经颅电磁联合刺激在脑疾病临床应用的研究进展

Abstract

In recent years, the ongoing development of transcranial electrical stimulation (TES) and transcranial magnetic stimulation (TMS) has demonstrated significant potential in the treatment and rehabilitation of various brain diseases. In particular, the combined application of TES and TMS has shown considerable clinical value due to their potential synergistic effects. This paper first systematically reviews the mechanisms underlying TES and TMS, highlighting their respective advantages and limitations. Subsequently, the potential mechanisms of transcranial electromagnetic combined stimulation are explored, with a particular focus on three combined stimulation protocols: Repetitive TMS (rTMS) with transcranial direct current stimulation (tDCS), rTMS with transcranial alternating current stimulation (tACS), and theta burst TMS (TBS) with tACS, as well as their clinical applications in brain diseases. Finally, the paper analyzes the key challenges in transcranial electromagnetic combined stimulation research and outlines its future development directions. The aim of this paper is to provide a reference for the optimization and application of transcranial electromagnetic combined stimulation schemes in the treatment and rehabilitation of brain diseases.

0. 引言

目前，各类脑疾病的治疗仍以药物为主，然而针对这些疾病的临床特效药物种类较为有限，且疗效难以满足临床治疗的实际需求^[1]。因此，迫切需要开发更为有效的干预手段。以经颅电刺激（transcranial electrical stimulation，TES）和经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）为代表的非侵入性神经调控技术具有无创、安全且易于操作的特点。在过去几十年中，TES和TMS已广泛应用于脑疾病的治疗及其相关机制的研究，逐渐成为神经科学领域重要的干预手段和研究工具。尽管这两种技术在作用机制上存在一定差异，但都可以通过刺激大脑皮层来诱导神经可塑性，从而影响大脑中多个神经网络的活动，并最终产生治疗效果^[2]。研究表明，通过合理设计刺激电路和优化刺激模式等手段可以实现TES和TMS的联合刺激，从而产生协同效应，进一步提升治疗效果^[3]。当前，TES与TMS联合应用治疗脑疾病的潜力尚未完全探清，这代表着研究中存在重要缺口。针对这一问题，亟需创立能够满足研究和临床应用需求的经颅电磁联合刺激方案。基于上述原因，本文总结了现有研究中三种主要的经颅电磁联合刺激方案，并讨论了其潜在机制及其在脑疾病治疗中的临床疗效。此外，本文进一步展望了该领域未来的研究方向与发展策略，以期为经颅电磁联合刺激方案的设计与优化提供参考，进而推动相关基础研究与临床实践的深入发展。

1. 经颅电刺激与经颅磁刺激的作用特点

1.1. 经颅电刺激的作用机制与优缺点

TES通过将微弱的电流施加在大脑特定区域以调节神经活动，具有无创、安全、设备成本低廉且操作便捷等优点。TES主要包括经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）和经颅交流电刺激（transcranial alternating current stimulation，tACS）两种形式。tDCS通过放置在受试者头部的电极施加微弱的直流电流，以调节大脑皮层兴奋性，其刺激效果主要受电极极性影响。阳极刺激可以导致神经元膜电位去极化，增强电极下方皮层的兴奋性；而阴极刺激则使神经元膜电位超极化，从而抑制皮层兴奋性^[4]。目前，tDCS已逐步纳入多种脑疾病的康复治疗策略中，部分疾病领域已有相应临床指南作为干预依据^[5]。与tDCS相比，tACS具有频率特异性，刺激模式更为灵活，且其作用机制不依赖于电极极性。tACS可通过施加特定频率的交流电流，诱导内源性神经振荡与外部刺激频率同步。其在治疗伴有异常性脑电节律的脑疾病中展现出巨大的潜力^[6-7]。经颅电磁联合刺激方案通过多种波形和频率的组合，可以模拟和干预复杂的神经活动，这种多样化的调控策略可以更精确地作用于大脑的不同振荡模式，从而实现更好的作用效果。

由于TES电流在穿过头皮和颅骨时会发生显著衰减，导致其空间聚焦性较差，且刺激深度有限，从而难以实现对特定脑区（尤其是皮层下结构，如海马等）的精准定位和有效刺激^[8]。因此，TES常与其他治疗手段联合应用，以增强其对大脑功能的调控效果^[9]。此外，TES的副作用较少，刺激方式较为温和，受试者的接受程度较高。在刺激过程中，TES设备不会发出噪音，有助于减少对受试者的外部干扰。然而，当电极片靠近眼部区域放置时，tACS过程中施加的交变电流可能干扰视觉神经网络，进而导致受试者在视野中出现闪光现象^[10]。

1.2. 经颅磁刺激的作用机制与优缺点

TMS通过磁场诱导产生感应电场，从而调节大脑皮层的兴奋性，进而影响脑内的代谢过程和神经元活动。通过调整磁脉冲的频率和强度，可以实现不同的刺激模式，从而达到不同的神经调控效果。重复TMS（repetitive TMS，rTMS）是TMS的一种特殊模式，其通过在目标脑区施加一系列重复且连续的磁场脉冲，以调节该区域大脑皮层的兴奋性。研究表明，频率小于1 Hz的rTMS刺激可以降低大脑皮层的兴奋性，而频率大于5 Hz的rTMS刺激则能增强其兴奋性^[11]。θ爆发式TMS（theta burst TMS，TBS）作为rTMS的一种特殊变体，因其在特定的节律模式下输出刺激脉冲，故也称节律性刺激。目前，TBS包括间歇性TBS（intermittent TBS，iTBS）和连续性TBS（continuous TBS，cTBS）。已有研究表明，iTBS通常具有增强大脑皮层兴奋性的作用，而cTBS则倾向于抑制大脑皮层的兴奋性^[12]。

与TES相比，TMS能够诱导大规模的神经元同步放电，并具有较高的空间分辨率，能够更加精准地刺激目标脑区。此外，由于磁场具有较强的穿透能力，TMS不仅能够有效刺激大脑皮层的表层区域，还可以作用于皮层深部甚至影响某些皮层下脑区。然而，其治疗效应的持续时间通常较短^[13]。在TMS治疗过程中，部分患者可能会出现轻微的副作用，如头疼、头皮不适或轻微的肌肉抽搐等，这些反应通常是暂时性的^[14]。值得注意的是，TMS通常需要多次连续治疗才能取得显著疗效，加之其设备价格昂贵、不易移动，且必须由专业人员操作，因此整体治疗成本相对较高。

2. 经颅电磁联合刺激的可能作用机制

人类大脑皮层由多个相互关联的功能亚区组成，TMS和TES不仅能够直接作用于刺激脑区，还可以通过大脑网络连接间接影响其他相关脑区。因此，联合应用TMS和TES，并合理选择一个或多个脑区作为刺激靶区，可能会产生更为显著的协同调控效应。

rTMS和tDCS均可通过作用于特定脑区来调节大脑皮层的兴奋性。其中，rTMS的调控效应主要取决于刺激频率，而tDCS的作用效果则主要受电极极性的影响。rTMS通过短脉冲直接激活神经元，可以迅速诱发短期的神经反应；相比之下，tDCS则通过调节神经元膜电位以改变其兴奋性，从而产生相对持久的神经调控效应。在两者联合应用时，tDCS可通过调节皮层神经元的静息膜电位，增强rTMS的刺激效果并延长其效应持续时间。研究表明，这种协同作用有助于提高神经元的放电率，增强目标脑区的瞬时激活强度，进而实现更为显著且持久的神经功能调节^[15]。此外，tDCS施加的微弱电流可引起树突超极化，降低神经元兴奋性，使其难以产生动作电位；rTMS可通过激活γ—氨基丁酸能中间神经元，从而发挥抑制神经元活动的作用。因此，tDCS和rTMS联合刺激可能通过作用于不同的神经回路，协同调控神经元兴奋性，从而实现对神经活动的共同抑制效应。

rTMS和tACS的神经调控效应与所设置的刺激频率密切相关。研究表明，这两种技术均可通过施加特定频率的外部刺激，实现对大脑内源性神经振荡的夹带与调节，从而调控相应频段的神经活动^[16-17]。不同的刺激频率能够改变大脑相应的振荡模式，从而可能改善认知等多种神经功能^[18]。其中，tACS在特定频率或相位下能够稳定神经振荡活动，然而当大脑内源性振荡较弱时，其调控效果可能受到限制^[19]。相比之下，rTMS在特定频率下不仅能够重置神经振荡的相位，还能诱导短时间内的振荡同步，但这种效应通常在刺激结束后数分钟内迅速减弱^[20]。因此，将rTMS与tACS联合应用，有望通过两者机制的互补作用增强对神经振荡的调节能力，从而诱导更持久且稳定的神经可塑性变化，改善相关神经功能。进一步研究发现，rTMS和tACS的神经振荡夹带过程与神经可塑性机制密切相关。具体而言，只有在tACS峰值相位施加rTMS时，才能产生优于单一刺激的协同效应，这可能源于两种刺激在该时间点于目标脑区产生方向一致的电场叠加效应。此外，研究表明该相位同步的刺激方式能够显著增强突触传递效率，进而增强长时程增强样可塑性（long-term potentiation-like plasticity，LTP-like plasticity）^[21-22]。rTMS和tACS的联合刺激不仅能够诱导短期可塑性效应，还可通过局部网络中的尖峰时序依赖可塑性延长刺激后的神经调节持续时间，从而增强刺激效应的持久性。因此，神经振荡夹带与可塑性机制之间的相互依赖关系，可能在rTMS和tACS联合刺激中发挥重要作用。

3. 经颅电磁联合刺激方案

3.1. 重复经颅磁刺激与经颅直流电刺激联合刺激

目前，rTMS与tDCS联合刺激应用主要包括两种方案，如图1所示。

图 1.

rTMS and tDCS combined stimulation protocol

rTMS和tDCS联合刺激方案

其一为先施加tDCS后施加rTMS，即tDCS作为rTMS的启动刺激。tDCS通过持续施加低强度电流，诱导神经元去极化，使其更易产生动作电位，从而为后续施加rTMS提供更有利的电生理环境，有助于增强rTMS的调控效应并延长其作用持续时间。另一种联合刺激方案为rTMS和tDCS同时作用于目标脑区。在该方案中，电极的极性和刺激频率对神经元兴奋性的调节起着关键作用，进而影响整体的神经调控效果。研究表明，当阴极tDCS和低频rTMS联合刺激时，能够更有效地抑制神经元兴奋性，适用于调节过度活跃的神经网络，常用于治疗焦虑、癫痫等神经精神疾病。相反，高频 rTMS 与阳极 tDCS 同时应用时可显著增强神经元兴奋性，有助于促进神经可塑性或神经功能的重组，在脑损伤和神经退行性疾病的康复治疗中展现出良好的应用前景^[23]。

3.2. 重复经颅磁刺激与经颅交流电刺激联合刺激

rTMS和tACS联合刺激是一种新兴的神经调控策略，其核心理念在于通过硬件电路设计，实现两种刺激形式在特定相位上的精确同步，从而增强神经调节的协同作用并延长其后效应的持续时间。Hosseinian等^[13]提出了一种可以实现 tACS 与 rTMS 联合相位同步的电路设计方案，其系统结构如图2所示。

图 2.

rTMS and tACS combined stimulation protocol

rTMS和tACS联合刺激方案

研究者通过建模仿真发现，当rTMS脉冲与tACS的正峰值相位对齐时，两者在目标脑区产生的电场方向一致且达到最大强度^[13]。该结果表明，电场方向在调节神经元兴奋性方面具有关键作用。只有在电磁联合刺激产生方向一致的电场时，才能显著增强神经元兴奋性，从而有效促进神经振荡活动。这一发现与现有的神经生理学理论一致，即神经元的兴奋性受其外源电场的方向性影响^[24]。因此，rTMS和tACS联合刺激方案原则上提出了一种通过直接调节内源性神经振荡以改善脑功能的新型神经调控方法。

3.3. θ爆发式经颅磁刺激与经颅交流电刺激联合刺激

TBS作为rTMS的一种特殊刺激模式，其短时间内呈丛状发放的刺激特征，更接近大脑神经活动的生理节律，因而可以更有效地调节大脑神经可塑性^[25]。与传统rTMS相比，TBS能够在较低刺激强度和更短治疗时间内达到更好的神经调节效应，从而产生更显著的临床疗效，同时保持与rTMS相似的安全性。因此，研究者们尝试将TBS与tACS结合，探索一种既能快速起效，又可长期稳定皮层兴奋性变化的联合神经调控策略。目前已有研究提出，在tACS波形的正峰值时施加TBS脉冲，可实现两种刺激方式在时序与空间上的协同^[26]，如图3所示。

图 3.

rTMS（TBS） and tACS combined stimulation protocol

rTMS（TBS）和tACS联合刺激方案

4. 经颅电磁联合刺激的临床应用

随着神经调控技术的发展，经颅电磁联合刺激已从早期的探索阶段逐步拓展至临床脑疾病的干预实践，并在多个领域展现出积极的治疗前景。大量研究表明，TMS和TES作为有效的干预手段，能够显著改善脑卒中、帕金森病（Parkinson's disease，PD）、阿尔茨海默病（alzheimer’s disease，AD）和抑郁症（major depressive disorder，MDD）等脑疾病患者认知、情感及运动等多方面临床症状。这将为临床脑疾病的康复与治疗提供新的思路和方法。当前，经颅电磁联合刺激治疗脑疾病的相关研究如表1所示。

表 1. Research on transcranial electromagnetic combined stimulation for the treatment of brain diseases.

经颅电磁联合刺激治疗脑疾病的相关研究

文献	脑疾病	联合刺激方案	刺激靶区		评估方法	研究结果
			TMS	TES
[28]	脑卒中（运动功能）	rTMS+tDCS（阴极）	患侧M1	健侧M1	磁共振功能成像	大脑半球间连接和网络效率显著增加。
[23]	脑卒中（运动功能）	rTMS+tDCS（阳极）	健侧M1	患侧M1	单脉冲TMS	大脑双侧静息运动阈值和中枢运动传导时间显著降低，运动诱发电位幅值显著增加。
[29]	脑卒中（运动功能）	rTMS+高精度tDCS（阳极）	患侧M1	健侧M1	体感诱发电位	患侧上肢的运动诱发电位N20成分显著增强。
[30]	脑卒中（记忆功能）	rTMS+tDCS（阳极）	左侧额叶（F3）	患侧颞叶（T5/T6）	脑电图	事件相关电位的失匹配负波和P300潜伏期显著缩短。
[31]	脑卒中（认知功能）	rTMS+tDCS（阳极）	左侧DLPFC	左侧DLPFC	磁共振弥散张量 成像	先tDCS后rTMS组胼胝体压部、矢状层（右侧）、上纵束（双侧）、扣带束（双侧）FA值显著增加。
[33]	PD	TBS+tACS	第一背侧骨间肌	第一背侧骨间肌	单脉冲TMS	短间隔皮质抑制显著降低，运动诱发电位幅值显著增加。
[4]	AD	rTMS+tDCS（阳极）	角回（P5/P6）	角回（P5/P6）	临床量表	神经精神症状、认知功能和睡眠质量都得到显著改善。
[21]	AD	iTBS+tACS	左侧和右侧DLPFC	左侧和右侧DLPFC	脑电图	显著增强了大脑全局效率和γ频带功能连接。
[15]	重度MDD	rTMS+tDCS（阳极）	左侧DLPFC	左侧DLPFC	临床量表	在改善MDD 患者的认知功能障碍和抑郁症状方面，联合刺激比单一干预措施更有效。
[39]	MDD	rTMS+tDCS（阳极）	左侧DLPFC	左侧DLPFC	临床量表	能够有效改善抑郁症状，且延长了作用后效应持续时间。
[42]	BD	rTMS+tDCS	V1	V1	磁共振功能成像	认知功能改善的神经基础可能是视觉皮层信息传递效率的增强，以及V1与其他脑区功能连接的加强。

4.1. 脑卒中

4.1.1. 运动功能障碍

运动功能障碍是脑卒中常见的后遗症之一，严重影响患者的日常生活质量。已有研究表明，TMS和TES均可通过调节脑卒中患者大脑半球间皮层兴奋性，从而促进其运动功能恢复^[27]。Gong等^[23]研究发现，rTMS和tDCS 联合刺激可显著降低亚急性期脑卒中患者的静息运动阈值和中枢运动传导时间，同时显著提高其运动诱发电位幅值，该研究提示联合刺激可增强皮层脊髓束的兴奋性和神经传导功能，从而实现对脑卒中患者运动功能的改善。Lee等^[28]进一步研究发现，相较于单一刺激，rTMS与tDCS联合刺激更能优化大脑功能网络的整合性，表现为半球间功能连接增强和网络拓扑效率增加。这种网络重构效应可能通过纠正脑卒中后常见的半球间抑制失衡，从而促进受损神经网络的功能恢复。此外，Jayan等^[29]采用具有更高空间聚焦性的高精度tDCS联合rTMS对慢性期脑卒中患者进行干预，结果显示联合刺激后患者患侧上肢N20成分的振幅显著增强，表明联合刺激不仅能够提升感觉运动皮层兴奋性，还可改善丘脑—皮层通路的传导效率。上述研究结果为经颅电磁联合刺激在脑卒中后运动功能康复中的应用提供了重要的神经生理学依据。

值得注意的是，上述研究均采用双侧大脑半球联合刺激策略，结果显示通过双侧同步施加tDCS和rTMS联合刺激可显著增强半球间的功能连接和脑网络效率。此外，该联合刺激模式能够同时促进双侧皮层神经可塑性的提升和功能网络的重组，从而在整体上改善脑卒中患者的运动能力。与单一刺激方式相比，双侧经颅电磁联合刺激在改善脑卒中患者运动功能障碍方面表现出更优的临床疗效。这一优势可能与半球间竞争理论密切相关。具体而言，单一刺激方式仅能通过抑制健侧皮层兴奋性或增强患侧皮层兴奋性来实现大脑半球间的平衡，而双侧刺激则能够同时调节双侧大脑半球的功能状态，从而实现更为全面且高效的神经调控效果。

4.1.2. 认知功能障碍

脑卒中后认知功能障碍主要表现为记忆、注意力、执行功能和认知功能等多维度损伤。tDCS和rTMS均可在一定程度上改善脑卒中患者的认知功能。在此基础上，经颅电磁联合刺激策略通过整合tDCS和rTMS的作用优势，在认知功能干预中展现出协同增效的潜力，成为一种具有临床应用前景的创新治疗手段。

Hu等^[30]探究了高频rTMS联合tDCS作用于背外侧前额叶皮层（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）对脑卒中后认知功能障碍患者记忆功能的干预效果，结果显示联合刺激在改善记忆功能方面的疗效显著优于单一rTMS组。进一步的神经电生理学分析表明，该联合刺激可显著缩短失匹配负波和P300成分的潜伏期，同时显著增强P300波幅，揭示联合刺激能够有效提升记忆处理速度和信息编码效率。随着相关研究的深入，联合刺激的模式组合也在不断优化。罗雅丽等^[31]通过磁共振弥散张量成像技术，比较分析了不同联合刺激顺序对脑白质微观结构的影响。结果显示，采用“先tDCS后rTMS”联合刺激方案的患者，其各向异性分数（fractional anisotropy，FA）值显著高于“先rTMS后tDCS”方案组，且FA值的增加与临床认知量表评分的改善呈正相关。这一发现提示，tDCS可能通过调节神经元膜电位，为后续rTMS诱导的神经可塑性变化提供有利基础，从而发挥协同增强作用。进一步而言，无论rTMS与tDCS是同步施加，还是以不同顺序依次进行，联合刺激模式均可显著改善脑卒中后认知障碍患者的认知功能。

4.2. 帕金森病

PD作为一种神经退行性疾病，其运动功能障碍被认为与初级运动皮层（primary motor cortex，M1）的LTP-like plasticty受损及基底神经节—丘脑—皮质通路中的γ振荡活动异常密切相关。Liao等^[32]探究了γ频带tACS与iTBS联合刺激对M1神经可塑性的影响，发现该联合刺激可显著降低短间隔皮层内抑制，揭示皮层内抑制性功能减弱，且这一效应与tACS的刺激频率无关。该结果提示，联合刺激可能通过调节γ—氨基丁酸能中间神经元的活动，进而改善皮层神经可塑性。基于此，γ频带tACS与iTBS的联合刺激有望成为改善PD患者运动功能障碍的潜在治疗策略。随后，Guerra等^[33]进一步证实，该联合刺激方式能够通过增强γ振荡活动显著改善PD患者的LTP-like plasticity，且在病程较短的患者中效果更为明显，而在病程较长的患者中效果相对较弱，提示神经可塑性的恢复可能与PD患者的病程存在相关性，早期经颅电磁联合刺激的干预可能具有更佳疗效。值得强调的是，单独施加γ频带的tACS并不能直接提高皮质脊髓兴奋性，但当其与iTBS联合应用时，皮质脊髓兴奋性显著增强，表明二者可能通过γ振荡增强与LTP-like plasticity诱导之间的协同机制，产生互补性神经调节效应。进一步研究发现，当iTBS与tACS联合刺激作用于双侧M1时，不仅能够增强皮层神经活动，还能显著延长调控效应的持续时间，为PD患者的神经调控治疗提供了新的思路。

4.3. 阿尔茨海默症

经颅电磁联合刺激已逐渐应用于多种伴随认知功能障碍的脑疾病的治疗与康复。AD是典型的伴有认知功能障碍的神经退行性疾病。在现有研究中，DLPFC因其与高级认知功能密切相关，常被选为治疗AD的靶向脑区^[34]。Maiella等^[35]研究发现，将iTBS与γ频带的tACS联合应用，能够显著且持久地增强DLPFC的γ频带功率和局部连接性，提示该联合刺激在调节大脑网络功能方面具有良好潜力。在此基础上，Borghi等^[36]进一步将联合刺激靶向楔前叶区域，发现此方式同样能够稳定且持久地增强γ 振荡活动，从而进一步验证了tACS与iTBS联合刺激在增强神经网络同步性方面的可行性与有效性。上述结果表明，iTBS和tACS的联合刺激能够有效调节大脑中异常的γ振荡。

AD患者普遍表现出γ频带神经振荡的显著异常，而这种节律紊乱被认为与认知功能障碍密切相关。经颅电磁联合刺激方案有望通过恢复患者异常的脑电节律从而改善其认知功能障碍。Salehinejad等^[37]首次将iTBS与tACS联合刺激应用于AD患者的治疗中。该研究结果显示，联合刺激在干预后30 min内显著提高了大脑网络的全局效率，并增强了左侧额颞叶网络γ频带下的功能连接。这一发现提示，iTBS和tACS联合刺激可能通过改善神经网络的信息整合能力，调节γ振荡的振幅和相位同步性，从而在认知功能改善中发挥积极作用。此外，其他形式的电磁联合刺激也在AD治疗中显示出良好前景。例如，Hu等^[4]研究发现，将rTMS与tDCS联合作用于双侧角回，能够显著改善AD患者的认知功能，且其疗效优于任一单一刺激方式。上述研究进一步验证了经颅电磁联合刺激在干预AD认知功能障碍方面的临床价值。

4.4. 抑郁症

MDD患者常表现为持续性情绪低落、兴趣减退和认知功能障碍。尽管传统药物治疗在缓解部分抑郁症状方面取得了一定疗效，但仍有相当一部分患者出现药物耐受性或疗效不佳的情况。近年来，经颅电磁联合刺激逐渐被应用于MDD的治疗，并展示出潜在的治疗优势。Briley等^[26]研究发现，iTBS与tACS联合刺激，可在刺激后15 min内显著调节DLPFC的神经振荡活动，并改善受试者的情绪状态。值得注意的是，该联合刺激方案的作用效果显著优于单独应用iTBS或tACS，提示两种刺激在调节大脑活动和改善情绪方面可能具有协同作用。Zimmermann等^[38]进一步通过脑电图微状态分析发现，iTBS单独刺激可以显著改变静息态下的微状态特征，增强与前额叶相关网络的活跃度，而tACS的加入并未显著改变这一效应，这表明联合刺激的协同效应更多体现在对全局皮层兴奋性的调节，而非微状态层面的网络重组。该结果与Briley等^[26]的研究形成互补，进一步揭示了iTBS与tACS联合刺激在神经振荡和网络动态特性上的不同作用机制。此外，更多的经颅电磁联合刺激方案正被尝试应用于MDD的治疗。Zhou等^[39]首次系统评估了tDCS与rTMS联合刺激对MDD患者的临床治疗效果，结果显示该联合刺激方案不仅显著改善了抑郁症状，同时具备良好的安全性和耐受性。进一步的对比分析表明，tDCS与rTMS的协同作用可能是其疗效优于单一刺激模式的关键因素。值得强调的是，该联合刺激方案在改善MDD患者抑郁症状的同时，还能有效提升患者的认知功能水平^[23]，这一发现为MDD的神经调控治疗提供了重要的临床证据和理论依据。

双相情感障碍（bipolar disorder，BD）作为MDD的一种亚型，在发作期常表现出与之相似的核心症状，如情绪低落、注意力下降和认知能力减退等^[40-41]。Zhou等^[42]首次将tDCS和rTMS联合应用于BD患者的初级视觉皮层（primary visual cortex，V1）区，探讨其在情绪与认知调节中的作用机制。研究结果表明，靶向V1的联合刺激显著增强了该区域的神经活动，并改善了患者的抑郁症状和认知功能。上述发现提示，调控视觉信息处理通路可能为BD患者情绪和认知功能的协同改善提供新路径。

5. 总结与展望

在上述三种TMS与TES的联合刺激方案中， rTMS和tDCS联合刺激可以通过调节大脑皮层兴奋性，有效改善脑卒中患者的运动功能障碍和认知功能损伤。随着相关研究的不断深入，该联合刺激策略已被逐渐推广应用于MDD等其他脑疾病的治疗中，均展现出良好的干预潜力。此外，当rTMS和tDCS同时作用于大脑不同脑区时，联合刺激的作用效果显著优于单一刺激模式。进一步研究发现，当两种刺激按特定顺序依次施加于大脑同一脑区时，以tDCS作为启动刺激可以增强后续rTMS的调控效果，从而显著改善相应临床症状。

通过时间同步电路技术，可以实现rTMS和tACS的联合刺激。在此基础上，rTMS可进一步替换为更高效、快速的iTBS。iTBS和tACS的联合刺激通过夹带内源性神经振荡，从而调控神经可塑性，进而实现更稳定且持久的治疗效果。研究已证实，该联合刺激方案能够显著调节PD和脑卒中患者大脑的LTP-like plasticity，改善其神经功能。此外，iTBS和tACS的联合刺激能够有效调节AD和MDD患者异常的大脑振荡活动，进而缓解相关临床症状。

综上所述，经颅电磁联合刺激在促进神经功能恢复和干预脑疾病方面展现出巨大潜力，然而该技术在实际临床推广应用过程中仍然面临诸多挑战：

（1）经颅电磁联合刺激方案临床应用疾病种类有限，患者样本数量不足，且缺乏标准化临床指南。

目前，经颅电磁联合刺激的适应证主要集中在脑卒中等特定神经精神疾病，而其他潜在适应证尚未得到充分验证。因此，未来应加强相关研究，探索该技术在更多脑疾病中的应用，以扩大其适用范围并评估其临床疗效。此外，多数研究存在样本量小、患者招募困难等问题，导致部分研究结果的统计效力不足，进而影响其疗效评估结果的普遍性和可靠性。更为重要的是，目前尚无针对经颅电磁联合刺激的权威临床指南，这在一定程度上增加了治疗实施过程中的随意性与不确定性，使临床医生在方案选择和参数设定方面面临较大挑战。因此，未来亟需开展多中心、大样本的系统研究，并推动相关临床标准的制定，以促进该技术在多种脑疾病治疗中的规范化应用。

（2）经颅电磁联合刺激临床应用的潜在风险和安全性值得关注。

尽管目前的研究普遍认为经颅电磁联合刺激具有良好的安全性，但部分患者在治疗过程中仍可能出轻度不适，包括刺激期间的头疼、头皮麻木、瘙痒、灼热等症状，以及刺激后出现的疲劳、注意力不集中和嗜睡等反应。这些不良反应通常较轻微，且多在刺激结束后的一段时间内自行缓解，尚无严重不良事件的报道。上述副作用的发生可能与不同患者神经系统的敏感性差异有关。因此，未来应进一步推动个性化刺激参数的制定，以提高治疗的耐受性与安全性。

Takahashi等^[22]的研究指出，相比于单一刺激，经颅电磁联合刺激更易引发强烈的疼痛感，而如瘙痒等其他副作用的表现则在不同刺激模式下差异不大。该研究提示，经颅电磁神经调控引发的疼痛感可能更多与刺激参数（如电流强度）有关，而非刺激方式本身。因此，未来在设计经颅电磁联合刺激方案时，应谨慎考虑刺激参数，并配套实时监测与反馈机制，以及应对不良反应的有效措施。

虽然现有研究一致表明了经颅电磁联合刺激在临床应用中的安全性，但对于接受联合刺激的患者仍需进行长期随访，以评估其对大脑功能的持续性影响及迟发性不良反应的风险。未来研究应聚焦于经颅电磁联合刺激长期安全性的系统评估，并深入探讨其潜在的神经机制，以进一步优化临床应用策略。

（3）经颅电磁联合刺激的作用机制仍不明确。

与单一模式的TMS或TES相比，经颅电磁联合刺激的研究仍处于起步阶段，其生理效应及电磁刺激之间相互作用的具体机制尚未被充分阐明。目前，对于联合刺激所引发的后效应持续时间及其对大脑功能的长期影响仍需进一步探讨。此外，现有研究多采用传统量表作为疗效评估手段，缺乏多维度的客观评估工具，这在一定程度上限制了对其作用机制与临床效果的深入理解。因此，未来研究应加强多模态评估方法的构建，以实现对联合刺激疗效与机制的全面评估。

以iTBS与tACS联合刺激为例，由于tACS在刺激过程中会产生较强的伪影，其振幅远高于皮层振荡信号，致使无法实时记录受试者可靠的脑电图数据，从而难以直接证明tACS在刺激过程中携带了目标频率信息。当前研究推测tACS可能存在相位依赖性机制，这可能是其延长LTP-like plasticity的关键因素之一。然而，由于现有非侵入性头皮脑电记录技术对高频振荡的检测能力不足，研究尚无法确定iTBS与tACS峰值振荡活动的同步是否对随后可塑性诱导产生影响。因此，未来的研究可以考虑在植入电极的患者群体中开展试验研究，以直接监测高频神经活动，并进一步探讨神经振荡的相位同步现象对大脑可塑性及其治疗效果的潜在作用。

（4）经颅电磁联合刺激方案有待优化。

在临床实践中，由于个体间对电磁刺激的敏感性存在明显差异，固定的刺激参数设置往往难以在不同患者中获得一致的疗效，进而限制了治疗方案的可重复性与广泛适用性。因此，基于多模态神经影像和电生理数据构建个性化计算模型，已成为优化刺激靶点、频率和强度等关键参数的重要策略。仿真建模研究进一步表明，经颅电磁刺激的顺序、时间点和相位关系等因素都可能显著影响经颅电磁联合刺激的神经效应。为此，通过建立精确的电磁场与大脑神经组织相互作用的模型，重点关注电极空间布局、脑组织导电异质性以及神经元排列方向性等关键因素，可实现对目标靶区的精准调控。通过电磁场的定量建模，不仅可以预测不同参数组合下的电场分布，还能分析电场强度与方向的动态变化规律及其引发的神经反应模式，从而为优化经颅电磁联合刺激方案提供可量化的理论依据。

在此基础上，结合实时神经电生理信号监测构建闭环刺激系统，可在刺激过程中动态调整刺激参数，实现“监测—评估—调控”一体化的精准神经调控策略。未来，结合个性化建模、多模态监测和闭环调控技术，将加速推动经颅电磁联合刺激技术向神经科学研究与临床实践的高效转化。

本文介绍了当前研究中提出的三种主要经颅电磁联合刺激方案，并综述了其在多种脑疾病中的研究进展。通过对相关研究结果的分析发现，经颅电磁联合刺激能够通过多种机制协同调控大脑皮层兴奋性与神经网络连接性，从而显著增强神经可塑性并改善受损的神经功能。这种协同效应不仅提高了临床的治疗效果，还在一定程度上减少了副作用的发生率，并延长了疗效的持续时间。综上所述，经颅电磁刺激的联合应用在脑疾病临床干预中展现出相较单一刺激模式更为显著的治疗优势，为今后神经调控技术的发展提供了重要的理论基础和实践指导。

重要声明

利益冲突声明：本文全体作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：魏语佳搜集、整理文献并撰写文章，王亭宇、王春方和张颖负责稿件的写作指导和修订，徐桂芝完成了文章的审阅和校对。

Funding Statement

国家自然科学基金项目（52320105008）；国家重点研发计划（2022YFC2402203）；河北工业大学学科交叉方向研究生培养资助项目（XKJC-2024002）

National Natural Science Foundation of China; Ministry of Science and Technology of the People´s Republic of China; Hebei University of Technology