左旋聚乳酸膜在防肌腱粘连中的研究进展与挑战

Abstract

Objective

To review the research progress and challenges of poly (L-lactic acid) (PLLA) membrane in preventing tendon adhesion.

Methods

The relevant literature at home and abroad in recent years was extensively searched, covering the mechanism of tendon adhesion formation, the adaptation challenge and balancing strategy of PLLA, the physicochemical modification of PLLA anti-adhesion membrane and its application in tendon anti-adhesion. In this paper, the research progress and modification strategies of PLLA membranes were systematically reviewed from the three dimensions of tissue adaptation, mechanical adaptation, and degradation adaptation.

Results

The three-dimensional adaptation of PLLA membrane is optimized by combining materials (such as hydroxyapatite, polycaprolactone), structural design (multilayer/gradient membrane), and drug loading (anti-inflammatory drug). The balance between anti-adhesion and pro-healing is achieved, the mechanical adaptation significantly improve, and degradation is achieved (targeting the degradation cycle to 2-4 weeks to cover the tendon repair period).

Conclusion

In the future, it is necessary to identify the optimal balance point of three-dimensional fitness, unify the evaluation criteria and solve the degradation side effects through the co-design of physicochemical modification and drug loading system to break through the bottleneck of clinical translation.

肌腱周围粘连形成是肌腱损伤或肌腱松解术后常见并发症^[1]，发病率高达40%，年发病率约33.2/10万，严重影响肢体活动并增加医疗负担^[2]。肌腱粘连松解术是目前临床上治疗肌腱周围粘连形成的主要方法，但其疗效常不尽人意，且患者往往面临二次手术风险^[3]。随着材料科学的发展，具有物理屏障功能、化学消炎作用的抗粘连膜成为研究热点。左旋聚乳酸 ［poly（L-lactic acid），PLLA］ 膜因可调控的生物降解速率和独特理化性质，在该领域展现出广阔应用前景，但目前尚无相关临床研究，也鲜有临床应用。本文将综述PLLA膜在肌腱防粘连中的研究进展与挑战，为相关研究提供理论参考，以期推动该领域的临床应用。

1. 肌腱粘连形成机制

肌腱粘连的形成与纤维蛋白过度沉积、细胞外基质（extracellular matrix，ECM）异常积累及炎症反应失衡密切相关。深入了解肌腱粘连形成机制，有助于设计针对性防粘连策略。

纤维蛋白的沉积是肌腱粘连形成的直接原因，其代谢受凝血系统和纤溶系统的调控。酶原激活物抑制剂（plasminogen activator inhibitor，PAI）通过抑制纤溶酶原激活剂（plasminogen activator，PA）活性，阻碍纤维蛋白降解，从而促进粘连形成。PA和PAI主要由间皮细胞和内皮细胞释放^[4]，其中，损伤和再生的间皮细胞是粘连形成的关键因素之一。此外，炎症反应通过促进PAI释放和抑制PA生成，进一步加剧纤维蛋白沉积和粘连形成。

成纤维细胞在组织修复中起关键作用，其在生长因子刺激下增殖并分泌胶原蛋白和弹性蛋白等^[5]。ECM的平衡受基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）及其抑制因子（tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMPs）调控，MMPs活性不足或TIMPs过度表达会导致ECM降解不足，促进粘连^[6-7]。此外，TGF-β通过诱导成纤维细胞向肌成纤维细胞分化，进一步促进瘢痕形成^[8-9]。

巨噬细胞在肌腱粘连中发挥双重作用。促炎M1巨噬细胞通过分泌促炎因子刺激成纤维细胞增殖和ECM沉积^[10]；而抗炎M2巨噬细胞在早期促进修复，但在后期过度活跃可能导致瘢痕形成^[11]。最近研究发现，分泌型磷蛋白1阳性巨噬细胞通过CD44通路影响成纤维细胞增殖和ECM沉积，加剧粘连^[12]。此外，巨噬细胞在异物反应中通过释放酶和活性氧降解外来生物材料，并募集其他免疫细胞，在材料周围形成致密的纤维囊，加剧粘连。

基于上述机制，理想的防肌腱粘连材料需具备3个特性。① 降解性能：需具备足够的滞留时间以覆盖粘连形成关键阶段，良好的生物相容性和生物降解性可避免炎症和免疫反应；② 力学适配：具备足够的机械性能以维持屏障完整性；③ 组织适配：在肌腱中需要拥有光滑表面以防止摩擦^[13]。

2. PLLA的适配性挑战与平衡策略

PLLA是一种高结晶度的生物可降解聚合物，其合成前体L-乳酸和丙交酯来源于可再生资源，是美国食品药品监督管理局（FDA）批准的一种环保型高分子材料。其降解产物L-乳酸是人体正常代谢产物，可进一步分解为水和二氧化碳^[14]，具有良好的生物相容性，体现其在降解性能上的优越性。PLLA具有一定力学适配性，其抗压强度为2～39 MPa^[15]，拉伸强度和弹性模量高于普通聚乳酸（polylactic acid，PLA）。PLLA具有可塑性好、易加工成型等优点，能够满足生物体损伤后再生的长时间覆盖需求，体现其组织适配性。

然而，在降解性能上，PLLA水解降解会产生酸性副产物，导致局部pH值下降，影响细胞分化和功能；在力学适配上，断裂伸长率较低、硬而脆，延展性和抗冲击性能较差^[16]。在组织适配方面，抗粘连材料的理想降解时间为2～4周，以覆盖炎症和异常增殖期，但PLLA由于链上酯单元较多，水解速度快，导致其生物降解速率较快^[17]，在肌腱组织适配方面存在不足。

近年来，通过调节物理化学性质和混合改性，研究者试图弥补PLLA在降解性能、力学适配、肌腱组织适配上的不足，以期达到肌腱组织适配、力学适配和降解适配三者的平衡。具体而言，肌腱组织适配关注抗粘连与促愈合的平衡，力学适配聚焦抗粘连和机械性能的协调，而降解适配则着重关注降解性与机械性能的统一。

3. PLLA防粘连膜的理化改性

近年研究多使用静电纺丝技术融合多种材料制备PLLA防粘连膜，可通过调节混合材料的物理和化学性质来提高防粘连效果。

3.1. 优化肌腱组织适配性

超润湿表面（如动态水化层）可降低肌腱修复后的血管化和纤维化水平，抑制成纤维细胞黏附，实现长效抗粘连，但过度抑制新生血管和神经纤维形成会导致肌腱愈合不良。通过表面改性，如聚2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱 ［poly（2-methylacryloxyethyl phosphocholine），pMPC］ 涂层、聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）亲水化、卵磷脂掺杂，平衡抗粘连与促愈合是关键策略。

有研究^[3]通过多巴胺甲基丙烯酰胺/pMPC复合涂层构建动态水化层，依赖浸涂后处理工艺，导致工艺复杂、成本高。Xie等^[18]以pMPC修饰聚乙丙交酯 ［poly（dl-lactide-co-glycolide），PLGA］/聚己内酯（polycaprolactone，PCL）纳米膜，通过调节比例实现抗粘连与促愈合协同，提升组织适配性，但涂层的长期稳定性和降解速率匹配性需优化。Liu等^[19]引入短链PEG制备PLLA-b-PEG微球，利用短链亲水化策略调节亲水PEG与疏水降解PLLA，显著提升微球表面光滑度及亲水性；同时，PEG改性不改变PLLA降解速率，在保留材料降解可控性的基础上优化了表面特性与组织响应，其优势在于平衡抗炎性能与促愈合功能。该实验材料虽并非PLLA膜，但原理可以沿用至膜形式。Qu等^[20]制备梯度化PLLA-Ⅰ型胶原（collagen type Ⅰ，Col-Ⅰ）多层纳米纤维膜，通过疏水-亲水组分分层设计，优化抗粘连性与促愈合能力，但需进一步验证长期降解与力学维持的平衡性。

李茹冰等开发了一种壳聚糖修饰的纳米纤维膜基复合肌腱防粘连膜，负载5%～9%胶原蛋白，在保证良好生物贴合性以促进内源性修复的同时，兼具优异的柔韧性与机械性能^[21]。该方式能增加防粘连膜的使用寿命，减少肌腱周围组织粘连形成，实现了组织适配与力学适配的高度平衡。

卵磷脂也可用于构建表面定向水合润滑层，当卵磷脂浓度从5%增至10%时，材料表现超亲水性，显著抑制成纤维细胞黏附。Mao等^[22]通过掺杂卵磷脂改性PLGA/PCL纳米纤维膜，结合PLGA/PCL的疏水基底特性与卵磷脂的亲水性，其优点在于低成本实现快速润湿响应，通过改善表面特性提升组织适配性，但需优化材料异质界面设计以平衡长效润滑与工艺可行性。

3.2. 提升力学适配性

PLLA复合膜的抗粘连性与机械性能常存在矛盾，其承担抗粘连功能的组分（如PLLA）机械性能较弱，而提供力学支撑的组分（如PCL）抗粘连效能有限。加入复合高弹性材料 ［PCL、羟基磷灰石（hydroxyapatite，HA）］ 或纳米增强体 ［二氧化硅（SiO₂）、氧化石墨烯（graphene oxide，GO）］ 能提升机械性能。如何调控多种材料的比例、以何种方式制膜等，成为平衡抗粘连和机械性能、提升力学适配性的关键。

Srihanam等^[23]以低成本碳酸钙（CaCO₃）改性PLLA-b-PEG-b-PLLA嵌段共聚物，PEG提供柔性和生物相容性，CaCO₃提供力学性能，显著提升了复合材料的力学适配性。改性后，共聚物基体的拉伸应力与杨氏模量分别增加；差示扫描量热法/X射线衍射学表征显示CaCO₃提升了共聚物结晶度及热稳定性。CaCO₃改性后共聚物在维持材料柔韧性（PLLA-b-PEG-b-PLLA固有特性）的同时增强了极限拉伸强度与弹性模量，显著提升了力学适配性能，但需平衡填料分散性与基体降解速率的长期适配性。

Shuai等^[24]用SiO₂纳米颗粒修饰GO加强PLLA膜的机械增强与分散特性。改性后GO层间距扩大至0.894 nm，显著抑制团聚，使材料拉伸强度与抗压强度分别提升30.95%和66.33%。该策略通过纳米界面优化协同提升PLLA的力学性能（弹性模量、极限强度）与生物活性，突破传统GO复合材料的分散限制，全面提升了材料的力学适配性能。

Khodabandeh等^[25]通过将排列的PLLA纳米纤维引入PCL/HA微纤维体系，结合PCL的高弹性、HA的骨传导性，构建微-纳米复合结构。该结构使材料弹性模量提升268%，极限拉伸强度增加130%，实现了力学适配性的显著突破，兼顾生物活性与机械性能。

以上皆为均质共混复合膜，另一种技术是多层叠加复合，如修复层提供抗粘连性，机械层提供力学性能。有了机械层作为支撑，修复层PLLA比例可以提高，发挥更大抗粘连作用，从而实现力学适配与组织适配的协同。Tao等^[26]通过赖氨酸修饰4arm-PLGA制备生物活性材料4arm-PLGA-BLPD（支化L-赖氨酸挂接衍生物），结合逐层静电纺丝技术开发了兼具抗粘连与抗菌功能的补片。其融合了3层特性：修复层（4arm-PLGA-BLPD/PCL）通过缓释赖氨酸促进组织再生；机械层（4arm-PLGA/PCL）提供优异拉伸强度（>20 MPa）和断裂伸长率（>150%），以增强腹壁支撑；抗菌层（大黄素-4arm-PLGA/PCL）利用大黄素抑制细菌生长。该改性通过分层设计协同优化了机械性能、生物活性和抗菌效能。

3.3. 优化降解适配性

平衡降解性和机械性能重在调控材料中PLLA、PEG等降解性强的材料比例，方式与平衡抗粘连和机械性能相近。值得注意的是，针对不同条件需适配不同的降解性能，掺入其他材料的目的是调控组分比例 ［丝素蛋白（silk fibroin，SF）/PLLA、PLA/Col-Ⅰ）］精准覆盖肌腱修复期。在某些情况下，PLLA可作为材料中的高机械性能部分，加入更柔软、易降解的材料，以达到所需的降解适配性能。

Liu等^[27]利用SF的生物相容性与促降解特性，采用热拉伸工艺改性SF/PLLA纳米纤维纱线。高质量比SF虽降低了机械性能，但加速降解并增强了亲水性，可减少炎症反应，调节SF/PLLA质量比可调控材料降解率及表面亲水性，实现降解适配性的精确控制。

Qu等^[20]制备梯度化PLLA-Col-Ⅰ多层纳米纤维膜，改变疏水PLLA、亲水Col-Ⅰ的比例，既保留了PLLA的机械支撑性，又利用Col-Ⅰ改善了生物活性。刘勇等已申请专利，通过溶液静电纺丝法制备了一种成分梯度化肌腱防粘连纤维膜^[28]。该纤维膜共有4层：（外）表面膜层为PLA，剩余由外至内3层均为PLA与Col-Ⅰ混合组分，体积比依次减小。该膜不仅具备良好的生物相容性和贴合性，还具备良好的机械性能以及适宜的降解性能，可有效防止伤口愈合过程中产生的肌腱周围粘连现象，体现了卓越的降解适配与组织适配协同能力。该方法或可沿用至PLLA。

4. PLLA膜在肌腱防粘连中的应用

4.1. 基于物理屏障的应用提升肌腱组织适配性

PLLA膜的防粘连作用首先来自其作为物理屏障的基本隔离作用。近年来，为克服PLLA材料的缺点并提高其物理性能和生物相容性，多在膜的制备过程中加入各种物质进行改性。较为成熟的复合材料包括透明质酸、SF等，这些基材可增强PLLA膜的机械物理性能或改善其生物相容性，为PLLA膜在肌腱防粘连中的进一步应用打下良好基础。

Xuan等^[29]采用乳液稳定喷射静电纺丝技术，将PLLA与L-精氨酸（Arg）、低分子量透明质酸制成Arg/透明质酸/PLLA微纤维膜。体外研究证实该膜具有良好的亲水性、机械性能和生物相容性。大鼠跟腱修复模型体内评估证实Arg/透明质酸/PLLA微纤维膜能够防止肌腱粘连并促进肌腱再生，充分体现了其组织适配优势。刘惠等已申请专利，开发了一种用于防肌腱粘连的双层仿生纳米纤维鞘膜，内层纳米纤维鞘膜能够分别模拟天然腱鞘内层滑液层和外层纤维层，实现缓释透明质酸，润滑营养肌腱，同时提供力学支撑，且可阻止肌腱周围细胞渗透粘连，通过仿生设计实现了卓越的组织适配效果^[30]。

Qu等^[20]通过溶液静电纺丝技术以不同比例融合PLLA、Col-Ⅰ，形成由外至内层亲水性逐渐增加的纳米纤维膜。体外细胞实验证实PLLA- Col-Ⅰ多层纳米纤维膜具有良好的细胞相容性；兔跟腱粘连模型体内实验表明，该膜具有出色的亲水性和防粘连效应，能有效防止肌腱粘连。其中，PLLA纤维层作为物理屏障，有效抑制了肌腱周围成纤维细胞的黏附和增殖，展现了优秀的组织适配效果。

改良PLLA膜的物理防粘连另一个研究方向是新型不对称材料的制备，这类材料可以通过非对称结构同时实现力学适配和组织适配双重优化。Zhang等^[31]开发了一种双层Janus不对称补片，该补片内层面向术后肌腱，搭载氧化锌颗粒，为多功能静电纺丝水凝胶补片；外层PLLA纤维层面向周围组织。体外研究表明，该补片具有良好的生物相容性、抗氧化、抗炎及抗菌性能；体内肌腱修复效果评估中，该补片展现了出色的抗炎和抗粘连能力。其中PLLA膜作为物理屏障，抑制外来细胞和组织侵入，减轻肌腱周围粘连，促进肌腱修复愈合，体现了优异的组织适配效果。

4.2. 作为载药系统的应用协同优化三维适配性

除对PLLA膜本身理化性质进行优化外，近年来研究热点聚焦PLLA膜作为载药系统的应用，通过药物负载可以协同优化材料的组织适配、力学适配和降解适配三大性能。PLLA膜的多孔性质为这种改良提供了物理基础^[32]。PLLA降解物质呈酸性，有可能促进植入部位的炎症反应，进而引起成纤维细胞活化，导致胶原沉积并最终导致粘连。近期一项研究在兔、豚鼠、大鼠和小鼠4种动物模型中验证了PLLA植入物的炎症效应^[33]。基于此病理机制，PLLA负载改良主要通过抑制炎症反应实现抗粘连；同时，也有研究利用PLA家族的其他成员进行负载，对PLLA药物负载亦有参考意义。

布洛芬（Ibuprofen，IBU）、双嘧达莫（Dipyridamole，DP）等通过抑制炎症通路COX/TGF-β减少粘连。经典非甾体抗炎药物IBU可通过抑制环氧合酶活性减少前列腺素产生，进而减轻炎症^[34]。Liu等^[35]通过静电纺丝制成PLLA-己内酯/明胶/IBU网片。体外实验表明，该网片具有良好生物相容性与机械性能，实现了组织适配与力学适配的协同优化。将网片植入腹壁全层缺损大鼠模型中能有效减轻炎症反应，减少纤维组织增生反应，缓解腹腔粘连。刘珅^[36]开发了一种3层复合结构肌腱术后仿生腱鞘防粘连膜，外层为PLA/明胶静电纺丝短纤维膜，中间层为水凝胶层，用于递送治疗性基因载体/药物，内层为静电纺丝纤维膜层。研究表明，该膜能够有效预防术后肌腱周围粘连组织形成，同时不影响肌腱愈合并维持肌腱正常的组织结构及力学性能，展现了组织适配、力学适配和降解适配三维协同优化的卓越效果。

一项研究^[37]采用涡旋辅助静电纺丝系统制备载IBU的PLLA纤维束膜，并与胶原蛋白层制成双层纤维膜，使得IBU沿厚度方向呈梯度分布，肌腱侧浓度较低从而促进肌腱修复，高浓度侧则抑制成纤维细胞增殖，以实现IBU的单向释放。该膜通过精巧的结构设计实现了组织适配性能的巧妙调控。体外细胞培养证实，该膜能够有效抑制成纤维细胞的活性。在大鼠跟腱粘连模型体内评估中，该膜通过抑制巨噬细胞浸润和病理性粘连标志物的沉积，有效防止腱周粘连形成。该策略利用经典的非甾体抗炎药，既发挥了其抗炎防粘连作用，同时又未影响肌腱愈合，具有良好的临床应用前景。

除此之外，其他各类抗炎药也可被PLLA膜负载。Zeng等^[38]采用EDCI/DMAP 联轴器技术合成PLA和DP接枝共聚物静电纺纳米纤维膜，通过静电纺丝制成聚乳酸共聚物 ［poly（lactic acid）-copolymer，PLC］-DP膜。体外细胞增殖实验中，PLC-DP膜对成纤维细胞具有显著的抗增殖活性；大鼠跟腱粘连模型体内实验中，PLC-DP膜使组织粘连减少了47%，展现了出色的抗粘连能力、组织适配性能。随着对炎症信号通路了解的深入，更多新型抗炎药与PLLA复合膜有望应用于防治肌腱粘连。

除负载抗炎药物外，近年来有大量研究利用PLLA/PLA膜负载其他生物活性物质增加抗粘连效果，以全面优化三维适配性能。2023年Li等^[39]研究表明，负载双香豆素的PLA膜药物持续释放性良好，可通过抑制TGF-β表达，减少25%的组织粘连。Xiao等^[40]将类金刚石碳（diamond-like carbon，DLC）沉积在PLA膜上，体外研究证实，PLA/DLC复合膜能够有效减轻肌腱损伤后炎症阶段的氧化应激；同时，DLC延缓PLA在周围组织中的生物降解和乳酸释放，进而延缓纤维化过程，实现了降解适配性能的精确调控。大鼠模型体内实验表明，PLA/DLC复合膜表现出有效抗粘连效应，相比PLA膜21.61%的抗粘连效果，PLA/DLC膜提升至44.72%，展现了卓越的组织适配效果。可以预见，各种纳米颗粒和天然活性物质将会在肌腱粘连防治中发挥更大作用。

综上，技术的发展使得针对PLLA膜的不同性质进行不同形式改性成为可能，促进了PLLA膜在防肌腱粘连领域的广泛应用。这些改性策略通过优化PLLA膜的组织适配、力学适配和降解适配三大性能，实现了抗粘连效果与肌腱愈合的平衡。在今后研究中仍需继续对PLLA膜的性能进行针对性改进，推动PLLA防粘连膜在临床上的产品化和实际应用。

5. 总结与展望

本文从组织适配、力学适配和降解适配三个维度，系统梳理了PLLA膜在防肌腱粘连中的研究进展和改性策略。PLLA膜通过材料复合、结构设计及药物负载协同优化三维适配性，实现组织适配性中抗粘连-促愈合的平衡、力学适配性的显著提升，以及降解适配性的达成（即精准调控降解周期至2～4周以恰好覆盖肌腱修复期）。故当前研究通过物理化学改性和药物负载系统，实现了PLLA膜多维度性能优化，但关键挑战依然存在：针对不同类型肌腱损伤及个体化需求，组织、力学、降解适配性三者的最佳平衡点尚未明确；研究方法和评价指标的异质性增加了改性策略比较的复杂性；PLLA降解产物存在长期潜在副作用，尤其在免疫系统方面，需进一步研究。

我们认为未来研究方向有以下几点：① 优化三维适配性整合：提升PLLA膜的组织适配性、力学适配性和降解适配性，实现三维性能协同提升。② 深化机制研究：深入理解肌腱愈合和粘连形成的分子机制，特别是免疫调节机制，为改性策略提供理论基础。③ 研究精准控释系统：设计可调控释放的PLLA载药系统，实现药物的时空精确释放。④ 构建标准化评价体系：建立统一的评价方法学，促进不同抗粘连策略的有效比较。⑤ 加速临床转化：解决灭菌兼容性、保质期、手术操作特性及成本效益等实际问题，推动PLLA膜的临床应用；建立跨学科评价体系（力学/组织学/分子生物学）；开展大型动物长期安全性研究。应对这些挑战并探索上述方向，有望使PLLA膜在提高肌腱修复和再生的临床效果方面发挥关键作用，为患者提供更好的治疗选择。

利益冲突　在课题研究和文章撰写过程中不存在利益冲突；经费支持没有影响文章观点

作者贡献声明　张佳雨、胡小北、沈家妍、黄元济：文章撰写和修改；刘珅：指导论文修改

Funding Statement

上海交通大学医学院第十九期“大学生创新训练计划”（19250009）

The 19th “Innovative Training Program for College Students” of Shanghai Jiao Tong University School of Medicine (19250009)