytes was analyzed via ELISA and qRT-PCR. Results revealed that DMG-Na treatment significantly accelerated wound healing in mice and improved overall wound closure quality. The wound healing rates on days 3, 6, and 9 were 49.18%, 68.87%, and 90.55%, respectively, with statistically significant differences compared to the control group (P<0.05). DMG-Na treatment downregulated the mRNA levels of keratinocyte differentiation markers while enhancing cell proliferation and migration (P<0.05). Furthermore, DMG-Na decreased the secretion of LPS-induced keratinocyte inflammatory cytokines, including IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α, and CXCL10 (P<0.05). These findings indicate that DMG-Na regulates inflammatory responses and promotes keratinocyte proliferation and migration, thereby facilitating the healing of skin wounds.

Keywords: N,N-dimethylglycine sodium; Keratinocytes; Immune-inflammatory microenvironment; Wound healing

0. 引言

皮肤作为人体的重要物理屏障及免疫器官，对于维持健康与生理稳态至关重要[1]。创伤、烧伤和慢性难愈创面等常见皮肤损伤，可破坏皮肤的结构完整，对机体生理平衡产生显著影响。最新统计显示，发达国家约2%的人口一生中会遭遇慢性伤口问题[2]。在我国，新生儿医源性皮肤损伤（neonatal iatrogenic skin injury，NISI）的发生率尤为突出[3-4]。此外，人口老龄化、部分地区卫生条件和经济状况落后等因素的共同作用，可能促使慢性伤口的发生率进一步增加[5-6]。快速有效的创面愈合有助于减少疤痕形成、降低慢性伤口风险、节约医疗成本并提升患者生活质量。

伤口愈合过程包括止血、炎症、增殖与重塑等阶段[7]。此过程中任一阶段的改变都可能会引发不同程度的愈合障碍。其中，炎症反应作为伤口愈合的起始阶段，对伤口愈合的质量和速率起关键作用[8]。适度的炎症反应有助于清除伤口坏死组织和病原微生物，但持续的炎症反应会破坏创面免疫微环境稳态，进而导致感染、愈合障碍及慢性皮肤创面形成[9]。角质形成细胞是皮肤中的主要细胞类型，它们可通过迁移、增殖和分化介导表皮屏障的再上皮化修复，同时，角质形成细胞还在炎症反应中扮演着核心角色[10]。它们能响应损伤或病原体刺激，分泌多种免疫因子，从而激活皮肤驻留免疫细胞并招募循环免疫细胞至伤口部位[11]。然而，炎症因子的过度表达可促进活性氧（reactive oxygen species，ROS）的积累[12]，ROS水平的上升反过来会抑制细胞增殖、干扰细胞间通讯，并进一步提高炎症介质的水平，影响创伤愈合的速度和质量[13]。因此，调控角质形成细胞免疫反应有助于改善严重创面的免疫微环境，降低感染风险、减轻炎症并加速愈合过程[14]。

N,N-二甲基甘氨酸（N,N-dimethylglycine，DMG）作为一种天然存在的氨基酸衍生物，已知具有多种生理功能，包括免疫调节[15-17]、自由基清除、抗氧化[18-20]以及抗炎[21-22]，这些生理功能与机体维持内环境稳态及应对外界刺激密切相关。Lendvai等[23]的研究证实，DMG-Na可促进表皮角质形成细胞的增殖、迁移及特定生长因子释放，并在炎症性皮肤病中显示出抗炎与抗氧化作用。此外，Béke等[24]研究发现，DMG-Na可诱导内皮一氧化氮释放，进而增强人类皮肤血流。这些研究均提示了DMG-Na在皮肤创面修复中的潜在应用价值。但关于其在皮肤创面愈合过程中的具体作用、机制及相关研究报道仍然十分有限。

本研究构建了小鼠背部全层皮肤切除创伤模型，以评估DMG钠盐（N,N-dimethylglycine sodium salt，DMG-Na，具有更高水溶性）在创伤愈合过程中的作用。同时探讨了DMG-Na对人角质形成细胞（human epidermal keratinocytes，HaCaT）增殖、迁移及分化的影响，及其对脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）诱导的炎症因子分泌的抑制作用，为深入理解伤口愈合机制和开发新的治疗策略提供科学依据。

1. 材料与方法

1.1. 实验动物

实验所用4周龄雄性昆明小鼠，体重（20.0 ± 2.0）g，购自辽宁长生生物技术股份有限公司（合格证编号：210726240100586636）。小鼠饲养于标准环境中，自由饮水与进食，维持12 h光照/12 h黑暗循环。所有实验操作均遵循实验动物管理和使用指南（实验动物使用许可证号：SYXK（辽）2022-0007）。

1.2. 材料

DMG-Na购于陕西缔都医药化工有限公司；RNA逆转录试剂盒、qRT-PCR试剂盒购自南京诺唯赞生物科技股份有限公司；CCK-8试剂盒、LPS购于大连美仑生物技术有限公司；ELISA试剂盒购于优品生物（UpingBio）；胎牛血清和DMEM基础培养基购于生工生物工程（上海）股份有限公司；HaCaT细胞为本实验室保存。

1.3. 方法

1.3.1. 小鼠全层皮肤切除模型构建与干预

将4周龄雄性昆明小鼠随机分组并分笼饲养，适应性喂养一周后，进行剃毛、消毒和麻醉。随后，在小鼠背部缝合外径10 mm、内径8 mm的硅胶环，并在环中央用手术剪剪除皮肤，构建全层皮肤创面切除模型。DMG-Na处理组小鼠创面处每日滴加20 μL DMG-Na溶液（0.1 g DMG-Na溶于20 mL生理盐水），对照组（Con组）小鼠滴加等量生理盐水。分别在给药后的第3、6、9、12天利用Image J软件统计创面面积，并计算愈合率。愈合率（%） = （第0天创面面积 – 第N天创面面积）/第0天创面面积 × 100%。

1.3.2. HE染色

取第12天小鼠皮肤创面组织，于4 ℃多聚甲醛固定12 h。之后，用15%和30%的蔗糖溶液梯度脱水处理，OCT胶包埋，并制备成8 μm厚度的切片。染色步骤如下：切片用PBS 洗涤10 min，ddH2O洗涤5 min，苏木素染色15 min，自来水冲洗10 min，1%盐酸酒精分化10 s，流水冲洗15 min，PBS返蓝 2 min。显微镜下观察并调整染色效果至适宜的蓝色程度后，用蒸馏水冲洗数秒，再用伊红染色1 min，ddH2O冲洗至红色变淡。染色完成后，切片依次通过乙醇梯度脱水，并在二甲苯Ⅰ和二甲苯Ⅱ中各透明5 min，最后使用中性树胶封片。

1.3.3. HaCaT细胞培养

将复苏的HaCaT细胞接种于含10% FBS的DMEM培养基中，于37 ℃、5% CO2的细胞培养箱中培养，用于细胞迁移实验的细胞在不含血清的培养基中培养[23]。

1.3.4. CCK-8与细胞划痕实验

CCK-8实验：在96孔板中接种8 × 103个HaCaT细胞/孔。参照文献[23-25]，分别使用0.000 05%、0.000 5%和0.005%浓度的DMG-Na处理细胞。每组设6个复孔。依据试剂盒说明书，采用CCK-8法检测细胞活力，于450 nm波长处测定吸光度并计算细胞活力。

细胞划痕实验：在12孔板中接种5 × 105个HaCaT细胞/孔。待细胞贴壁后，弃培养基，用枪头垂直划痕，PBS清洗划落的细胞。随后，各孔分别加入含不同浓度的DMG-Na无血清培养基。于0、12、24 h拍照记录划痕，计算划痕面积及迁移率：迁移率 =（0 h划痕面积 – n h划痕面积）/ 0 h划痕面积）。

1.3.5. qPCR检测炎症相关因子及分化标记物

首先在96孔板中接种8 × 103个HaCaT细胞/孔，并分别用0、2、4、6、8 μg/mL LPS处理细胞，通过CCK-8法确定使细胞活力下降50%的LPS浓度，最终选用6 μg/mL作为诱导HaCaT细胞炎症应激反应的浓度。随后于6孔板中接种10 × 104个HaCaT细胞/孔，分别用LPS（6 μg/mL）、DMG-Na（0.005%）和DMG-Na（0.005%）+ LPS（6 μg/mL）处理细胞，采用Trizol法提取各组细胞的总RNA[26]，并反转录合成cDNA。以甘油醛-3-磷酸脱氢酶（glyceraldehyde-3-phosphatedehydrogenase，GAPDH）为内参，采用qRT-PCR法检测白细胞介素-1β（interleukin-1 beta，IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白细胞介素-8（interleukin-8，IL-8）和C-X-C基序趋化因子配体10（C-X-C motif chemokine ligand 10，CXCL10）炎症相关因子，以及内层蛋白（involucrin，IVL）、角蛋白1（keratin 1，K1）和兜甲蛋白（Loricrin，LOR）分化标志物的mRNA水平。qRT-PCR反应条件为：94 ℃ 30 s；94 ℃ 10 s，60 ℃ 30 s，共40个循环。使用2−∆∆CT方法计算基因相对表达量，引物信息详见表1。

表 1. Primers used for qRT-PCR analysis.

qRT-PCR 引物

基因 上游引物 下游引物
GAPDH ACCTCAACTACATGGCTGAGAAC ATCGCCCCACTTGATTTTGGA
IL-1β TCGCCAGTGAAATGATGGCT GGTCGGAGATTCGTAGCTGG
TNF-α GCTGATGGTAGGCAGAACTTG TCCTCTCTGTCTGTCATCCCA
IL-6 CAGAAGAACTCAGATGACTGGT AGTTTCCTCTGACTCCATCGC
IL-8 ACTGAGAGTGATTGAGAGTGGAC AACCCTCTGCACCCAGTTTTC
CXCL10 ACCAGAGGGGAGCAAAATCG CCATGTAGGGAAGTGATGGGAG
IVL GGCCACCCAAACATAAATAACC CCTAGCGGACCCGAAATAAG
K1 TCATCAACTACCAGCGGCAGG ACCATAACCACCACCAAAGC
LOR GAGGTGTTTTCCAGGGGCA TGGGGTTGGGAGGTAGTTGTA
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1.3.6. ELISA实验测定炎症因子含量

按照ELISA试剂盒说明书操作，收集各组细胞的上清液，测定炎症相关因子IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α及趋化因子CXCL10的表达水平。

1.3.7. 数据统计与分析

使用软件Image J测量小鼠创面及细胞划痕图像，并通过Graphpad prism 9进行数据统计和做图。采用单因素方差分析（one way analysis of variance，ANOVA）和t 检验进行统计学分析，检验水准为0.05。

2. 结果

2.1. DMG-Na促进小鼠创面愈合

研究结果显示，DMG-Na对小鼠创面愈合具有促进作用（n = 6）。图1显示，创伤后第3、6、9天，DMG-Na组创面愈合率（分别为49.18%、68.87%、90.55%）显著优于Con组（分别为7.56%、26.90%、75.69%）（P < 0.05）。

图 1.

图 1

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DMG- Na promotes wound healing rate in mice (n = 6, **P < 0.01, ***P < 0.001)

DMG-Na提高小鼠创面愈合率（n = 6， **P < 0.01， ***P < 0.001）

2.2. HE染色结果分析

HE染色分析显示，创伤后第12天，与Con组相比，DMG-Na组小鼠创面表皮较薄（图中标注为黄色箭头），结构更加紧密，毛囊和肉芽生成相对较多，并排列有序（见图2）。

图 2.

DMG-Na improves the quality of wound healing in mice

DMG-Na改善小鼠创面愈合质量

黄色箭头为表皮厚度，蓝色椭圆为毛囊结构，绿色方框为肉芽组织

yellow arrows indicate epidermal thickness, blue ellipses denote hair follicle structures, and green squares represent granulation tissue

图 2

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2.3. DMG-Na促进HaCaT细胞增殖

HaCaT细胞活力提升与DMG-Na的浓度增加呈剂量依赖关系（见图3）。与Con组相比，0.000 5%与0.005%浓度的DMG-Na处理24、48、72 h，均显著增强了HaCaT细胞的增殖能力（P < 0.05）。

图 3.

图 3

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DMG-Na promote the proliferation of human keratinocytes (compared with the Con group, *P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001)

DMG-Na促进HaCaT细胞的增殖（与Con组相比，*P < 0.05，**P < 0.01，***P < 0.001）

2.4. DMG-Na促进HaCaT细胞迁移

与空白组相比，DMG-Na可以促进HaCaT细胞的迁移（见图4），其中0.005%浓度的DMG-Na对细胞迁移的促进作用最为显著（P < 0.05），因此后续实验选用此浓度进行细胞干预。

图 4.

图 4

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DMG-Na promotes the migration of human keratinocytes (compared with the Con group, *P < 0.05)

DMG-Na 促进HaCaT细胞的迁移（与Con组相比，*P < 0.05）

2.5. DMG-Na下调HaCaT细胞分化标志物mRNA水平

图5显示，DMG-Na（0.005%）处理能显著下调HaCaT细胞中LOR、K1及IVL的mRNA水平，与Con组相比差异具有统计学意义（P < 0.05），表明DMG-Na对HaCaT细胞的终末分化具有抑制作用。

图 5.

图 5

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DMG-Na downregulates the mRNA levels of differentiation markers (**P < 0.01, ***P < 0.001)

DMG-Na下调分化标志物mRNA水平（**P < 0.01，***P < 0.001）

2.6. DMG-Na抑制LPS诱导的HaCaT炎症相关因子表达

利用LPS处理HaCaT细胞，当浓度为6 μg/mL时，细胞活力降低约50%。因此，后续实验采用6 μg/mL LPS处理细胞构建炎症应激细胞模型。qRT-PCR和ELISA的检测结果显示，6 μg/mL LPS能够有效诱导HaCaT细胞中IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α和CXCL10表达上调，表明成功建立了HaCaT细胞炎症应激模型（具体数据参见附件1）。随后，以0.005%的DMG-Na干预细胞，结果显示，DMG-Na能够改善LPS引起的细胞活力下降（见图6a），下调LPS诱导的IL-1β和IL-6 mRNA水平（图6b ~ f），抑制IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α和CXCL10分泌（图6g ~ k）（P<0.05）。

图 6.

DMG-Na protects HaCaT cells from LPS-induced viability decrease and inhibits inflammatory cytokine secretion

DMG-Na改善LPS诱导的HaCaT细胞活力下降并抑制炎性因子分泌

a. DMG-Na抑制LPS诱导的细胞活力下降；b ~ f. DMG-Na下调LPS诱导的HaCaT细胞炎性因子mRNA水平（RT-PCR检测）；g ~ k. DMG-Na抑制LPS诱导的HaCaT细胞炎性因子分泌（ELISA检测）。与Con组相比，*P < 0.05，**P < 0.01，***P < 0.001

a. DMG-Na inhibits LPS-induced decline in cell viability; b-f. DMG-Na downregulates LPS-induced inflammatory factor mRNA levels in HaCaT cells (Detected by RT-PCR); g-k. DMG-Na inhibits LPS-induced secretion of inflammatory factors in HaCaT cells (Detected by ELISA). Compared with the Con group, *P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001

图 6

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3. 讨论

DMG是体内胆碱和甜菜碱代谢过程中产生的具有多重生物活性的代谢中间体。DMG不仅具有甲基供体功能[27-29]，还具有抗炎[23]、抗氧化[18]特性，并能调控细胞代谢与增殖分化[30]，这些多效功能提示DMG可能具有促进皮肤创面愈合的潜能，但其具体作用和机制尚需更多临床前及临床研究加以阐明。本文研究结果表明，DMG-Na可以促进小鼠全层皮肤缺损模型的创面愈合。

角质形成细胞的迁移是伤口愈合过程中关键的生物学事件，涉及复杂的细胞信号传导和细胞行为调控[31]。在皮肤愈合的过程中，再上皮化是决定创面闭合与修复效果的关键环节[32]，该过程主要由角质形成细胞的迁移驱动完成。皮肤受损后，伤口边缘的角质形成细胞迅速被激活并启动迁移，以覆盖裸露的创面基底。角质形成细胞的增殖则为迁移提供细胞来源，促进新的表皮层形成。在迁移和增殖的同时，角质形成细胞也启动向成熟表皮细胞分化的程序[33]。表皮终末分化以特异性标记物的序贯性表达为特征，角蛋白标记物如K1和K10在分化早期表达，而终末分化标记物FLG、IVL和LOR在角质形成细胞迁移至表皮最外层、分化为新的表皮细胞时表达[34-35]。延缓或抑制角质形成细胞过早进入终末分化状态，可能有利于促进其迁移、增殖及创面愈合[36]。本研究发现，DMG-Na干预可促进角质形成细胞增殖和迁移，并下调终末分化基因IVL和LOR的mRNA水平。研究结果提示，DMG-Na可以通过延缓角质形成细胞的过早终末分化支持其迁移和增殖，以满足加速再上皮化的需求。

角质形成细胞再上皮化过程也受多种创面微环境因素的调控，包括生长因子、细胞因子、趋化因子和基质金属蛋白酶等[10]。因此，炎症反应是皮肤愈合过程中的又一重要事件，它在创面愈合中扮演着双面角色。适度的炎症反应在皮肤愈合过程中起到保护创面免受感染、清除坏死组织及促进组织修复的作用。然而，过度或持续的炎症反应则可能加剧组织损伤、延缓愈合进程，并增加慢性创面形成的风险[37]。角质形成细胞除了作为表皮的主要结构细胞外，还具有重要的免疫功能[38]。近年研究强调了结构细胞在调节器官特异性免疫反应中的关键作用[39]。在损伤或微生物入侵等刺激下，角质形成细胞可释放包括IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α及CXCL10在内的炎症相关因子[40]，启动角质形成细胞-免疫细胞通讯，激活皮肤驻留免疫细胞并招募循环免疫细胞到伤口部位，促进受损皮肤向增殖期过渡[41]。而在免疫挑战下，这些细胞免疫因子的表达相较于生理状态会显著增强[42]。研究发现，严重创伤的炎性期常以强促炎反应、显著免疫细胞浸润、高氧化应激和易瘢痕化为特征。这些特点共同增加了深度创伤愈合过程的复杂性[43-44]。例如，在慢性伤口中，角质形成细胞与免疫细胞间的串扰常发生失调，可观察到CXCL10等趋化因子持续升高，进而导致中性粒细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞的过度聚集及炎症反应加剧[45]。因此，纠正角质形成细胞免疫功能障碍，有助于恢复创面微环境的免疫平衡，促进愈合程序。本研究构建了LPS诱导的角质形成细胞炎症应激模型，研究发现，DMG-Na能显著抑制LPS诱导的炎症相关因子分泌。

综上所述，本研究证实DMG-Na可通过促进HaCaT细胞增殖与迁移、抑制终末分化和调节创面免疫微环境，促进小鼠全层皮肤缺损模型的创面愈合。研究结果初步明确了DMG-Na促进创面愈合的作用机制。这些发现提示DMG-Na有望作为一种新型外用制剂，用于维持表皮稳态及促进皮肤屏障的修复。未来研究需进一步探究DMG-Na调控角质形成细胞迁移、增殖、分化及炎症反应的信号通路网络并识别关键靶点，同时考察其与皮肤内其他细胞类型（如成纤维细胞、内皮细胞、免疫细胞）的相互作用及其对细胞外基质重塑的调控作用，以阐明DMG-Na促进创面愈合的分子机制，为其临床应用潜力评估及相关药物开发奠定基础。

重要声明

利益冲突声明：本文全体作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：郭舒畅主要负责实验设计和操作、数据分析与论文撰写；张震洋和齐宝莹主要负责数据收集与初步分析和论文修订；李梦、周雨潇、梁田竺和闫欢负责论文文献调研与格式校对；金莉莉和王秋雨主要负责实验指导、写作指导和论文审阅。

伦理声明：本研究通过了中国医科大学伦理委员会的审批（批文编号：KT20241277）。

本文附件见本刊网站的电子版本（biomedeng.cn）。

Funding Statement

国家自然科学基金（32171532）；辽宁省教育厅重点公关项目（LJKZZ20220017）

Contributor Information

秋雨 王 (Qiuyu WANG), Email: qiuyuwang@lnu.edu.cn.

莉莉 金 (Lili JIN), Email: lilijin@lnu.edu.cn.

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Articles from Sheng Wu Yi Xue Gong Cheng Xue Za Zhi = Journal of Biomedical Engineering are provided here courtesy of West China Hospital of Sichuan University

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