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. 2025 Dec 1;47(4):e20240276. doi: 10.1590/2175-8239-JBN-2024-0276en
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The impact of bone histomorphometry, bone-related biomarkers, and FRAX® on fractures patients with predialysis CKD

Mariana Fernandes Diz Lopes 1,2, Bernardo José Cardoso Fernandes 2,3, Maria Teresa Almeida e Sousa Martins da Rocha 1,2, Maria Lúcia Carvalho Costa 1, João Miguel Machado Dória Frazão 2,3, Ricardo de Morais Pereira Neto 2,3
PMCID: PMC12671521  PMID: 41347653

Abstract

Introduction:

Chronic kidney disease (CKD) patients are at increased risk of fracture. Whether the type of renal osteodystrophy (ROD) contributes to fracture risk is not currently established since bone biopsies are not frequently performed in clinical practice. We aimed to evaluate the association of ROD subtypes, bone biomarkers, and fracture risk assessed with the FRAX® tool with the occurrence of fractures in predialysis CKD patients.

Methods:

Retrospective study with patients followed between 2014–2023. Blood tests, including bone-related biomarkers (BRB), and bone biopsies were performed at the beginning of follow-up. Data from dual x-ray absorptiometry (DXA) scan and clinically evident fractures were obtained from medical registries. Radiographs of the thoracic/lumbar spine were evaluated to detect vertebral fractures, and the FRAX® index without bone mineral density (BMD) was calculated with the web-based tool.

Results:

Median follow-up time was 7.5 ± 3 years and 9.3% of the patients had a bone fracture, with an incidence of 12/1000 patient-year. Patients who had a fracture had higher phosphorus levels (4.1 mg/dL vs 3.5 mg/dL, p = 0.047). Histomorphometric subtypes and BRB were not associated with incidence of fractures nor with fracture risk assessed by FRAX®. There was a tendency for lower bone volume in the group with fractures (p = 0.057). FRAX® (without BMD), regardless of the inclusion of CKD as secondary osteoporosis, showed an overall good diagnostic accuracy for predicting fractures in predialysis CKD.

Conclusion:

ROD subtypes were not associated with incidence of fractures in these patients. The discriminative ability of FRAX in this population emphasizes its usefulness in CKD predialysis patients.

Keywords: Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder, Fractures, Osteoporotic Fractures, Osteoporosis, Histomorphometry, Bone Remodeling, Bone Bank

Introduction

Osteoporosis is a common skeletal disorder that affects bone macro and microarchitecture and bone mineral density (BMD), resulting in bone fragility and fragility fractures 1 . All fractures are a major burden, since they are associated with high morbidity and mortality 1 . Chronic kidney disease (CKD) patients have a complex physiopathology of bone fragility given the development of mineral bone disorder (CKD-MBD) and are at increased fracture risk 2 . CKD-MBD includes metabolic disorders of calcium, phosphorus, parathyroid hormone, and fibroblast growth factor (FGF)-23 that lead to disruption of bone morphology (renal osteodystrophy), vascular calcification, and cardiovascular death 3 . Bone turnover, mineralization, and volume (TMV) classification, proposed by Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO), are used to establish the different subtypes of renal osteodystrophy (ROD), which is assessed through bone biopsies and histomorphometric analysis 4 .

In patients with CKD grade 1–3, the risk of osteoporosis and fracture are similar to that of the general population 5,6 . However, challenges emerge when dealing with patients with CKD grade 4-5 5,6 . Dual x-ray absorptiometry (DXA) is the gold-standard for BMD and fracture risk assessment in clinical practice 7 . However, DXA does not discriminate between cortical and trabecular bone, does not distinguish between bone volume and bone mineralization conditions, and can be influenced by artifacts, such as ectopic calcifications or pathologic bone formation 2,5,6 . Therefore, the accuracy of the test may be compromised in some specific populations, such as CKD patients.

The value of bone circulating biomarkers in fracture risk is not established 8 . Several molecules are relevant in bone and mineral metabolism. Parathyroid hormone (PTH) has a central role in bone remodeling and in the Wnt/beta-catenin pathway; bone alkaline phosphatase (BALP) and total alkaline phosphatase (ALP) are markers of bone forming activity; fibroblast growth factor 23 (FGF-23) is a pleiotropic hormone that inhibits phosphate reabsorption and calcitriol production; sclerostin and dickkopf-related protein 1 (Dkk-1) are antagonists of osteoblastogenesis and indirectly affect receptor activator for nuclear factor kB ligand (RANKL), that binds to RANK receptor on osteoclasts and stimulates bone resorption and osteoprotegerin, blocking the interaction between RANK and RANKL 9 .

Fracture Risk Assessment (FRAX®) is a web-based tool available worldwide used to predict 10-year fracture risk 10 . Although it is used in CKD patients, it can underestimate fracture risk. Therefore, some adjustments are needed to improve its accuracy 11 .

Predicting fracture risk in CKD patients is still a challenge in clinical practice. Bone strength is determined not only by bone quantity (evaluated mostly with BMD assessed by DXA), but also by bone quality, determined by the microarchitecture and mechanical properties of the bone 12 . Whether ROD subtype and bone turnover, mineralization, and volume (TMV) classification parameters contribute to the assessment of fracture occurrence and fracture risk is not currently known. A large series study from Brazil and Uruguay was not able to find an association between ROD and fracture incidence 5,13 . As bone biopsies are not routinely performed given their invasive character and the need for specific equipment and training for histomorphometric analysis 14 , the use of non-invasive tools such as FRAX should be expanded.

The aims of this study were (i) to evaluate the incidence of fractures in a CKD predialysis cohort, (ii) to study the association between ROD subtypes and circulating bone biomarkers with fractures, and (iii) to evaluate the predictive value of the FRAX index for major osteoporotic fractures in this population.

Methods

Study Design and Population

This study was a retrospective evaluation of adult patients followed in our institution between 2014–2023 with a bone biopsy performed during the predialysis period, previously enrolled in a cross-sectional study by Pereira et al 8 . Patients were eligible if they had CKD stage 3 and 4 at the time of bone biopsy, were capable of giving informed consent, and had > 18 years of age. Exclusion criteria were a history of treatment with biphosphonates, denosumab or osteoanabolics (teriparatide) and previous parathyroidectomy. All patients signed an informed consent form. The study protocol was approved by the institutional ethics committee.

Laboratory Tests

All patients had blood samples collected at the time of bone biopsy. Serum calcium, phosphorus, albumin, creatinine, and alkaline phosphatase were measured using an Olympus AU5400 analyzer (Olympus America, Centre Valley, PA, USA). Serum iPTH and 25-hydroxyvitamin D [25(OH)D] levels were assessed through an electrochemiluminescence immunoassay with a Cobas E411 analyzer (Roche Diagnostics, Mannheim, Germany). Bioactive sclerostin and free soluble RANKL (sRANKL) were measured in plasma samples by an enzyme immunoassay (Biomedica Medizinprodukte GmbH, Wien, Austria), according to the manufacturer’s instructions (detection range of 1.9–320 pmol/L and 0.2–40 pg/mL, respectively). Osteoprotegerin, DKK1, and intact FGF-23 were measured in plasma samples by a multiplex assay (Magnetic Luminex Assay, R&D Systems Inc., Minneapolis, MN, USA), according to the manufacturer’s protocol (detection range of 75–18,220 pg/mL, 202–49,060 pg/mL, and 11.8–2870 pg/mL, respectively). CKD stage was graded according to the CKD Epidemiology Collaboration equation.

Bone Biopsy and Histomorphometry

All patients were submitted to a transiliac bone biopsy with a modified Bordier trephine at the beginning of follow-up. Bone biopsy was performed after a course of double-labelling tetracycline (doxycycline 200 mg twice daily for 3 days, which was repeated after 12 days; the biopsy was performed 3 days after the second labelling). Biopsy specimens were 5 mm in diameter and 10 mm in length. The specimen was dehydrated in alcohol, cleared with xylene, and embedded in methyl methacrylate. Undecalcified 5-μm sections were cut and stained with modified Masson-Goldner trichrome for static histomorphometric evaluation. Unstained 10-μm sections were prepared for fluorescent micro­scopy analysis of dynamic parameters. Bone histomor­phometry was performed with OsteoMeasure software (OsteoMetrics, Decatur, GA, USA). Static and dynamic parameters were examined according to the standards established by the American Society of Bone and Mineral Research 15 .

Following the KDIGO guidelines 4 , ROD was categorized according to the TMV classification into osteomalacia (low turnover, abnormal mineralization), adynamic bone (low turnover, normal mineralization), mixed uremic osteodystrophy (high turnover, abnormal mineralization), and hyperparathyroid-related bone disease (high turnover, normal mineralization).

Low bone turnover was defined as bone formation rate/bone surface (BFR/BS) <10.95 mm3/mm2/year and high bone turnover as BFR/BS >37.5 mm3/mm2/year. Bone volume was considered normal if bone volume/tissue volume (BV/TV) >16%. Mineralization was considered normal if mineralization lag time (Mlt) was <50 days. Biopsies were evaluated by two different observers.

Fractures and Fracture Risk Evaluation

A fragility fracture was defined as a fracture resulting from a trauma equivalent to or less than a fall from one’s own height. Vertebral and nonvertebral fragility fractures were included. Medical registries were evaluated for the occurrence of clinical (symptomatic) fractures. Lateral radiographies of the spine from the last two years were available in 51 patients, which were reviewed by a rheumatologist for the detection of vertebral asymptomatic fractures, using the Genant semiquantitative method.

All information on risk factors for bone fractures was obtained from the medical history and included age, sex, weight and height, previous fractures, family history of hip fractures, smoking, alcohol intake (>3 U/day), rheumatoid arthritis, current or previous use of systemic corticosteroids for >3 months at a dose >5 mg/day and diagnosis of a disease convening secondary osteoporosis (chronic hepatic disease, type 1 diabetes mellitus, early menopause (<45 years), osteogenesis imperfecta, untreated hyperthyroidism, hypogonadism).

The 10-year risk of major bone and hip fracture was calculated with the Portuguese version of the FRAX calculator (https://frax.shef.ac.uk/FRAX/tool.aspx?country=53). High fracture risk according to the FRAX index without BMD, also considered as the cut-off for therapeutic intervention, was defined as ≥11% for major fractures and ≥3% for hip fractures 7 .

DXA data were collected when available. BMD at the femoral neck, total hip, and lumbar spine (L1–L4) was evaluated with the QDR Hologic Delphi machine.

Statistical Analysis

Statistical analysis was performed using the SPSS version 29.0 (IBM SPSS Statistics, Chicago, IL, USA). Continuous data were expressed as mean and standard deviation (SD) or median and interquartile range (IQR), according to variable distribution. Categorical variables were expressed as frequencies and percentages.

The groups with and without fractures were compared, and p-values were calculated using Mann-Whitney U and Kruskal Wallis tests for continuous variables and chi-square and Fisher exact test for categorical variables.

To determine the ability of the FRAX tool to predict fractures, we constructed receiver operating characteristic (ROC) curves for each predictor variable: FRAX without BMD and FRAX without BMD considering CKD as secondary osteoporosis. We evaluated the area under the ROC curves (AUC) for each FRAX model. An AUC was considered good if >0.7 and excellent if >0.8. Sensitivity, specificity, and positive and negative predictive values were calculated. Values of p < 0.05 were considered statistically significant.

Results

Clinical, Demographic and Laboratory Characteristics According to Fracture Status

A total of 54 patients, mostly male (n = 43, 79.6%) and with a mean age of 72.2 ± 10.2 years were included. Median follow-up time was 7.5 ± 3 years. Two patients (3.7%) had clinically evident fractures (one hip fracture and one peroneal fracture) and asymptomatic vertebral fractures were identified in radiographies of 3 (5.9%) patients. This represents a fracture incidence of 12/1000 patient-year, with 9.3% of the patients experiencing a fracture.

Clinical, demographic, and biochemical charac­teristics in the two groups are summarized in Table 1. Mean age at the time of bone biopsy was 71.84 ± 4.4 years in the fracture group and 64. 7 ± 10 years in the no-fracture group. Most patients were male in both groups (n = 3, 60% and n = 40, 81.6%).

Table 1. Clinical, demographic and laboratory characteristics according to fracture status.

Patients with fractures
during follow-up
n = 5 (9.3%)		 Patients without fractures
during follow-up
n = 49 (90.7%)		 p-Value
Age (years) at the time of bone biopsy, mean (SD) 71.8 (4.4) 64.7 (10) 0.126
Age (years) at the end of follow-up, mean (SD) 79 (5.4) 71.5 (10.4) 0.117
CKD stage, n (%) 0.358
Stage 3 1 (20) 24 (49)
Stage 4 4 (80) 25 (51)
Gender 0.266
Female, n (%) 2 (40) 9 (18.4)
Male, n (%) 3 (60) 40 (81.6)
Chronic kidney disease etiology, n (%) 0.732
Hypertension 3 (60) 13 (26.5)
Diabetes mellitus 2 (40) 13 (26.5)
Chronic glomerulonephritis 0 6 (12.2)
Chronic tubulointerstitial nephritis 0 8 (16.3)
Autosomal dominant polycystic kidney disease 0 2 (4.1)
Ischemic 0 1 (2)
Indeterminate 0 6 (12.2)
Current smoker, n (%) 0 1 (1.9) 0.747
Alcohol consumption, n (%) 0 4 (8.2) 0.670
Weight, median (IQR) 79 (16) 76 (16.5) 0.900
Height, mean (SD) 158.4 (6.7) 163 (7.9) 0.215
Body mass index, median (IQR) 32.8 (8.4) 28.1 (5.4) 0.366
Biochemistry, median (IQR)
Creatinine, mg/dL 2.2 (1.1) 2.2 (0.5) 0.415
GFR, mL/min/1.73 m2 26.5 (15) 30.5 (12) 0.157
Hemoglobin, g/dL 11.5 (0.5)* 13.3 (1.9)* 0.008
Albumin, g/dL 4.08 (0.14) 4.2 (0.4) 0.848
Calcium, mg/dL 4.7 (0) 4.8 (0.4) 0.685
Phosphorus, mg/dL 4.1 (0.8)* 3.5 (0.9)* 0.047
25(OH) Vitamin D, ng/mL 12.5 (4.8) 16 (12.3) 0.221
Magnesium, mEq/L 1.8 (0.3) 1.6 (0.3) 0.957
C-reactive protein, mg/L 3.9 (4.4) 1.5 (3.5) 0.662
25(OH)D, ng/mL 13.5 (3) 16 (9.8) 0.221
ALP, U/L 75.5 (19) 71 (43) 0.815
iPTH, pg/mL 105.7 (40.6) 79.9 (93.7) 0.728
FGF-23, pg/mL 30.9 (10.8) 22.1 (21.1) 0.874
Sclerostin, pmol/L 83.9 (105) 58.4 (44.7) 0.986
DKK1, pg/mL 1004.5 (283.9) 738 (498.9) 0.366
sRANKL, pg/mL 2.7 (0.3) 2.5 (1.4) 0.231
Osteoprotegerin, pg/mL 1554.4 (408.3) 1404.1 (545.3) 0.385
Osteoporosis according to DXA, n (%) 0 (0) 5 (9.3) 0.665
Progression to kidney replacement therapy during follow-up, n (%) 1.000
Hemodialysis 2 (40) 18 (36.7)
Peritoneal dialysis 0 2 (4)
Death during follow-up, n (%) 1 (20) 4 (8.2) 0.397
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Abbreviations – SD: standard deviation; CKD: chronic kidney disease; IQR: interquartile range; GFR: glomerular filtration rate; ALP: alkaline phosphatase; iPTH: intact parathyroid hormone; FGF-23: fibroblast growth factor 23; DKK1: dickkopf-related protein 1; RANKL: soluble receptor activator for nuclear factor kB ligand.

Hypertension (n = 3, 60%) and diabetes (n = 2, 40%) were the CKD etiologies in all the patients in the fracture group. The majority of patients had CKD stage 4 (n = 29, 53.7%) and during follow-up, 20 patients progressed to hemodialysis, 2 progressed to peritoneal dialysis, and 5 died (9.3%). There were no statistically significant differences between the two groups regarding patient progression to kidney replacement therapy.

Five patients (9.3%) had osteoporosis according to the T score from DXA, and none of these patients experienced a fracture during follow-up.

Mean serum calcium and phosphorus at the time of bone biopsy were, respectively, 9.4 ± 0.7 mg/dL and 3.5 ± 0.7 mg/dL. Median iPTH serum levels were 90.2 (85.4) pg/mL. Patients who had fracture had higher phosphorus levels (4.1 mg/dL vs 3.5 mg/dL, p = 0.047) and lower hemoglobin levels (11.5 mg/dL vs 13.3 mg/dL, p = 0.008).

There was a tendency for higher ALP and iPTH in the group with fractures, but these differences were non-significance. The remaining circulating bone biomarkers (FGF-23, sclerostin, DKK1, sRANKL and osteoprotegerin) were not associated with incidence of fractures.

Bone Histomorphometry Analysis and Fractures

In the histomorphometric analysis, 40.7% (n = 22) of the patients had normal bone histology, 37% (n = 20) had low bone turnover with normal mineralization (adynamic bone disease), 20.4% (n = 11) had high bone turnover with normal mineralization (hyperparathyroid bone disease), and 1 patient had mixed uremic osteodystrophy (high bone turnover with abnormal mineralization). Cases of low bone turnover with abnormal mineralization (osteomalacia) were detected. Histomorphometric measurements and bone histology in relation to occurrence of fractures is described in Table 2. There was no association between histomorphometric subtypes and occurrence of fractures.

Table 2. Bone histology and histomorphometric parameters according to fracture status.

Patients with fractures
during follow-up
n = 5 (9.3%)		 Patients without fractures
during follow-up
n = 49 (90.7%)		 p-Value
Bone histomorphometric results, n (%) 0.847
Normal bone 3 (60) 19 (38.8)
Adynamic bone disease 1 (20) 19 (38.8)
Hyperparathyroid bone disease 1 (20) 10 (20.4)
Mixed uremic osteodystrophy 0 (0) 1 (2)
BFR/BS, mm3/mm2/year, median (IQR) 15.5 (5.2–20.4) 15.5 (8.9–38.0) 0.303
Turnover, n (%) 0.833
Normal 3 (60) 19 (38.8)
Low 1 (20) 19 (38.8)
High 1 (20) 11 (22.4)
Mineralization lag time, days, median (IQR) 5.9 (5.2–5.9) 21 (13.6–35.6) 0.121
Mineralization, n (%) 1.000
Normal 5 (100) 48 (98)
Abnormal 0 1 (2)
BV/TV, %, median (IQR) 16.1 (11.9–17.2)* 19.0 (16.2–23.5)* 0.057
Bone volume, n (%) 0.579
Normal 3 (60) 24 (49)
Low 2 (40) 12 (24.5)
High 0 13 (26.5)
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Abbreviations – IQR: interquartile range; BFR/BS: bone formation rate/bone surface; BV/TV: bone volume/tissue volume.

Low bone volume was more frequent in the fracture group (40% vs 25.5%) but the difference was non-significant (p = 0.579). Bone volume (BV/TV) was lower in the fracture group (16.1 (11.9–17.2) vs 19.0 (16.2–23.5), p = 0.057).

Fracture Risk Evaluation

Median FRAX index was 3.2% (1.9–5.1) for major fracture risk and 0.9% (0.4–1.9) for hip fracture risk. When including CKD as secondary osteoporosis, median FRAX index was 4.6% (2.7–7.6) for major fracture risk and 1.5% (0.6–3.4) for hip fracture.

Median FRAX index for either major fracture or hip fracture was higher in patients who had a fracture during follow-up, as portrayed in Table 3.

Table 3. Fracture risk evaluation by FRAX according to fracture status.

Patients with fractures
during follow-up
n = 5 (9.3%)		 Patients without fractures during follow-up
n = 49 (90.7%)		 p-Value
FRAX (without BMD), median (IQR) 6.2 (3.9–9.2)* 2.9 (1.0–8.7)* 0.003
Major osteoporotic hip fracture 2.2 (1.0–3.2)* 0.7 (0.1–3.3* 0.020
FRAX (without BMD) considering CKD as secondary osteoporosis, median (IQR) 9 (5.6–13)* 3.7 (1.4–13)* 0.003
Major osteoporotic hip fracture 3.8 (1.8–5.7)* 1.2 (0.1–5.7)* 0.016
Intervention threshold with FRAX (without BMD),
n (%)		 1 (20) 2 (4.5) 0.281
Intervention threshold with FRAX (without BMD) including CKD as secondary osteoporosis, n (%) 4 (80)* 10 (22.7)* 0.019
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Abbreviations – BMD: bone mineral density; IQR: interquartile range; CKD: chronic kidney disease.

High fracture risk calculated by FRAX (defined by the intervention threshold: FRAX major fracture risk ≥11% and/or hip fracture risk ≥3%) was more frequent in the fracture group, but this difference was only statistically significant when considering CKD as secondary osteoporosis (80% vs 22.7%, p = 0.019). Fracture risk measured by FRAX was not associated with bone histology subtypes (Table 4).

Table 4. Fracture risk evaluation by FRAX according to bone histology.

Normal bone
n = 22 (40,7%)		 Adynamic bone disease n = 20 (37%) Hyperparathyroid bone disease n = 11 (20.4%) p-Value
FRAX (without BMD), median (IQR)
Major osteoporotic 3.4 (2.4–5.7)) 2.5 (1.9–4.1) 2.3 (1.2–4.5) 0.354
Hip Fracture 1 (0.6–2.2) 0.7 (0.4–1.5) 0.6 (0.1–1.4) 0.450
FRAX (without BMD) considering CKD as secondary osteoporosis, n (%), median (IQR)
Major osteoporotic 4.9 (3.4–8.5) 3.6 (2.8–6) 3.3 (1.7–6.4) 0.292
Hip fracture 1.7 (1.1–3.9) 1.2 (0.7–2.7) 1.1 (0.2–2.4) 0.317
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Abbreviations – BMD: bone mineral density; IQR: interquartile range; CKD: chronic kidney disease.

Table 5 presents the results of ROC curve analysis for FRAX. The AUC for FRAX for major fracture risk without adjustments was 0.886 (95%CI 0.781–0.992) and 0.882 (CI 95% 0.777–0.987) when including CKD as secondary osteoporosis. The sensitivity for the prediction of fractures by FRAX was higher when including CKD as secondary osteoporosis (80 vs 20%) and so was the negative predictive value (97.1% vs 91.3%). This increase in sensitivity was accompanied with a slight decrease in specificity (77.3% vs 95%).

Table 5. ROC curve analysis for FRAX for fracture prediction.

FRAX (without BMD) including CKD as secondary osteoporosis FRAX (without BMD)
AUC for major fracture risk 0.882 (95% CI 0.777–0.987) 0.886 (95% CI 0.781–0.992)
Sensitivity 80% (95% CI 0.372–0.987) 20% (95% CI 0.013–0.628)
Specificity 77.3% (95% CI 0.639–0.879) 95% (95% CI 0.866–0.992)
Positive predictive value 28.6% (95% CI 0.099–0.545) 33.3% (95% CI 0.023–0.839)
Negative predictive value 97.1% (95% CI 0.880–0.998) 91.3% (95% CI 0.809–0.972)
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Abbreviations – AUC: area under the curve; BMD: bone mineral density; CKD: chronic kidney disease.

Discussion

The incidence of fragility fractures in our population of CKD patients was 12/1000 patient-year, with 9.3% of the patients experiencing a fracture. Despite the absence of a control group for direct comparison, studies in the general Portuguese population show that this incidence is higher than usual 16,17 . CKD patients have an increased fracture risk 18 . The DOPPS study evaluated 36,337 patients on hemodialysis in 12 countries and showed that fracture incidence varied across countries, from 12 events/1000 patient-year in Japan to 45/1000 patient-year in Belgium, with a follow-up time of 1.6 years 18 . The incidence in our study was lower compared to several of the countries in the DOPPs study. However, we evaluated a predialysis population, with less than half of the patients progressing to hemodialysis or peritoneal dialysis during follow-up (37%). Moreover, we included a small number of patients, which is a limitations the evaluation of an outcome such as fracture.

All included patients were submitted to a bone biopsy at the beginning of the follow-up, known as the gold-standard for the evaluation of bone volume, turnover, and mineralization 14 . Most patients had normal bone histology, and low-turnover bone disease was the more common subtype of ROD. This is in line with recent studies that report an increased prevalence of adynamic bone disease in the earlier stages of CKD 8,19,20 .

The relevance of bone histology subtype in fracture incidence is not clear, with only a few studies on this relationship 13,21 . Additionally, these studies evaluated bone biopsies from patients in dialysis and there is a paucity of data on bone biopsies in CKD stage 3-4 8 . In our study, ROD subtype was not associated with incidence of fractures. When considering BV alone, there was a tendency for an association between low bone volume and occurrence of fractures. This is in agreement with previous series with bone biopsies. The findings confirm that the association of high fracture risk with PTH levels <100 ng/mL may be driven by other factors that influence PTH levels besides adynamic bone disease alone 13,22 . Indeed, there were no differences in PTH levels between the two groups evaluated. High phosphorus level was associated with fractures and have previously been described as a possible risk factor for fractures not only in CKD patients but also in the general population 23,24 . ALP values, contrary to expectations, did not differ between the two groups. This can be explained by the retrospective nature of the study and also by the fact that we did not measure bone-specific alkaline phosphatase (BSAP), which better reflects bone remodeling and has been shown to correlate with risk fracture 25 .

Only 19 patients had a DXA available, and 5 of these presented osteoporosis according to DXA. None of these patients had a fracture during follow-up. These results highlight the limitation of DXA in evaluating fracture risk in CKD patients. Bone strength is dependent on bone quantity and quality. Loss of bone mass increases the risk of fractures, but this is not sufficient to explain the high incidence of fractures in patients with CKD, in whom bone quality has been shown to deteriorate significantly 12 .

On the other hand, FRAX (without BMD), independently of the inclusion of CKD as secondary osteoporosis, showed an good overall diagnostic accuracy for predicting fractures in predialysis CKD. However, considering CKD as a cause of secondary osteoporosis improved the sensitivity of FRAX in this population. This improvement can be of extreme relevance in a group of patients whose fracture risk is underestimated and significantly higher than in the general population 3 . The predictive ability of FRAX in our population indicates that this is useful tool for fracture risk assessment in CKD predialysis patients 26 .

Our study presents several limitations. Firstly, it is a retrospective study, which limits the amount of information gathered, the evaluation of causal associations, and the extrapolation to the general CKD population. The evaluated population was heterogeneous, with some patients remaining in CKD stage 3-4 throughout the study, others progressing to dialysis, and a few dying during the follow-up. The groups with and without fractures were not balanced. In addition, we included a small number of patients, and therefore the evaluation of fractures is limited, as is the evaluation of predictors and fracture risk. Most patients did not have a DXA, and this imposes a limitation on the results regarding the prevalence of densitometric osteoporosis. In the future, studies evaluating the direct relationship between DXA results and bone biopsies can help defining the real value of DXA in CKD patients in clinical practice. Finally, whether BRBs and bone biopsies, performed at the beginning of the follow-up, reflect the bone remodeling activity at the time of fracture is unknown. Bone remodeling rates change over time, and it is likely that kidney function deteriorated by the time of fracture. Studies that perform bone biopsy at the time of fracture would provide better information on the relationship between bone histology and fractures.

Nonetheless, to our knowledge, this is the first study to describe the possible impact of ROD and TMV parameters in the occurrence of fractures and fracture risk in predialysis CKD patients.

In conclusion, our results suggest that different ROD subtypes may not be associated with the incidence of fractures in predialysis CKD patients. However, when considering bone volume alone (but not BMD assessed by DXA), low BV could be a predictor of fracture occurrence. Prospective studies with a larger sample are needed to assess the clinical implication of bone biopsy in fractures and fracture risk in CKD patients.

Data Availability

Data of the analysis is available upon reasonable request.

References

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Impacto da histomorfometria óssea, biomarcadores ósseos e FRAX® em fraturas em pacientes com DRC em pré-diálise

Mariana Fernandes Diz Lopes 1,2, Bernardo José Cardoso Fernandes 2,3, Maria Teresa Almeida e Sousa Martins da Rocha 1,2, Maria Lúcia Carvalho Costa 1, João Miguel Machado Dória Frazão 2,3, Ricardo de Morais Pereira Neto 2,3

Resumo

Introdução:

Pacientes com doença renal crônica (DRC) apresentam risco aumentado de fraturas. Atualmente, não está estabelecido se o tipo de osteodistrofia renal (ODR) contribui para esse risco, pois biópsias ósseas não são frequentemente realizadas na prática clínica. Nosso objetivo foi avaliar a associação entre subtipos de ODR, biomarcadores ósseos e risco de fraturas determinado pela ferramenta FRAX® com a ocorrência de fraturas em pacientes com DRC pré-diálise.

Métodos:

Estudo retrospectivo com pacientes acompanhados entre 2014–2023. Realizaram-se exames de sangue – incluindo biomarcadores ósseos (BRB) – e biópsias ósseas no início do acompanhamento. Dados de densitometria óssea (DXA) e fraturas clinicamente evidentes foram obtidos de registros médicos. Avaliaram-se radiografias da coluna torácica/lombar para detectar fraturas vertebrais. O índice FRAX®, sem densidade mineral óssea (DMO), foi calculado com ferramenta online.

Resultados:

O tempo médio de acompanhamento foi 7,5 ± 3 anos; 9,3% dos pacientes apresentaram fratura óssea, com incidência de 12/1000 pacientes-ano. Pacientes que sofreram fratura exibiram níveis mais elevados de fósforo (4,1 mg/dL vs. 3,5 mg/dL; p = 0,047). Os subtipos histomorfométricos e os BRB não foram associados à incidência de fraturas nem ao risco de fraturas avaliado pelo FRAX®. Houve tendência a menor volume ósseo no grupo com fraturas (p = 0,057). FRAX® (sem DMO), independen­temente da inclusão da DRC como osteoporose secundária, apresentou boa precisão diagnóstica global para prever fraturas na DRC pré-diálise.

Conclusão:

Os subtipos de ODR não foram associados à incidência de fraturas nesses pacientes. A capacidade discriminatória do FRAX nessa população enfatiza sua utilidade em pacientes com DRC pré-diálise.

Descritores: Doença Renal Crônica – Distúrbio Mineral Ósseo, Fraturas, Fraturas Osteoporóticas, Osteoporose, Histomorfometria, Remodelação Óssea, Banco de Ossos

Introdução

A osteoporose é um distúrbio esquelético comum que afeta a macro e microarquitetura óssea, bem como a densidade mineral óssea (DMO), resultando em fragilidade óssea e fraturas por fragilidade 1 . Todas as fraturas representam um grande ônus, uma vez que estão associadas à elevada morbimortalidade 1 . Pacientes com doença renal crônica (DRC) apresentam uma fisiopatologia complexa de fragilidade óssea devido ao desenvolvimento de distúrbios minerais ósseos (DMO-DRC), apresentando risco aumentado de fraturas 2 . A DMO-DRC inclui distúrbios metabólicos do cálcio, fósforo, paratormônio e fator de crescimento de fibroblastos (FGF)-23 que levam à alteração da morfologia óssea (osteodistrofia renal), calcificação vascular e morte cardiovascular 3 . A classificação TMV (turnover [remodelação], mineralization [mineralização] e bone volume [volume ósseo]), proposta pelo Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO), é utilizada para estabelecer os diferentes subtipos de osteodistrofia renal (ODR), a qual é avaliada por meio de biópsias ósseas e análise histomorfométrica 4 .

Em pacientes com DRC estágios 1-3, o risco de osteoporose e fraturas é semelhante ao da população em geral 5,6 . No entanto, surgem desafios ao lidar com pacientes com DRC nos estágios 4-5 5,6 . A densitometria óssea (DXA) é considerada o padrão-ouro para a avaliação da DMO e do risco de fraturas na prática clínica 7 . No entanto, a DXA não distingue entre osso cortical e trabecular, não diferencia entre condições de volume ósseo e mineralização óssea e pode ser influenciada por artefatos, como calcificações ectópicas ou formação óssea patológica 2,5,6 . Portanto, a precisão do teste pode ser comprometida em algumas populações específicas, como pacientes com DRC.

O valor dos biomarcadores ósseos circulantes no risco de fraturas não está estabelecido 8 . Diversas moléculas são relevantes no metabolismo ósseo e mineral. O paratormônio (PTH) desempenha um papel central na remodelação óssea e na via Wnt/beta-catenina; a fosfatase alcalina óssea (BALP) e a fosfatase alcalina total (ALP) são marcadores da atividade de formação óssea; o fator de crescimento de fibroblastos 23 (FGF-23) é um hormônio pleiotrópico que inibe a reabsorção de fosfato e a produção de calcitriol; a esclerostina e a proteína relacionada ao Dickkopf 1 (Dkk-1) são antagonistas da osteoblastogênese e afetam indiretamente o ligante do receptor ativador do fator nuclear kB (RANKL), que se liga ao receptor RANK nos osteoclastos e estimula a reabsorção óssea e a osteoprotegerina, bloqueando a interação entre RANK e RANKL 9 .

A Avaliação do Risco de Fratura (FRAX®) é uma ferramenta online disponível mundialmente, utilizada para predizer o risco de fratura em 10 anos 10 . Embora seja empregada em pacientes com DRC, ela pode subestimar o risco de fratura. Portanto, alguns ajustes são necessários para aprimorar sua precisão 11 .

Prever o risco de fraturas em pacientes com DRC ainda representa um desafio na prática clínica. A resistência óssea é determinada não apenas pela quantidade de massa óssea (avaliada principalmente pela DMO, por meio da DXA), mas também pela qualidade óssea, determinada pela microarquitetura e pelas propriedades mecânicas do osso 12 . Atualmente, não se sabe se os subtipos de ODR e os parâmetros de classificação TMV (remodelação, mineralização e volume) contribuem para a avaliação da ocorrência e do risco de fraturas. Um estudo de grande escala, realizado no Brasil e no Uruguai, não foi capaz de encontrar uma associação entre ODR e a incidência de fraturas 5,13 . Como as biópsias ósseas não são realizadas rotineiramente devido ao seu caráter invasivo e à necessidade de equipamentos e treinamento específicos para a análise histomorfométrica 14 , o uso de ferramentas não invasivas, como o FRAX, deve ser ampliado.

Os objetivos deste estudo foram: (i) avaliar a incidência de fraturas em uma coorte de pacientes com DRC em pré-diálise; (ii) estudar a associação entre os subtipos de ODR e biomarcadores ósseos circulantes com fraturas; e (iii) avaliar o valor preditivo do índice FRAX para fraturas osteoporóticas maiores nessa população.

Métodos

Desenho e População do Estudo

Este estudo foi uma avaliação retrospectiva de pacientes adultos acompanhados em nossa instituição entre 2014 e 2023, submetidos a biópsia óssea durante o período pré-diálise, previamente incluídos em um estudo transversal realizado por Pereira et al 8 . Os pacientes eram elegíveis se apresentassem DRC em estágio 3-4 no momento da biópsia óssea, fossem capazes de fornecer consentimento informado e tivessem mais de 18 anos de idade. Os critérios de exclusão foram histórico de tratamento com bisfosfonatos, denosumabe ou osteoanabólicos (teriparatida), além de paratireoidectomia prévia. Todos os pacientes assinaram um termo de consentimento informado. O protocolo do estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética Institucional.

Exames Laboratoriais

Todos os pacientes tiveram amostras de sangue coletadas no momento da biópsia óssea. Cálcio, fósforo, albumina, creatinina e fosfatase alcalina séricos foram mensurados utilizando um analisador Olympus AU5400 (Olympus America, Centre Valley, PA, EUA). Os níveis séricos de iPTH e 25-hidroxivitamina D [25(OH)D] foram avaliados por meio de imunoensaio por eletroquimioluminescência em um analisador Cobas E411 (Roche Diagnostics, Mannheim, Alemanha). A esclerostina bioativa e o RANKL solúvel livre (sRANKL) foram medidos em amostras de plasma por meio de imunoensaio enzimático (Biomedica Medizinprodukte GmbH, Viena, Áustria), de acordo com as instruções do fabricante (faixa de detecção de 1,9–320 pmol/L e 0,2–40 pg/mL, respectivamente). A osteoprotegerina, o DKK1 e o FGF-23 intacto foram mensurados em amostras de plasma por meio de um ensaio multiplex (Magnetic Luminex Assay, R&D Systems Inc., Minneapolis, MN, EUA), de acordo com o protocolo do fabricante (faixa de detecção de 75–18.220 pg/mL, 202–49.060 pg/mL e 11,8–2870 pg/mL, respectivamente). O estadiamento da DRC foi definido de acordo com a equação da CKD Epidemiology Collaboration.

Biópsia Óssea e Histomorfometria

Todos os pacientes foram submetidos a uma biópsia óssea transilíaca com um trépano de Bordier modificado no início do acompanhamento. A biópsia óssea foi realizada após um ciclo de dupla marcação com tetraciclina (doxiciclina 200 mg, duas vezes ao dia, durante 3 dias, repetido após 12 dias; a biópsia foi realizada 3 dias após a segunda marcação). Os fragmentos de biópsia apresentavam 5 mm de diâmetro e 10 mm de comprimento. O material foi desidratado em álcool, diafanizado em xilol e embebido em metacrilato de metila. Secções de 5 μm não descalcificadas foram cortadas e coradas com tricrômico de Masson-Goldner modificado para avaliação histomorfométrica estática. Foram preparadas secções de 10 μm não coradas para análise por microscopia de fluorescência dos parâmetros dinâmicos. A histomorfometria óssea foi realizada com o software OsteoMeasure (OsteoMetrics, Decatur, GA, EUA). Os parâmetros estáticos e dinâmicos foram analisados de acordo com as normas estabelecidas pela American Society of Bone and Mineral Research 15 .

Seguindo as diretrizes do KDIGO 4 , a ODR foi categorizada de acordo com a classificação TMV em: osteomalácia (baixa remodelação, mineralização anormal), osso adinâmico (baixa remodelação, mineralização normal), osteodistrofia urêmica mista (alta remodelação, mineralização anormal) e doença óssea relacionada ao hiperparatireoidismo (alta remodelação, mineralização normal).

A baixa remodelação óssea foi definida como taxa de formação óssea/superfície óssea (BFR/BS) <10,95 mm3/mm2/ano e a alta remodelação óssea como BFR/BS >37,5 mm3/mm2/ano. O volume ósseo foi considerado normal se volume ósseo/volume tecidual (BV/TV) >16%. A mineralização foi considerada normal se o intervalo de tempo para mineralização (Mlt) fosse <50 dias. As biópsias foram avaliadas por dois observadores diferentes.

Fraturas e Avaliação do Risco de Fraturas

Uma fratura por fragilidade foi definida como aquela resultante de um trauma equivalente ou inferior a uma queda da própria altura. Foram incluídas fraturas vertebrais e não vertebrais por fragilidade. Os registros médicos foram avaliados quanto à ocorrência de fraturas clínicas (sintomáticas). Radiografias laterais da coluna vertebral, realizadas nos últimos dois anos, estavam disponíveis para 51 pacientes e foram revisadas por um reumatologista para a detecção de fraturas vertebrais assintomáticas, utilizando o método semiquantitativo de Genant.

Todas as informações sobre fatores de risco para fraturas ósseas foram obtidas a partir do histórico médico, incluindo idade, sexo, peso e altura, fraturas anteriores, histórico familiar de fraturas de quadril, tabagismo, consumo de álcool (>3 U/dia), artrite reumatoide, uso atual ou prévio de corticosteroides sistêmicos por >3 meses em dose >5 mg/dia e diagnóstico de doença que induz osteoporose secundária (doença hepática crônica, diabetes mellitus tipo 1, menopausa precoce [<45 anos], osteogênese imperfeita, hipertireoidismo não tratado, hipogonadismo).

O risco de fratura óssea maior e de quadril em 10 anos foi calculado com a versão em português da calculadora FRAX (https://frax.shef.ac.uk/FRAX/tool.aspx?country=53). O risco elevado de fraturas segundo o índice FRAX sem DMO, também considerado como o ponto de corte para intervenção terapêutica, foi definido como ≥11% para fraturas maiores e ≥3% para fraturas da anca 7 .

Os dados de DXA foram coletados quando disponíveis. A DMO do colo do fêmur, quadril total e coluna lombar (L1–L4) foi avaliada com o equipamento QDR Hologic Delphi.

Análise Estatística

A análise estatística foi realizada utilizando o SPSS versão 29.0 (IBM SPSS Statistics, Chicago, IL, EUA). Os dados contínuos foram expressos como média e desvio padrão (DP) ou mediana e intervalo interquartil (IIQ), de acordo com a distribuição das variáveis. As variáveis categóricas foram expressas como frequências e porcentagens.

Foram comparados os grupos com e sem fraturas, e os valores de p foram calculados por meio dos testes de Mann-Whitney U e Kruskal Wallis para variáveis contínuas e dos testes qui-quadrado e exato de Fisher para variáveis categóricas.

Para determinar a capacidade da ferramenta FRAX em predizer fraturas, foram construídas curvas ROC (receiver operating characteristic) para cada variável preditiva: FRAX sem DMO e FRAX sem DMO considerando DRC como osteoporose secundária. Avaliamos as áreas sob a curva ROC (AUC) para cada modelo FRAX. Uma AUC foi considerada boa se >0,7 e excelente se >0,8. Foram calculados a sensibilidade, a especificidade e os valores preditivos positivos e negativos. Valores de p <0,05 foram considerados estatisticamente significativos.

Resultados

Características Clínicas, Demográficas e Laboratoriais de Acordo com o Status da Fratura

Foram incluídos 54 pacientes, a maioria do sexo masculino (n = 43; 79,6%) e com idade média de 72,2 ± 10,2 anos. O tempo mediano de acom­panhamento foi de 7,5 ± 3 anos. Dois pacientes (3,7%) apresentaram fraturas clinicamente evidentes (uma fratura de quadril e uma fratura do osso peroneal) e foram identificadas fraturas vertebrais assintomáticas nas radiografias de 3 (5,9%) pacientes. Isso representa uma incidência de fraturas de 12/1000 pacientes-ano, com 9,3% dos pacientes apresentando alguma fratura.

As características clínicas, demográficas e bioquímicas dos dois grupos estão resumidas na Tabela 1. A idade média no momento da biópsia óssea foi de 71,84 ± 4,4 anos, no grupo com fratura, e 64,7 ± 10 anos, no grupo sem fratura. A maioria dos pacientes era do sexo masculino em ambos os grupos (n = 3; 60% e n = 40; 81,6%).

Tabela 1. Características clínicas, demográficas e laboratoriais de acordo com o status da fratura.

Pacientes com fraturas durante o acompanhamento
n = 5 (9,3%)		 Pacientes sem fraturas durante o acompanhamento
n = 49 (90,7%)		 Valor de p
Idade (anos) no momento da biópsia óssea, média (DP) 71,8 (4,4) 64,7 (10) 0,126
Idade (anos) ao final do acompanhamento, média (DP) 79 (5,4) 71,5 (10,4) 0,117
Estágio da DRC, n (%) 0,358
Estágio 3 1 (20) 24 (49)
Estágio 4 4 (80) 25 (51)
Sexo 0,266
Feminino, n (%) 2 (40) 9 (18,4)
Masculino, n (%) 3 (60) 40 (81,6)
Etiologia da doença renal crônica, n (%) 0,732
Hipertensão 3 (60) 13 (26,5)
Diabetes mellitus 2 (40) 13 (26,5)
Glomerulonefrite crônica 0 6 (12,2)
Nefrite tubulointersticial crônica 0 8 (16,3)
Doença renal policística autossômica dominante 0 2 (4,1)
Isquêmica 0 1 (2)
Indeterminada 0 6 (12,2)
Fumante atual, n (%) 0 1 (1,9) 0,747
Consumo de álcool, n (%) 0 4 (8,2) 0,670
Peso, mediana (IIQ) 79 (16) 76 (16,5) 0,900
Altura, média (DP) 158,4 (6,7) 163 (7,9) 0,215
Índice de massa corporal, mediana (IIQ) 32,8 (8,4) 28,1 (5,4) 0,366
Bioquímica, mediana (IIQ)
Creatinina, mg/dL 2,2 (1,1) 2,2 (0,5) 0,415
TFG, mL/min/1,73 m2 26,5 (15) 30,5 (12) 0,157
Hemoglobina, g/dL 11,5 (0,5)* 13,3 (1,9)* 0,008
Albumina, g/dL 4,08 (0,14) 4,2 (0,4) 0,848
Cálcio, mg/dL 4,7 (0) 4,8 (0,4) 0,685
Fósforo, mg/dL 4,1 (0,8)* 3,5 (0,9)* 0,047
Vitamina D 25(OH), ng/mL 12,5 (4,8) 16 (12,3) 0,221
Magnésio, mEq/L 1,8 (0,3) 1,6 (0,3) 0,957
Proteína C reativa, mg/L 3,9 (4,4) 1,5 (3,5) 0,662
25(OH)D, ng/mL 13,5 (3) 16 (9,8) 0,221
ALP, U/L 75,5 (19) 71 (43) 0,815
iPTH, pg/mL 105,7 (40,6) 79,9 (93,7) 0,728
FGF-23, pg/mL 30,9 (10,8) 22,1 (21,1) 0,874
Esclerostina, pmol/L 83,9 (105) 58,4 (44,7) 0,986
DKK1, pg/mL 1004,5 (283,9) 738 (498,9) 0,366
sRANKL, pg/mL 2,7 (0,3) 2,5 (1,4) 0,231
Osteoprotegerina, pg/mL 1554,4 (408,3) 1404,1 (545,3) 0,385
Osteoporose segundo DXA, n (%) 0 (0) 5 (9,3) 0,665
Progressão para terapia renal substitutiva durante o acompanhamento, n (%) 1,000
Hemodiálise 2 (40) 18 (36,7)
Diálise peritoneal 0 2 (4)
Óbito durante o acompanhamento, n (%) 1 (20) 4 (8,2) 0,397
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Abreviaturas – DP: desvio padrão; DRC: doença renal crônica; IIQ: intervalo interquartil; TFG: taxa de filtração glomerular; ALP: fosfatase alcalina; iPTH: paratormônio intacto; FGF-23: fator de crescimento de fibroblastos 23; DKK1: proteína relacionada ao Dickkopf 1; RANKL: ligante do receptor ativador do fator nuclear kB solúvel.

Hipertensão (n = 3; 60%) e diabetes (n = 2; 40%) foram as etiologias da DRC em todos os pacientes do grupo com fratura. A maioria dos pacientes apresentou DRC estágio 4 (n = 29; 53,7%) e, durante o acompanhamento, 20 pacientes evoluíram para hemodiálise, 2 para diálise peritoneal e 5 foram a óbito (9,3%). Não houve diferenças estatisticamente significativas entre os dois grupos quanto à progressão dos pacientes para terapia renal substitutiva.

Cinco pacientes (9,3%) apresentaram osteoporose de acordo com o escore T da DXA e nenhum deles sofreu fratura durante o acompanhamento.

A média dos níveis séricos de cálcio e fósforo no momento da biópsia óssea foi de 9,4 ± 0,7 mg/dL e 3,5 ± 0,7 mg/dL, respectivamente. A mediana dos níveis séricos de iPTH foi de 90,2 (85,4) pg/mL. Os pacientes que sofreram fraturas apresentaram níveis mais elevados de fósforo (4,1 mg/dL vs. 3,5 mg/dL; p = 0,047) e níveis mais baixos de hemoglobina (11,5 mg/dL vs. 13,3 mg/dL; p = 0,008).

Houve uma tendência para níveis mais elevados de ALP e iPTH no grupo com fraturas, mas essas diferenças não foram significativas. Os demais biomarcadores ósseos circulantes (FGF-23, esclerostina, DKK1, sRANKL e osteoprotegerina) não foram associados à incidência de fraturas.

Análise da Histomorfometria Óssea e Fraturas

Na análise histomorfométrica, 40,7% (n = 22) dos pacientes apresentaram histologia óssea normal, 37% (n = 20) apresentaram baixa remodelação óssea com mineralização normal (doença óssea adinâmica), 20,4% (n = 11) apresentaram alta remodelação óssea com mineralização normal (doença óssea associada ao hiperparatireoidismo) e 1 paciente apresentou osteodistrofia urêmica mista (alta remodelação óssea com mineralização anormal). Não foram detectados casos de baixa remodelação óssea com mineralização anormal (osteomalácia). As medidas histomorfométricas e a histologia óssea em relação à ocorrência de fraturas são descritas na Tabela 2. Não houve associação entre os subtipos histomorfométricos e a ocorrência de fraturas.

Tabela 2. Histologia óssea e parâmetros histomorfométricos de acordo com o status da fratura.

Pacientes com fraturas durante o acompanhamento
n = 5 (9,3%)		 Pacientes sem fraturas durante o acompanhamento
n = 49 (90,7%)		 Valor de p
Resultados de histomorfometria óssea, n (%) 0,847
Osso normal 3 (60) 19 (38,8)
Doença óssea adinâmica 1 (20) 19 (38,8)
Doença óssea por hiperparatireoidismo 1 (20) 10 (20,4)
Osteodistrofia urêmica mista 0 (0) 1 (2)
BFR/BS, mm3/mm2/ano, mediana (IIQ) 15,5 (5,2–20,4) 15,5 (8,9–38,0) 0,303
Remodelação, n (%) 0,833
Normal 3 (60) 19 (38,8)
Baixa 1 (20) 19 (38,8)
Alta 1 (20) 11 (22,4)
Intervalo de tempo para mineralização, dias, mediana (IIQ) 5,9 (5,2–5,9) 21 (13,6–35,6) 0,121
Mineralização, n (%) 1,000
Normal 5 (100) 48 (98)
Anormal 0 1 (2)
BV/TV, %, mediana (IIQ) 16,1 (11,9–17,2)* 19,0 (16,2–23,5)* 0,057
Volume ósseo, n (%) 0,579
Normal 3 (60) 24 (49)
Baixo 2 (40) 12 (24,5)
Alto 0 13 (26,5)
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Abreviaturas – IIQ: intervalo interquartil; BFR/BS: taxa de formação óssea/superfície óssea; BV/TV: volume ósseo/volume tecidual.

O baixo volume ósseo foi mais frequente no grupo com fraturas (40% vs. 25,5%), mas a diferença não foi significativa (p = 0,579). O volume ósseo (BV/TV) foi menor no grupo com fraturas (16,1 (11,9–17,2) vs. 19,0 (16,2–23,5); p = 0,057).

Avaliação do Risco de Fraturas

A mediana do índice FRAX foi de 3,2% (1,9–5,1) para o risco de fraturas maiores e de 0,9% (0,4–1,9) para o risco de fraturas de quadril. Ao incluir a DRC como osteoporose secundária, o índice FRAX mediano foi de 4,6% (2,7–7,6) para o risco de fraturas maiores e 1,5% (0,6–3,4) para fraturas de quadril.

O índice FRAX mediano tanto para fraturas maiores quanto para as de quadril foi mais elevado em pacientes que sofreram fraturas durante o acompanhamento, conforme ilustrado na Tabela 3.

Tabela 3. Avaliação do risco de fratura pelo FRAX de acordo com o status da fratura.

Pacientes com fraturas durante o acompanhamento
n = 5 (9,3%)		 Pacientes sem fraturas durante o acompanhamento
n = 49 (90,7%)		 Valor de p
FRAX (sem DMO), mediana (IIQ) 6,2 (3,9–9,2)* 2,9 (1,0–8,7)* 0,003
Fratura osteoporótica maior/de quadril 2,2 (1,0–3,2)* 0,7 (0,1–3,3)* 0,020
FRAX (sem DMO) considerando DRC como osteoporose secundária, mediana (IIQ) 9 (5,6–13)* 3,7 (1,4–13)* 0,003
Fratura osteoporótica maior/de quadril 3,8 (1,8–5,7)* 1,2 (0,1–5,7)* 0,016
Limiar de intervenção com FRAX (sem DMO), n (%) 1 (20) 2 (4,5) 0,281
Limiar de intervenção com FRAX (sem DMO) incluindo DRC como osteoporose secundária, n (%) 4 (80)* 10 (22,7)* 0,019
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Abreviaturas – DMO: densidade mineral óssea; IIQ: intervalo interquartil; DRC: doença renal crônica.

O risco elevado de fratura calculado pelo FRAX (definido pelo limiar de intervenção: risco FRAX de fratura maior ≥11% e/ou de fratura de quadril ≥3%) foi mais frequente no grupo com fratura, mas essa diferença só foi estatisticamente significativa quando se considerou a DRC como osteoporose secundária (80% vs. 22,7%; p = 0,019). O risco de fratura mensurado pelo FRAX não esteve associado aos subtipos histológicos ósseos (Tabela 4).

Tabela 4. Avaliação do risco de fratura pelo FRAX de acordo com a histologia óssea.

Ossos normais n = 22 (40,7%) Doença óssea adinâmica
n = 20 (37%)		 Doença óssea por hiperparatireoidismo n = 11 (20,4%) Valor de p
FRAX (sem DMO), mediana (IIQ) 3,4 (2,4–5,7) 2,5 (1,9–4,1) 2,3 (1,2–4,5) 0,354
Fratura osteoporótica maior/de quadril 1 (0,6–2,2) 0,7 (0,4–1,5) 0,6 (0,1–1,4) 0,450
FRAX (sem DMO) considerando a DRC como osteoporose secundária, n (%), mediana (IIQ) 4,9 (3,4–8,5) 3,6 (2,8–6) 3,3 (1,7–6,4) 0,292
Fratura osteoporótica maior/de quadril 1,7 (1,1–3,9) 1,2 (0,7–2,7) 1,1 (0,2–2,4) 0,317
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Abreviaturas – DMO: densidade mineral óssea; IIQ: intervalo interquartil; DRC: doença renal crônica.

A Tabela 5 apresenta os resultados da análise da curva ROC para o FRAX. A AUC para o FRAX referente ao risco de fraturas maiores sem ajustes foi de 0,886 (IC95% 0,781–0,992), e 0,882 (IC95% 0,777–0,987) quando considerada a DRC como osteoporose secundária. A sensibilidade para a predição de fraturas pelo FRAX foi maior quando se incluiu a DRC como osteoporose secundária (80% vs. 20%), assim como o valor preditivo negativo (97,1% vs. 91,3%). Esse aumento na sensibilidade foi acompanhado por uma ligeira redução na especificidade (77,3% vs. 95%).

Tabela 5. Análise da curva ROC do FRAX para predição de fraturas.

FRAX (sem DMO) incluindo DRC como osteoporose secundária FRAX (sem DMO)
AUC para risco de fratura maior 0.882 (95% CI 0.777–0.987) 0.886 (95% CI 0.781–0.992)
Sensibilidade 80% (95% CI 0.372–0.987) 20% (95% CI 0.013–0.628)
Especificidade 77.3% (95% CI 0.639–0.879) 95% (95% CI 0.866–0.992)
Valor preditivo positivo 28.6% (95% CI 0.099–0.545) 33.3% (95% CI 0.023–0.839)
Valor preditivo negativo 97.1% (95% CI 0.880–0.998) 91.3% (95% CI 0.809–0.972)
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Abreviaturas – AUC: área sob a curva; DMO: densidade mineral óssea; DRC: doença renal crônica.

Discussão

A incidência de fraturas por fragilidade em nossa população de pacientes com DRC foi de 12/1000 pacientes-ano, com 9,3% dos pacientes apresentando alguma fratura. Apesar da ausência de um grupo controle para comparação direta, estudos na população geral portuguesa demonstram que essa incidência é superior ao habitual 16,17 . Pacientes com DRC apresentam um risco aumentado de fraturas 18 . O estudo DOPPS avaliou 36.337 pacientes em hemodiálise em 12 países e demonstrou que a incidência de fraturas variou entre eles, de 12 eventos/1000 pacientes-ano no Japão a 45/1000 pacientes-ano na Bélgica, com tempo de acompanhamento de 1,6 anos 18 . A incidência em nosso estudo foi menor em comparação a vários dos países do estudo DOPPs. No entanto, avaliamos uma população em pré-diálise, com menos da metade dos pacientes progredindo para hemodiálise ou diálise peritoneal durante o acompanhamento (37%). Além disso, incluímos um pequeno número de pacientes, o que representa uma limitação na avaliação de um desfecho como a fratura.

Todos os pacientes incluídos foram submetidos a uma biópsia óssea no início do acompanhamento, considerada o padrão-ouro para a avaliação do volume ósseo, da remodelação e da mineralização 14 . A maioria dos pacientes apresentou histologia óssea normal, e a doença óssea de baixa remodelação foi o subtipo mais comum de ODR. Esse achado está em consonância com estudos recentes que relatam um aumento da prevalência de doença óssea adinâmica nos estágios iniciais da DRC 8,19,20 .

A relevância do subtipo da histologia óssea na incidência de fraturas não é clara, havendo somente alguns estudos sobre essa relação 13,21 . Além disso, esses estudos avaliaram biópsias ósseas de pacientes em diálise, e há escassez de dados sobre tais procedimentos em pacientes com DRC nos estágios 3-4 8 . Em nosso estudo, o subtipo de ODR não esteve associado à incidência de fraturas. Ao considerar o volume ósseo (BV) isoladamente, observou-se uma tendência de associação entre baixo BV e ocorrência de fraturas. Isso está de acordo com séries anteriores envolvendo biópsias ósseas. Os achados confirmam que a associação entre o risco elevado de fraturas e níveis de PTH <100 ng/mL pode ser motivada por outros fatores que influenciam os níveis de PTH, além da doença óssea adinâmica isolada 13,22 . De fato, não foram observadas diferenças nos níveis de PTH entre os dois grupos avaliados. Níveis elevados de fósforo foram associados a fraturas e já foram descritos anteriormente como um possível fator de risco para fraturas, não apenas em pacientes com DRC, mas também na população em geral 23,24 . Contrariamente ao esperado, os valores de ALP não diferiram entre os dois grupos. Esse fato pode ser explicado pela natureza retrospectiva do estudo e também pelo fato de não termos mensurado a fosfatase alcalina óssea específica (BSAP), que reflete de forma mais precisa a remodelação óssea e tem demonstrado correlação com o risco de fraturas 25 .

Somente 19 pacientes dispunham de DXA, e 5 deles apresentaram osteoporose de acordo com o exame. Nenhum desses pacientes apresentou fratura durante o acompanhamento. Esses resultados ressaltam a limitação da DXA na avaliação do risco de fratura em pacientes com DRC. A resistência óssea depende tanto da quantidade de massa óssea quanto da qualidade do osso. A perda de massa óssea aumenta o risco de fraturas, mas tal fato não é suficiente para explicar a alta incidência de fraturas em pacientes com DRC, nos quais a qualidade óssea demonstrou deteriorar-se de modo significativo 12 .

Por outro lado, o FRAX (sem DMO), independentemente da inclusão da DRC como osteoporose secundária, apresentou boa precisão diagnóstica global para predizer fraturas em pacientes com DRC pré-diálise. No entanto, considerar a DRC como causa de osteoporose secundária melhorou a sensibilidade do FRAX nessa população. Esta melhora pode ser de extrema relevância em um grupo de pacientes cujo risco de fratura é subestimado e significativamente maior do que na população em geral 3 . A capacidade preditiva do FRAX em nossa população indica que se trata de uma ferramenta útil para a avaliação do risco de fratura em pacientes com DRC em pré-diálise 26 .

Nosso estudo apresenta diversas limitações. Em primeiro lugar, trata-se de um estudo retrospectivo, o que limita a quantidade de informações coletadas, a avaliação de associações causais e a extrapolação para a população geral com DRC. A população avaliada apresentou heterogeneidade, com alguns pacientes permanecendo no estágio 3-4 da DRC durante todo o estudo, outros progredindo para diálise e alguns indo a óbito durante o acompanhamento. Os grupos com e sem fraturas não apresentaram equilíbrio. Além disso, incluímos um número reduzido de pacientes e, portanto, a avaliação de fraturas é limitada, assim como a análise de preditores e do risco de fraturas. A maioria dos pacientes não realizou DXA, o que impõe uma limitação aos resultados referentes à prevalência de osteoporose densitométrica. No futuro, estudos que avaliem a relação direta entre os resultados da DXA e as biópsias ósseas poderão ajudar a definir o valor real da DXA em pacientes com DRC na prática clínica. Por fim, não se sabe se os BRBs e as biópsias ósseas, realizados no início do acompanhamento, refletem a atividade de remodelação óssea no momento da fratura. As taxas de remodelação óssea se alteram ao longo do tempo, e é provável que a função renal estivesse deteriorada no momento da fratura. Estudos que realizam biópsia óssea no momento da fratura forneceriam informações mais precisas sobre a relação entre a histologia óssea e as fraturas.

No entanto, até onde temos conhecimento, este é o primeiro estudo a descrever o possível impacto da ODR e dos parâmetros TMV na ocorrência de fraturas e no risco de fraturas em pacientes com DRC em pré-diálise.

Em conclusão, nossos resultados sugerem que diferentes subtipos de ODR podem não estar associados à incidência de fraturas em pacientes com DRC pré-diálise. No entanto, quando se considera o volume ósseo isoladamente (mas não a DMO avaliada por DXA), o BV reduzido pode ser um preditor da ocorrência de fraturas. São necessários estudos prospectivos com uma amostra maior para avaliar a implicação clínica da biópsia óssea em fraturas e no risco de fraturas em pacientes com DRC.

Disponibilidade de Dados

Todo o conjunto de dados que dá suporte aos resultados deste estudo está disponível mediante solicitação ao autor correspondente (Mariana Diz-Lopes).

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