肝移植治疗自身免疫性肝炎临床分析

Abstract

Objective

To describe the outcomes and recurrence of autoimmune hepatitis (AIH) after liver transplantation.

Methods

Clinical data of 16 patients with AIH who underwent liver transplantation were analyzed retrospectively. The postoperative cumulative survival rate of the patients was calculated. The postoperative rejections and AIH recurrence were analyzed. The Kaplan-Meier method was used for statistical analysis of survival.

Results

All patients were female, with an average age of 52.6 years (range: 41-66 years), and an average MELD score of 21.4. According serological analysis, 15 patients were AIH type 1 and 1 patient was AIH type 2. Three patients died, including 2 of pulmonary infection and 1 of graft dysfunction. The 1-, 2- and 5-year cumulative survival rates were 93.8%, 87.1% and 79.1%, respectively. Five cases (31.3%) of recurrent AIH were diagnosed based on histological evidence. Acute rejection occurred in 6 (37.5%) patients, and de novo HBV infection occurred in 1 (6.3%) patient.

Conclusion

Liver transplantation is an effective treatment for end-stage AIH. Recurrence and rejection were commonly associated with AIH, but did not negatively impact patient survival.

自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）是一种病因不明的，以汇管区呈碎屑样坏死（界面性肝炎）、高免疫球蛋白血症、多种自身抗体阳性为特征的慢性肝脏炎症性病变。AIH发病原因不明，可能与异常的自身免疫性有关，临床上以女性患者多见，男女比例约为1:3.6，任何年龄均可发病。目前其内科治疗以肾上腺皮质激素或联合硫唑嘌呤等免疫治疗为主，进展至终末期后肝移植是唯一治疗方法^[1,2,3]。本组研究通过回顾分析2006年1月至2014年10月期间行肝移植治疗的16例AIH患者的临床资料，探讨其预后及复发的情况。

资料与方法

1.一般资料：16例AIH患者均行尸肝原位经典肝移植术，术前患者均签署知情同意书，符合医学伦理学规定。所有诊断均符合国际自身免疫性肝炎小组（IAIHG）1993年提出、1999年修订的自身免疫性肝炎描述性诊断和评分系统^[4,5]以及2008年提出的自身免疫性肝炎简化诊断积分系统^[6]，并于移植术后经病理学证实。所有病例均检测自身抗体，包括抗核抗体（ANA）、抗平滑肌抗体（SMA）、抗肝肾微粒体抗体（抗LKM）、抗肝细胞质抗原1型抗体（抗LC-1）等。所有患者均为终末期慢性肝病或失代偿期肝硬化，无合并肝脏恶性肿瘤患者。

2.免疫抑制方案：所有患者在移植术后早期采用糖皮质激素+钙调磷酸酶抑制剂（他克莫司）+吗替麦考酚酯三联免疫抑制方案，在移植术后3个月内停用激素。3个月后根据患者情况，单独使用他克莫司或联合使用吗替麦考酚酯，根据他克莫司血药浓度调整免疫抑制剂用量。

3.随访观察指标：收集患者术前生物化学、免疫学指标、并发症、肝功能Child-Pugh分级、终末期肝病模型（MELD）评分等指标。患者移植术后2个月内，每周门诊复查1次；4个月内，每2周门诊复查1次；以后视状况每1~3个月随访1次。随访内容包括生物化学指标、血药浓度、生存情况、原发病复发、术后并发症及死亡原因等。

4.统计学方法：采用SPSS 17.0软件对数据进行统计分析。计数资料以例数及构成比表示，正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示。非正态分布的连续变量用中位数和四分位数间距描述。累计生存率分析采用Kaplan-Meier方法。

结果

1.患者术前一般情况：16例患者均为女性，其中1型AIH为15例[ANA和（或）SMA阳性]，2型AIH 1例（抗LC-1阳性），平均年龄52.6岁（41~66岁）。移植术前平均病程2.8年（1~8年），术前AIH评分16.75±0.77, Chid-Pugh B、C级各8例；平均MELD评分为21.4±9.5。术前并发症中腹水最为常见，共计14例，发生率87.5%，肝性脑病3例（18.8%），感染1例（6.3%），肝肾综合征1例（6.3%），上消化道出血3例（18.8%）。术前生物化学指标见表1。

表1. 16例自身免疫性肝炎患者的术前生物化学指标.

指标	中位数（P25，P75）
白蛋白（g/L）	30.5（28.3, 33.3）
球蛋白（g/L）	31.0（23.0, 39.8）
总胆红素（μmol/L）	117.5（19.0, 298.0）
丙氨酸转氨酶（U/L）	34.0（25.3, 18.3）
天冬氨酸转氨酶（U/L）	56.0（40.5, 99.5）
碱性磷酸酶（U/L）	129.5（88.0, 194.3）
凝血酶原时间（s）	16.0（13.4, 18.1）

2.术后随访情况：中位随访时间为47.0个月（5~88个月）。随访期间共计有5例出现AIH复发，占总数的31.3%，诊断依据包括生物化学指标异常，高免疫球蛋白血症、自身抗体阳性及肝穿刺活组织检查。5例复发患者确诊时均有ANA和（或）SMA阳性、转氨酶及IgG水平升高、病理学检查结果显示存在界面性肝炎、淋巴浆细胞浸润等特征性表现，其AIH评分3例为16分，2例为17分，平均16.6分。复发患者中1例于移植后33个月死于肺部感染；另有1例复发患者接受了激素（甲泼尼龙片）治疗，应答效果好；另3例患者因炎症轻微未调整治疗，目前肝功能及一般情况良好。

术后6例（37.5%）患者出现急性排斥反应，经调整免疫抑制剂后恢复，无慢性排斥反应发生。1例术后第9个月出现新发乙型肝炎病毒（HBV）感染，给予恩替卡韦口服抗病毒治疗后HBV DNA转阴，目前一般情况良好。所有患者无胆道并发症、血管并发症、药物性肝损害等并发症发生。

随访期间共有3例患者死亡，其中2例死亡原因为肺部感染、死亡时间分别为术后5个月、33个月，1例死于移植肝衰竭、死亡时间为术后19个月。其余患者一般状况良好，无接受二次移植患者。患者1年、2年、5年累计生存率分别为93.8%、87.1%、79.1%。生存情况见表2、图1。

表2. 16例自身免疫性肝炎患者的临床资料.

病例编号	性别	术前病程（年）	移植年龄（岁）	分型	术前Child-Pugh分级	生存结果	术后急性排斥反应	复发
1	女	4	45	1	C	死亡（33个月）	有	是（30个月）
2	女	3	61	1	C	生存	有	是（48个月）
3	女	4	53	1	C	生存	无	否
4	女	1	57	2	B	生存	无	否
5	女	1	51	1	C	死亡（19个月）	无	否
6	女	1	52	1	C	生存	无	是（36个月）
7	女	4	54	1	C	生存	有	否
8	女	8	69	1	B	生存	有	否
9	女	5	50	1	C	生存	无	是（28个月）
10	女	2	55	1	B	生存	无	否
11	女	1	51	1	B	生存	有	是（9个月）
12	女	1	48	1	B	生存	无	否
13	女	3	43	1	C	生存	无	否
14	女	2	66	1	B	生存	无	否
15	女	1	55	1	B	死亡（5个月）	无	否
16	女	4	41	1	B	生存	有	否

图1. 自身免疫性肝炎患者移植术后的生存曲线.

讨论

肝移植是治疗终末期AIH的唯一有效治疗手段，目前对AIH相关肝移植的指征为：（1）急性肝衰竭；（2）失代偿期肝硬化及其并发症，包括腹水、肝性脑病、食管胃底静脉曲张破裂出血等；（3）符合米兰标准的肝癌；（4）肝细胞功能障碍导致MELD评分≥15分^[1,7,8]。据报道，AIH患者约占儿童肝移植总数的2%~3%，占成人肝移植总数的4%~6%，其5年生存率为80%~90%，10年生存率达到75%^[1,9]。本研究中所有病例均符合上述肝移植指征，经统计患者1年、2年、5年累计生存率分别为93.8%、87.1%、79.1%，与总体报道生存率相似。

急性排斥反应仍是移植术后患者常见并发症之一，本组研究中共计6例患者术后出现急性排斥反应，发生率为37.5%，经调整免疫抑制剂处理后均得到有效控制。本研究中1例出现新发HBV感染，经抗病毒治疗后HBV DNA阴转。其具体感染途径不甚明确，可能与院内交叉感染、术后免疫功能低下、有创医疗操作、输注血液制品、供受体体内存在潜在HBV感染等因素有关。据统计大多数新发HBV感染患者经抗病毒治疗后可取得满意疗效，移植术后密切监测乙型肝炎病原学指标、应用乙型肝炎免疫球蛋白、注射乙型肝炎疫苗、应用高基因屏障核苷类抗病毒药物为目前推荐的防治方案^[10,11]。

尽管术后有免疫抑制剂的应用，但临床中仍可见到AIH复发，也是移植术后面临的主要问题之一。关于AIH复发率各移植中心报道不一^{[2,12,13,14,15,16,17,18,19]}，范围在12%~42%，造成这种差异可能与各中心在诊断标准、免疫抑制方案、随访时间、肝活组织检查等方面不同有关。目前关于AIH复发亦没有公认的统一诊断标准，多用IAIHG制定的评分系统^[4,5,6]：包括临床症状、转氨酶及IgG升高、自身抗体出现、界面炎等特征性AIH肝组织学表现、并排除其他可导致肝功能异常原因等。本组研究中共有5例（31.3%）出现复发，其中1例死亡，但与AIH复发无直接关联。另有1例接受了激素治疗，应答良好。值得一提的是，肝组织学表现可先于临床及生物化学指标改变出现^[20]。因此，定期进行肝穿刺活组织检查对提高AIH复发的诊断率很有帮助，可考虑纳入AIH移植术后管理方案。

目前对肝移植术后AIH复发的发病机制的认识是：肝移植受体的免疫系统对种属特异性抗原是敏感的，并且存在大量的记忆T细胞，通过重新进入供肝的受体抗原提呈细胞（APC）对抗原的提呈作用后，这些记忆T细胞再次受到刺激并再次扩增^[21]。而针对移植后AIH复发的风险因素目前还没有统一的认识，可能的风险因素包括术后激素撤退或中断、受体1型AIH、受体HLA-DR3及HLA-DR4阳性、术前高IgG水平及重度肝脏炎症等，其他如移植术前病程、供受体性别、有无排斥反应均与AIH复发无关^[1,14,19,22]。术后抗排异方案药物的选择对AIH复发是否有影响还不明确，有研究报道术后使用他克莫司较使用环孢素的患者可能更易复发^[15,23]；但另一项系统回顾研究显示术后应用TAC或CSA的免疫抑制方案对复发的风险均无影响^[2]。针对本组研究病例中出现的AIH复发的原因，可能与其应用的免疫抑制方案有关。我中心常规在移植术后3个月时停用糖皮质激素，仅单用他克莫司或联合吗替麦考酚酯抗排异治疗，故AIH复发可能与移植术后激素的过早撤除有关，国外亦有类似研究结论^{[17,24,25,26]}。今后针对AIH相关肝移植患者如何应用激素以期减少AIH复发值得临床医生深入探讨。针对AIH复发的治疗，目前仍推荐糖皮质激素或糖皮质激素联合硫唑嘌呤的治疗方案，大部分患者对此方案敏感，若应答不佳可在原基础治疗方案基础上加用吗替麦考酚酯，或将他克莫司替换为环孢素，或将钙调磷酸酶抑制剂替换为西罗莫司^[1,27,28]。

关于AIH复发对患者结局的影响报道不一，有报道^[15]认为AIH复发后更易进展为移植肝肝硬化或肝衰竭而导致再次肝移植，但更多研究^[16,26,29]显示大部分AIH肝移植术后复发的患者预后良好，很少导致移植物功能丧失，不到5%的AIH复发患者需要再次行肝移植。本组研究5例复发患者中仅1例因严重感染死亡，未导致移植物失功能，其余4例均情况良好，提示AIH复发并未对患者造成明显消极影响，但仍需要更多病例及更长随访时间进一步研究。

在本组研究中，患者总体生存率较为理想，排斥反应和新发HBV感染的发生以及原发病复发均未对患者生存造成明显不良影响，5年生存率接近80%。但死亡的3例患者中有2例因发生严重的肺部感染并最终死亡，与长期应用免疫抑制剂有关，这也是目前AIH患者术后免疫抑制剂使用的矛盾点之一。进一步探索在AIH患者移植术后免疫抑制剂的合理应用，以期达到保证疗效以及控制不良反应发生之间的平衡，仍是医务工作者今后面临的主要临床课题。

综上所述，肝移植是终末期AIH的有效治疗方法，可使终末期AIH患者获得较高生活质量的长期生存。肝移植术后面临原发病复发及排斥反应等问题，但对患者生存无明显消极影响。有关AIH患者肝移植术后免疫抑制剂的使用、针对AIH复发的诊治与预防等一系列问题是医务工作者今后的研究方向。

Funding Statement

基金项目：2013年解放军第三〇二医院院长创新基金（YNKT2013021）;2014年解放军第三〇二医院院长创新基金（YNKT2014021）