经腰椎入路脑桥前池吗啡泵治疗难治性头颈部癌痛的疗效

Abstract

Objective

Managing patients with refractory head and neck cancer pain is one of the more challenging issues in clinical practice, and traditional intrathecal drug delivery also fails to provide adequate analgesia. There are currently no comprehensive and effective treatment methods. This study aims to observe the efficacy and safety of treating intractable head and neck cancer pain with morphine pump via lumbar approach to the prepontine cistern.

Methods

A total of 18 patients with intractable head and neck cancer pain treated with prepontine cistern morphine pumps were selected from the Department of Pain Management, Second Xiangya Hospital, Central South University between September 2019 and July 2023. Statistical analysis was performed on patients’ preoperative and postoperative (1 week, 1 month, and 2 months after surgery), Numerical Rating Scale (NRS) scores, Self-Rating Depression Scale (SDS) scores, daily oral morphine consumption, the number of daily breakthrough pain episodes, and postoperative daily intrathecal morphine dosage.

Results

The NRS scores, SDS scores, daily oral morphine consumption, and the number of daily breakthrough pain episodes of patients at each time point after surgery were significantly lower than before surgery (all P<0.05). With the gradual increase in the dosage of intrathecal morphine, the daily oral morphine consumption of patients at each postoperative time point was significantly reduced compared to preoperative levels (all P<0.05). The complications related to the operation were mild, including nausea in 5 cases (31.3%), headache in 2 cases (12.5%); hypotension, urine retention, hypersomnia and constipation in 1 case (6.3% each), and no serious adverse events occurred. All improved and were discharged after symptomatic treatment.

Conclusion

The implantation of prepontine cistern morphine pump effectively controls intractable head and neck cancer pain, demonstrating characteristics of minimal invasiveness, mild side effects, and low medication dosage under the premise of standardized procedures.

头颈部癌每年在全球的患病人数超过890 000人，病死率高达50%^[1]。除了生存率低之外，头颈部癌造成的疼痛会降低患者生活质量，疼痛控制不佳也与患者的不良预后息息相关^[2]。据美国国家癌症研究所^[3]报道，20%~40%的恶性肿瘤患者会发生颅内转移，其中肺癌(发生率为40%~50%)、乳腺癌(发生率为15%~25%)及黑色素瘤(发生率为5%~20%)最常发生脑转移。不论是原发于头颈部的恶性肿瘤还是脑转移癌，都会引发顽固性头颈部疼痛，但目前关于头颈部癌痛的治疗方法并不完善。治疗头颈部难治性癌痛的方法除“三阶梯”药物镇痛方案外，还有经寰枕关节置管入枕大池^[4]及经颈胸椎蛛网膜下腔穿刺进入枕大池置管^[5]的治疗手段，但以上方法存在创伤大、风险高及固定不佳等缺点，且镇痛效果有限，不利于广泛推广。前期本研究团队首次报道了经腰骶入路脑桥前池吗啡泵治疗难治性头部癌痛的新技术^[6]，具有良好的操作性及较高安全性^[7]。本研究旨在观察经腰椎入路脑桥前池吗啡泵治疗难治性头颈部癌痛的疗效。

1. 资料与方法

1.1. 伦理声明

本研究已通过中南大学湘雅二医院伦理委员会批准(审批号：LYG2021056)，豁免患者的知情同意。

1.2. 资料收集

回顾性分析2019年9月至2023年7月在中南大学湘雅二医院疼痛科行经腰椎入路脑桥前池吗啡泵治疗原发性或转移性头颈部癌性疼痛的18例患者的临床资料。

纳入标准：1)确诊为头颈部或颈部恶性肿瘤；2)重度疼痛为恶性肿瘤相关，其中疼痛数字分级评分法(Numerical Rating Scale，NRS)评分>6和/或日暴发痛次数>3；3)经过系统的三阶梯镇痛治疗后，疼痛缓解仍不满意和/或出现不可耐受的不良反应。

排除标准：1)有出血或凝血功能障碍；2)穿刺部位有感染或脊柱畸形，导管难以通过的患者；3)合并精神疾病难以配合的患者；4)合并有颅脑损伤、呼吸循环衰竭的患者；5)有鞘内药物输注的禁忌证；6)预期寿命<2个月；7)患者和/或其家属拒绝。

1.3. 治疗方法

所有患者均在完善了心电图、胸片、血常规、肝肾功能、电解质、凝血功能等术前检查后于局麻下进行手术。术前充分熟悉患者腰椎影像学检查资料(腰椎CT或MRI)，排除椎管内占位性病变、感染性病变等穿刺禁忌证，评估腰椎解剖结构，确认穿刺路径。入室后常规监测心电图、指脉氧饱和度、血压，患者取侧卧位，在多普勒超声与C型臂引导下进行穿刺点定位，使用硬膜外穿刺针在L2~3椎间隙进针，穿刺至蛛网膜下腔，在C型臂引导下缓慢向头端置入导管。导管经胸、颈部蛛网膜下腔入枕骨大孔，随后进入脑桥前池，行侧位片检查，明确导管前端位于斜坡水平后，回抽见脑脊液，再于右上腹或左上腹皮下组织处采用钝性分离制作1个与鞘内输液港相符合的囊袋，使用隧道针从穿刺点至囊袋处作一皮下隧道，在囊袋处埋入输液港，导管经皮下隧道与输液港相连接，再次确认脑脊液回抽通畅，固定输液港，充分止血，缝合后用一蝶形针将输液港与体外患者自控镇痛(patient-controlled analgesia，PCA)电子泵相连接(图1)。

图1.

脑桥前池内置管及三维重建

Figure 1 Catheter placement in prepontine cistern and three-dimensional reconstruction

A and B: Sagittal plane (A) and coronal plane (B) clearly demonstrate the catheter tip positioned within the prepontine cistern. C: Three-dimensional reconstruction reveals the location of the catheter.

镇痛泵药物配方：吗啡注射液10 mg+生理盐水稀释至300 mL，即33 μg/mL。PCA参数设置：首次剂量为0 μg，背景剂量为3.3 μg/h，自控剂量为 3.3 μg/次，锁定时间30 min，每小时最大剂量10 μg。若患者出现持续痛或者暴发痛控制不佳，可分别增加PCA背景剂量或自控剂量。剂量调整可参照NRS评分，当NRS≤3分时，可增加<25%的吗啡剂量；NRS为4~6分时，增加25%~50%的吗啡剂量；NRS≥7分时，可增加51%~100%的吗啡剂量。

1.4. 疗效评价

采用NRS评估患者疼痛情况，评分范围为0~10分，评分与疼痛强度呈正相关，评分越高表明疼痛程度越重。采用抑郁自评量表(Self-rating Depression Scale，SDS)评估患者的抑郁情况，总分范围为0~100分，评分与抑郁严重程度呈正相关，其中抑郁评定临界值为50分。分别于术前，术后1周、1个月、2个月时收集患者的NRS评分、SDS评分、日口服吗啡剂量、日暴发痛次数，并收集术后日鞘内吗啡剂量及治疗期间的并发症和处理方法。由于患者口服镇痛药物中包含除吗啡外的其他阿片类药物，本研究的日口服吗啡剂量为根据美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)成人癌痛指南中等效镇痛剂量表计算后得出的吗啡镇痛等效剂量。

1.5. 统计学处理

所有数据均采用SPSS 29.0统计学软件进行分析。计量资料进行正态检验，符合正态分布的数据以均数±标准差表示，采用配对t检验进行组间比较；非正态分布数据以中位数(第1四分位数，第3四分位数)表示，采用Wilcoxion秩和检验进行组间比较。计数资料以例或者百分比(%)表示。以P<0.05为差异有统计学意义。

2. 结 果

2.1. 一般资料

18例难治性头颈部癌痛患者年龄为35~82(58.6±11.8)岁，男女比例为1꞉1，其中舌癌6例、鼻咽癌4例、肺癌头颈部转移5例、外耳道癌1例、乳腺癌头颈部转移1例、宫颈鳞癌头颈部转移1例。有开放根治术史6例、放化疗史12例。疼痛性质根据病理生理学进行分类，伤害感受性疼痛3例、神经病理性疼痛2例，混合性疼痛13例。患者术前镇痛药物服用种类分为仅阿片类药物、阿片类药物复合非甾体类药物以及阿片类复合非甾体类和抗抑郁类药物3类，每类各6例。17例患者因阿片类药物用量持续增加但镇痛效果不满意而选择脑桥泵治疗，1例患者因出现严重阿片类药物不良反应而选择手术治疗。术前日口服吗啡剂量为300.0(188.0，380.0) mg，总住院时间为(11.30±6.30) d(表1)。

表1.

难治性头颈部癌痛患者一般数据(n=18)

Table 1 General data of patients with intractable craniofacial cancer pain (n=18)

资料	数值
年龄/岁	58.60±11.80
性别/[例(%)]
男	9(50.0)
女	9(50.0)
BMI/(kg·m-2)	19.80±1.80
术前服用药物种类/[例(%)]
仅阿片类药物	6(33.3)
阿片类复合非甾体类药物	6(33.3)
阿片类复合非甾体类药物以及抗抑郁类药物	6(33.3)
术前日口服吗啡剂量/mg	300.0(188.0, 380.0)
术前NRS评分	8.5(7.0, 10.0)
总住院时间/d	11.30±6.30
疼痛性质/[例(%)]
伤害感受性疼痛	3(16.7)
神经病理性疼痛	2(11.1)
混合性疼痛	13(72.2)

符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示；不符合正态分布的计量资料以中位数(第1四分位数，第3四分位数)表示；计数资料以例(%)表示。BMI：体重指数；NRS：疼痛数字分级评分法。

2.2. 疗效评估

患者术后第1周、1个月、2个月的NRS评分分别为2.5(1.0，3.3)、2.0(1.0，3.0)、1.0(1.0，2.5)，与术前[8.5(7.0，10.0)分]相比均显著下降(均P<0.001)；患者术后第1周、1个月、2个月的SDS评分分别为(42.9±7.5)、(36.9±6.9)、(33.2±6.6)，与术前[(59.1±8.9)分]相比均显著下降(均P<0.001，表2)。

表2.

手术前后NRS及SDS比较

Table 2 Comparison of NRS and SDS before and after operation

指标	术前	术后1周	术后1个月	术后2个月
NRS	8.5(7.0, 10.0)	2.5(1.0, 3.3)***	2.0(1.0, 3.0)***	1.0(1.0, 2.5)***
SDS	59.1±8.9	42.9±7.5***	36.9±6.9***	33.2±6.6***

与术前比较，***P<0.001。SDS：抑郁自评量表。

术后第1周、1个月、2个月日暴发痛次数分别为1.0(0.0，4.0)、0.0(0.0，1.5)、0.0(0.0，0.5)，均较术前的5.5(2.25，12.0)明显减少(均P<0.001)；随着术后日鞘内吗啡剂量的缓慢增加，患者术后各时间段的日口服吗啡剂量均较术前显著减少(均P<0.05，表3)。16例患者在术后1个月成功脱离口服药物治疗，日口服吗啡剂量降至0。

表3.

手术前后其他疗效指标比较

Table 3 Comparison of other indicators before and after operation

指标	术前	术后1周	术后1个月	术后2个月
日暴发痛次数	5.5(2.3, 12.0)	1.0(0.0, 4.0)***	0.0(0.0, 1.5)***	0.0(0.0, 0.5)***
日口服吗啡剂量	300.0(188.0, 380.0)	120.0(0.0, 202.5)*	0.0(0.0, 0.0)***	0.0(0.0, 0.0)***
日鞘内吗啡剂量	—	0.1(0.1, 0.2)	0.2(0.2, 0.3)†	0.5(0.2, 1.4)†††

与术前比较，*P<0.05，***P<0.001；与术后1周比较，†P<0.05，†††P<0.001。

2.3. 手术相关并发症发生及处理情况

5例患者术后出现恶心，通过保守治疗或予以5-羟色胺拮抗剂等对症处理后好转出院。2例患者术后出现头痛，考虑脑脊液漏导致颅内低压引起，予以卧床休息及充分静脉补液后症状缓解。1例患者出现嗜睡，予以减少鞘内吗啡输注量，再缓慢增加给药量后未出现类似情况。1例患者出现低血压，考虑术前因疼痛控制不佳导致进食困难，有效血容量不足所致，经充分补液后症状好转。1例患者出现便秘，通过饮食调整、药物导泻、逐步减少口服阿片类药物后情况明显改善。1例患者出现尿潴留，经留置导尿管等保守治疗后好转，顺利出院。

3. 讨 论

全球癌症的发病率正以每年3%~5%的速度逐年递增，癌痛患者的数量也随之呈上升趋势^[8]。癌痛作为恶性肿瘤最常见的症状之一，晚期癌症患者中有70%~90%会经历癌痛，其中30%~45%为严重疼痛，25%的患者会在剧烈疼痛的折磨中离世^[9]。有研究^[10]指出，相较于其他部位的癌性疼痛，头颈癌的疼痛发生率更高，且需要更密集的疼痛管理才能维持患者的日常生活。除了术后疼痛综合征及以化疗引起的周围神经痛外，放疗作为目前头颈癌的常用治疗手段^[11]，其引起的神经损伤和放射性骨坏死也是导致头颈癌患者长期慢性疼痛的原因之一^[12-13]。头颈癌的患者多伴有吞咽困难和口腔疼痛^[14]，加之肿瘤本身生长侵袭的影响，这使得患者在癌症晚期时口服大量阿片类药物成为一大难题，而通过研磨药物进行鼻饲的方法已被证实难以维持有效的血药浓度^[15]。鞘内靶向药物输注(intrathecal targeted drug delivery，ITDD)作为WHO疼痛阶梯的第4步^[16]，具有起效快、用药量小、不良反应少等优点，在临床上常被广泛应用于各类难治性癌痛的治疗^[17]。由于传统ITDD治疗头颈部疼痛时鞘内导管尖端放置的位置较低^[18]，通常位于颈1以下水平，因此输注的药物浓度会受到脑脊液运动方式的影响，随着导管尖端位置与疼痛部位距离的增大而降低，使镇痛效果大幅度减弱^[19]。基于对脑脊液循环和药代动力学关系的深入研究，结合尸体解剖基础，本研究团队的既往研究^[6-7]提出了经腰骶蛛网膜下腔脑桥前池吗啡泵治疗头颈部癌性疼痛的新治疗手段。

脑桥前池位于脑桥腹侧面和枕骨斜坡之间，扁而宽阔，其内有基底动脉。桥池向上通脚间池，向后通小脑延髓池，支配头颈部如头顶、眼、耳鼻咽喉、口腔颌面、颅底等的神经多与此相关。脑桥是颅神经出脑出颅的关键部位，将给药导管放置于脑桥前池可以用最少的药物达到最强的镇痛效果，从而减少镇痛药物的使用。本研究中18例患者术前日口服吗啡剂量为300 mg，术后经脑桥前池给药仅 0.5 mg即可达到较好的镇痛效果；NRS评分作为评估疼痛改善的主要指标，由术前的8.5分降至术后2个月的1.0分，且日暴发痛次数也显著减少。随着鞘内吗啡剂量的逐渐增加，16例患者在术后2个月成功完成口服阿片类药物向脑池内药物输注的转换，日口服吗啡剂量降至0。传统的ITDD治疗头颈癌时，需要鞘内输注更大的吗啡剂量才能达到较好的镇痛效果。在Andersen等^[20]的研究中，患者的鞘内吗啡输注剂量从术后1周时的0.58 mg/h增加至术后2个月的4.57 mg/h。Moman等^[18]曾将ITDD的导管尖端置于C1水平用于治疗头颈癌，该例患者的疼痛得到了明显改善，术后2个月的日鞘内药物输注从0.3 mg增加至0.7 mg，但仍需要辅助口服吗啡治疗，这也提示高位放置ITDD导管可能是治疗严重头颈癌的有效方法。因此，有学者^[5]提出了经腰入路枕大池吗啡输注用于治疗难治性头颈部疼痛的方法。枕大池位于小脑下方及延髓背侧面，是后颅窝脑脊液的主要储存和分流区域。根据解剖位置，脑桥前池与支配头颈部神经的关系更为密切，两者相比，脑桥前池吗啡泵更容易以更小的剂量达到较好的镇痛效果。晚期癌痛的类型往往多样化，可分为伤害感受性及神经病理性，更多的为两者混合性^[21]。本研究也进一步证明脑桥前池吗啡泵可适用于多种癌痛类型。国内癌症患者抑郁症的患病率超过40%^[22]。本研究中SDS评分作为抑郁改善的相关指标，在术后1周、1个月及2个月时患者的SDS评分均较术前显著降低，提示脑桥前池吗啡泵可帮助患者减轻抑郁情绪。在术后随访中，患者满意度高，依从性佳，生活质量得到了极大改善。

除了有效性外，中枢镇痛相关不良反应的发生情况也是本研究关注的核心问题。既往研究^[23]报道的有关脊柱节段鞘内吗啡输注的相关不良反应包括蛛网膜下腔感染、神经损伤、呼吸抑制、导管尖端肉芽肿、痛觉过敏等。脑室内吗啡镇痛作为最先被提出的治疗头颈癌的鞘内治疗技术，因创伤较大，有损伤脑组织的风险，限制了其临床应用^[24]。枕大池吗啡输注用于治疗难治性头颈部疼痛时，也有术后发生呼吸抑制及谵妄的风险^[5]。在Moman等^[18]的研究中，患者最终出现了囊袋周围感染的不良反应。本研究中所有患者均未发生以上严重不良反应。但吗啡作用于脑桥前池的药代学、药效学目前尚未见明确的研究报道。因此，在治疗过程中应当严密关注患者是否出现中枢抑制情况，以便及时处理，确保患者安全^[25]。

本研究仍存在一些局限性：首先，为单中心回顾性研究，样本量有限；其次，随访时间较短，需要更长的跟踪随访为后续患者的生存分析提供依据。因此，未来仍需要多中心、大样本的研究来进一步评估脑桥前池吗啡泵的长期疗效。

综上所述，经腰椎脑桥前池吗啡泵可较大程度缓解头颈部难治性癌痛，用药量少，不良反应轻，是一项有效的可以被用于治疗头颈癌的中枢镇痛新技术，值得继续关注和探索。

基金资助

湖南省重点研发计划(2020SK2079)。

This work was supported by the Key Research and Development Program of Hunan Province, China (2020SK2097).

利益冲突声明

作者声称无任何利益冲突。

作者贡献

张文婕 数据分析，论文撰写与修改；尹柏华 研究设计，数据采集；李欣宁 数据分析，论文撰写；雷嘉昕 数据采集；肖艳英 数据采集，论文修改；王亚平 研究设计与指导；邹定全 数据采集，论文指导与修改。所有作者阅读并同意最终的文本。