青少年抑郁症前额叶功能与负性失匹配波特征：fNIRS-ERP多模态研究

Abstract

Early identification of adolescent depression requires objective biomarkers. This study investigated the functional near-infrared spectroscopy (fNIRS) activation patterns and mismatch negativity (MMN) characteristics in adolescents with first-episode mild-to-moderate depression. We enrolled 33 patients and 33 matched healthy controls, measuring oxyhemoglobin (Oxy–Hb) concentration in the frontal cortex during verbal fluency tasks via fNIRS, and recording MMN latency/amplitude at Fz/Cz electrodes using event-related potentials (ERP). Compared with healthy controls, the depression group showed significantly prolonged MMN latency [Fz: (227.88 ± 31.08) ms vs. (208.70 ± 25.35) ms, P < 0.01; Cz: (223.73 ± 29.03) ms vs. (204.18 ± 22.43) ms, P < 0.01], and obviously reduced Fz amplitude [(2.42 ± 2.18) μV vs. (5.65 ± 5.59) μV, P = 0.03]. A significant positive correlation was observed between MMN latencies at Fz and Cz electrodes (P < 0.01). Oxy-Hb in left frontopolar prefrontal channels (CH15/17) was significantly decreased in patient group (P < 0.05). Our findings suggest that adolescents with depression exhibit hypofunction in the left prefrontal cortex and impaired automatic sensory processing. The combined application of fNIRS and ERP techniques may provide an objective basis for early clinical identification.

0. 引言

青少年抑郁症的发病率近年来显著上升，这一现象已引起全球范围的广泛关注。根据统计数据显示^[1]，全球有10%～20%的青少年曾经历不同程度的抑郁症状。然而，许多青少年患者早期表现并不明显，家长、学校和社会未能及时识别，导致患者的抑郁症状逐渐加重，给自身的学业、生活和家庭带来巨大影响。此外，抑郁症的长期影响也不可忽视，患病青少年成年后可能面临更高的心理障碍风险，也极大地增加了社会疾病负担^[2]。因此，早期识别青少年抑郁症的相关问题，亟需引起全社会的高度重视。

近年来，功能性近红外光谱成像（functional near-infrared spectroscopy，fNIRS）和负性失匹配波（mismatch negativity，MMN）作为两种具有临床应用潜力的神经生理检测技术，为抑郁症的早期识别提供了新的研究视角。fNIRS作为一种新兴的光学成像技术，通过检测大脑皮层氧合血红蛋白（Oxy-Hb）和脱氧血红蛋白（Deoxy-Hb）的浓度变化，能够无创、实时地评估局部脑功能活动。相较于功能性磁共振成像，fNIRS具有成本低、便携性强、对运动伪迹耐受性高等优势，特别适合应用于青少年群体。现有研究表明，抑郁青少年前额叶皮层（尤其是背外侧前额叶）的Oxy-Hb水平显著降低，这一异常可能与其认知控制缺陷和情绪调节障碍密切相关^[3-5]。与此同时，作为事件相关电位（event-related potentials，ERP）的一种成分，MMN为理解抑郁症的早期感觉加工异常提供了重要窗口。MMN产生于前注意阶段，反映大脑对感觉信息的自动加工和预测编码能力。基于“记忆痕迹”理论，当偏离刺激违反由标准刺激建立的内在神经模型时，大脑会自动产生MMN响应（通常在刺激后100～250 ms）。研究发现，抑郁患者的MMN振幅降低，潜伏期延长，提示其早期感觉信息处理和认知预测功能存在障碍^[6]。

fNIRS与MMN的结合在抑郁症研究中展现出独特的互补优势：在时间维度上，MMN的毫秒级时间分辨率可捕捉快速的神经电活动，而fNIRS的秒级采样率则适用于监测持续的血流动力学响应；在空间维度上，fNIRS能准确定位前额叶等抑郁相关脑区的功能异常，弥补了传统脑电图在源定位上的不足；在机制层面，两者的结合既可考察谷氨酸能/NMDA受体介导的预测编码功能（MMN），又能评估前额叶-边缘系统的功能连接状态（fNIRS），为抑郁症的多层次神经机制研究提供了新的思路。

目前尚未有研究将fNIRS和MMN结合应用于青少年抑郁群体，开展多模态研究不仅有助于建立更敏感的早期识别指标，还能为不同临床亚型的分型诊断提供客观依据。因此，本研究旨在通过对青少年首发轻中度抑郁患者前额叶脑激活及MMN的分析，更深入地理解青少年抑郁症的病理机制，为早期发现青少年抑郁症提供重要的生物学客观标志。

1. 对象与方法

1.1. 研究对象

纳入2023年6月至2024年6月期间于四川大学华西医院第二门诊就诊的首发轻中度青少年抑郁症患者33名。患者组的纳入标准如下：① 年龄12～18岁；② 右利手；③ 由两名精神科主治医师或更高级别的医生根据《国际疾病分类第10版》（ICD-10）诊断为抑郁障碍；④ 首次发病，初诊未用药；⑤ 抑郁自评量表（Self-Rating Depression Scale，SDS）评分介于50～69分。患者组的排除标准包括：① 内分泌系统疾病（如甲状腺功能亢进或减退）；② 脑器质性疾病病史（如产伤、脑外伤、脑炎或脑肿瘤）；③ 周围神经及肌肉系统病变；④ 其他精神疾病病史（如精神分裂症、焦虑症、强迫症等）；⑤ 躁狂或轻躁狂既往史；⑥ 酒精或精神活性物质滥用史；⑦ 视力或听力障碍；⑧ 有反复自杀念头或行为的个体。

对照组为同期在成都市招募的健康青少年，其性别、年龄及利手情况与患者组相匹配。对照组的纳入标准参照既往文献^[7]，并排除所有精神疾病或神经系统疾病史。本研究方案经四川大学华西医院伦理委员会批准，严格遵守《赫尔辛基宣言》及国际医学科学组织理事会的伦理准则。所有受试者在参与前由其法定监护人签署知情同意书，研究者详细告知研究目的、流程、潜在风险及获益。

1.2. 近红外光谱成像检测

1.2.1. 言语流畅性任务

本研究采用Quan等^[8]为中国受试者开发的中文音韵言语流畅性任务（verbal fluency task，VFT）范式。任务设计包括30 s的预任务休息期、60 s的任务期以及60 s的任务后休息期。在预任务和任务后休息期间，受试者根据fNIRS设备的语音提示进行连续计数。任务期分为四个连续的15 s模块，每个模块中依次向受试者呈现四个中文音节：“上（shàng）”、“时（shí）”、“说（shuō）”和“家（jiā）”，并要求受试者尽可能多地说出以该音节开头的词语，所有受试者接受的音节提示及呈现顺序均保持一致。

为确保受试者充分理解任务要求，正式测试前设置了练习环节。任务期间，由一名研究人员实时监测受试者的表现，以确保其全身心投入任务并遵守实验要求。

1.2.2. fNIRS测量

采用37通道fNIRS设备（BS-3000，武汉联合医疗科技有限公司，中国）进行数据采集。该设备使用695 nm和830 nm两种波长的近红外光，基于修正的比尔-朗伯定律（modified Beer-Lambert law）实时测量大脑皮层Oxy-Hb和Deoxy-Hb的浓度变化。系统由12个光源和12个光探测器组成，光源与探测器之间的间距为3 cm，采样频率设置为20 Hz。

探头放置参照国际10-20系统脑电图电极定位法，最低一排探头沿Fp1-Fp2线定位，覆盖前额叶区域。通过37个通道同步采集前额叶皮层（prefrontal cortex，PFC）的Oxy-Hb和Deoxy-Hb浓度变化波形。数据采集过程中，确保受试者头部保持稳定，以减少运动伪影对信号质量的影响。

根据国际10-20系统，37个fNIRS通道的定位及其对应脑区如下（见图1）：① 前额叶背外侧（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC；BA 9和46）：ch4、ch7-ch12、ch16、ch19-ch21、ch26、ch28、ch29、ch32-ch34；② 腹外侧前额叶皮层（ventrolateral prefrontal cortex，VLPFC；BA 44、45和47）：ch1-ch3、ch5、ch6、ch30、ch31、ch35-ch37；③ 额极前额叶皮层（frontopolar prefrontal cortex，FPPFC；BA 10）：ch13、ch15、ch17、ch18、ch22、ch23、ch25、ch27；④ 额眶区（orbitofrontal cortex，OFC；BA 10、11和47）：ch14、ch24。

图 1.

37-channel placement diagram

37通道放置图

上述分区基于Brodmann分区系统（Brodmann areas，BA）进行划分，确保了fNIRS数据与解剖学脑区的精确对应。

1.3. MMN检测

1.3.1. 实验设备与准备

采用日本光电公司生产的MEB-9200诱发电位仪进行MMN检测。实验前，受试者需清洁头部并进入屏蔽隔音室，采取坐姿，保持清醒状态并尽量放松全身肌肉。实验过程中，使用统一的标准指导语引导受试者。

1.3.2. 电极放置与信号采集

电极放置遵循国际10-20系统电极定位法，重点关注矢状线上的Cz和Fz位置。前额中央设置为接地点，双耳后乳突处放置参考电极。脑电信号采集过程中，设备自动识别并去除伪迹（如眼动、肌电干扰等）。

1.3.3. 刺激范式与数据分析

采用oddball听觉刺激范式诱发MMN。在非主动注意状态下，通过高概率标准刺激（80%，1 000 Hz音频，60 dB）和低概率偏离刺激（20%，2 000 Hz音频，80 dB）的随机序列呈现，刺激率1 Hz。分析时间100 ms/Div，滤波通频带0.1～50 Hz，灵敏度20 μV/Div，偏离刺激反应叠加40次，记录脑电信号。MMN的提取通过从偏离刺激诱发的脑电波形中减去标准刺激诱发的波形实现，其负相成分即为MMN。主要成分的确认及指标值的测定基于国际公认的时间分析窗口内的最大波形。

1.4. 统计分析

1.4.1. 数据预处理

本研究使用Matlab 2013b、FC_NRSI软件及Homer2、SPM工具包对fNIRS数据进行预处理。具体步骤如下：① 滤波处理：原始数据通过0～0.1 Hz带通滤波器去除高频噪声，信噪比阈值设定为30 dB，以有效识别并消除生理和环境噪声的缓慢漂移。② 运动伪迹校正：采用基于移动标准差和三次样条插值的方法去除运动伪迹。通过识别滑动窗口标准差超过预设阈值的部分（参数：tMotion = 0.5，tMast = 1.0，STDEVthresh = 20.0，AMPthresh = 5.0），利用三次样条插值进行校正，未采用PCA或ICA去噪。③ 浓度转换：应用修正的比尔-朗伯定律将滤波后的光学数据转换为Oxy-Hb浓度。④ 基线校正：以预任务休息期最后10 s作为基线，分别计算每个受试者在各通道任务期和基线的平均Oxy-Hb值。通过从任务期平均值中减去基线平均值，获得VFT期间的Oxy-Hb变化值。

1.4.2. 数据分析

采用SPSS 26.0软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差表示。组间比较采用独立样本t检验，包括抑郁组与对照组的抑郁自评量表评分、各通道VFT期间的Oxy-Hb变化值（beta值）以及MMN潜伏期和波幅。对于符合正态分布的数据，采用Pearson相关分析探讨Fz与Cz电极点MMN潜伏期的相关性。为控制多重比较带来的假阳性误差，采用假发现率（false discovery rate，FDR）方法对37个通道的神经激活进行校正。检验水准为0.05。

2. 结果

2.1. 研究对象一般资料比较

如表1所示，两组受试者在年龄、性别等一般人口学资料方面差异无统计学意义（P > 0.05），表明两组基线特征具有可比性，而两组间SDS评分具有明显差异（P < 0.05）。

表 1. General information of the adolescent depression group and the control group.

青少年抑郁症组和对照组一般资料

指标	抑郁组	对照组	t值	P值
年龄/岁	16.42 ± 0.83	16.64 ± 0.74	− 1.09	0.28
性别
男	16	16	—	—
女	17	17	—	—
SDS评分	58.64 ± 3.63	36.64 ± 8.99	12.82	< 0.01

2.2. 两组fNIRS数据比较

和对照组相比，抑郁组双侧额极前额叶皮层（CH13、15、17、18、23、25、27）和左侧额叶背外侧皮层（CH12）激活显著降低（P < 0.05），且在FDR校正之后，CH15、17处激活状态仍然具有显著差异（P < 0.05）（见图2）。

图 2.

Frontal lobe activation during the VFT task in the adolescent depression group and healthy control group

青少年抑郁症组和健康对照组VFT任务中额叶激活

2.3. 两组MMN结果比较

2.3.1. 两组MMN潜伏期比较

结果如表2所示，抑郁组在Fz、Cz点记录的潜伏期较对照组显著延长(P = 0.008，P = 0.003)。

表 2. MMN latency in adolescent depression group and control group (ms).

青少年抑郁症组和对照组MMN潜伏期（ms）

电极	对照组	抑郁组	效应值（95%CI）	P值
Fz	208.697 ± 25.348	227.879 ± 31.081	MD = 19.182（5.234，33.130）	0.008
Cz	204.182 ± 22.426	223.727 ± 29.031	MD = 19.546（6.788，32.303）	0.003

2.3.2. 两组MMN波幅比较

结果如表3所示，抑郁组在Fz点上的波幅较对照组显著降低(P = 0.003)，在Cz点上变化不明显(P = 0.232)。

表 3. MMN amplitude in adolescent depression group and control group (μV).

青少年抑郁症组和对照组MMN波幅（μV）

电极	对照组	抑郁组	效应值（95%CI）	P值
Fz	5.654 ± 5.594	2.418 ± 2.180	MD = 3.236（– 5.314，– 1.138）	0.003
Cz	3.127 ± 5.583	4.523 ± 3.604	MD = 1.396（– 3.716，0.916）	0.232

2.3.3. 相关分析

相关分析结果表明（见图3），抑郁组Fz点MMN潜伏期与Cz点MMN潜伏期呈显著正相关性（P < 0.01）。

图 3.

Correlation analysis between Fz MMN latency and Cz MMN latency in the depression group

抑郁组Fz MMN潜伏期与Cz MMN潜伏期相关性分析

3. 讨论

本研究整合fNIRS技术和ERP技术，系统考察了青少年抑郁症患者前额叶皮层功能与自动听觉信息处理的神经机制。主要发现包括：① 双侧额极前额叶皮层和左侧背外侧前额叶皮层激活显著降低；② 在听觉oddball范式下，患者组Fz和Cz导联的MMN潜伏期显著延长，且Fz导联的MMN波幅明显降低；③ 患者组内Fz与Cz导联MMN潜伏期呈正相关。这些发现揭示了早期抑郁症对青少年大脑功能的深远影响，同时为理解青少年抑郁症的神经生物学机制提供了重要线索。

本研究中青少年抑郁症患者双侧额极前额叶皮层和左侧背外侧前额叶皮层的激活减弱与既往的研究结果一致^[9-12]。额极前额叶皮层参与情绪调节和自我参照加工，而背外侧前额叶皮层则与认知控制和执行功能密切相关。我们的发现支持“前额叶功能低下假说”，表明青少年抑郁症患者可能存在top-down调控机制的损伤^[13-14]。特别值得注意的是左侧背外侧前额叶皮层的异常激活，这与抑郁症的“大脑半球不对称假说”相吻合，提示左半球功能失调可能在青少年抑郁症的发病机制中起重要作用^[15]。

此外，MMN指标的异常为理解青少年抑郁症的早期信息加工缺陷提供了电生理证据。潜伏期延长可能反映了听觉信息前注意加工的速度减慢，而Fz点波幅降低则提示前扣带回等前额叶区域的功能异常^[16-18]。这些发现与抑郁症的预测编码理论一致，表明患者可能存在感觉信息自动处理阶段的预测误差信号异常^[19]。Fz和Cz点潜伏期的高度相关性进一步提示，这种信息加工速度的异常可能具有跨脑区的普遍性。从神经环路角度分析，DLPFC通过上纵束（superior longitudinal fasciculus II，SLF II）与颞上回听觉皮层形成双向连接通路^[20]。在健康人群中，背外侧前额叶皮层通过该通路对初级听觉皮层的预测编码实施自上而下的调控。然而，抑郁症患者可能存在谷氨酸能神经传递异常，导致背外侧前额叶-颞叶功能连接减弱，这可能是前额叶功能异常影响MMN潜伏期和波幅的潜在机制^[21-22]。同时，前额叶皮层的功能障碍可能导致注意资源分配失衡和对环境变化反应迟钝，进而影响听觉信息处理效率，最终表现为MMN潜伏期延长和波幅降低^[23-24]。

虽然已有研究表明MMN潜伏期与抑郁症状严重程度呈正相关^[14]，且前额叶皮层激活变化与症状改善相关^[25]，但本研究未发现MMN指标与前额叶激活程度或抑郁量表评分的显著相关性。这一差异可能源于：① 本研究样本量相对有限；② 纳入患者均为首发、轻症病例，病程较短且症状较轻；③ 采用的实验范式和研究方法的差异。这些因素提示未来研究需要扩大样本量，并考虑疾病严重程度和病程的影响。

综上所述，本研究纳入轻中度抑郁症患者，结果表明在早期阶段，青少年抑郁症就已经存在前额叶皮层功能障碍以及大脑自动加工功能障碍。这一发现揭示了青少年抑郁症对认知功能的深远影响，强调了在抑郁症治疗中前额叶皮层功能恢复的重要性。未来的研究应考虑涵盖亚临床或高危群体及增加样本量，并采用多模态成像技术，探索前额叶皮层与其他相关脑区（如海马体及杏仁核）之间的互动如何影响MMN及情绪加工，为青少年抑郁症的理解及早期诊断提供更全面的神经生物学视角，进而研发更有效的治疗策略。

重要声明

利益冲突声明：本文全体作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：孙宏毅负责文献资料的收集、分析及论文初稿的撰写，张林、黄佳茜、李振华、李静、邹可负责论文资料的整理并协助论文修订，郑重、邹可、张林负责论文写作思路的制定及论文审阅修订。

伦理声明：本研究及完整的数据共享协议已通过四川大学华西医院伦理委员会的审批（批文编号：2023年审[544]号）。

Funding Statement

四川省自然科学基金项目（2023NSFSC0125）；国家自然科学基金项目（81873354）