Impacto dos Baixos Níveis de Testosterona e SHBG sobre o Risco de Insuficiência Cardíaca: Uma Revisão Sistemática e Metanálise

Thiago Artioli; Layane Bonfante Batista; Kleber Franchini; José Nunes de Alencar

doi:10.36660/abc.20250244

. 2025 Oct 29;122(10):e20250244. [Article in Portuguese] doi: 10.36660/abc.20250244

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Impacto dos Baixos Níveis de Testosterona e SHBG sobre o Risco de Insuficiência Cardíaca: Uma Revisão Sistemática e Metanálise

Thiago Artioli ¹, Layane Bonfante Batista ¹, Kleber Franchini ¹, José Nunes de Alencar ¹

PMCID: PMC12677805 PMID: 41259548

Resumo

Fundamento

Estudos sugerem uma possível associação entre baixos níveis de testosterona e globulina ligadora de hormônios sexuais (SHBG) e desfechos cardiovasculares adversos. No entanto, essa relação ainda não está claramente definida.

Objetivos

Esta revisão sistemática teve como objetivo avaliar o valor preditivo dos níveis basais de testosterona, di-hidrotestosterona (DHT) e SHBG para a incidência de insuficiência cardíaca (IC), oferecendo uma compreensão mais aprofundada da influência hormonal sobre o risco de IC.

Métodos

Realizamos uma busca abrangente nas bases de dados MEDLINE, Scopus e Web of Science para identificar estudos de coorte e estudos caso-controle aninhados que mediram os níveis hormonais em adultos sem diagnóstico prévio de IC. O risco de viés foi avaliado utilizando a ferramenta ROBINS-E. Razões de risco (hazard risks, HRs) e razões de chances (odds ratios, ORs) agrupadas foram estimadas por meio de modelos bivariados de efeitos aleatórios. Um nível de significância estatística de 0,05 foi adotado para todas as análises.

Resultados

Dos 1209 artigos analisados, 738 permaneceram após a remoção de duplicatas. Seis estudos, totalizando 233 474 participantes (11 663 mulheres), atenderam aos critérios de inclusão. A redução de um desvio padrão nos níveis de testosterona foi modestamente associada ao aumento do risco de IC em homens (HR: 1,10; IC 95%: 1,03–1,17), mas não em mulheres (HR: 1,05; IC 95%: 0,98–1,16). Comparações entre quartis ou quintis não revelaram associações significativas, e os níveis de SHBG não foram preditores relevantes do risco de IC. A análise bayesiana forneceu evidência fraca para essa associação (fator de Bayes = 0,99).

Conclusões

Esta metanálise sugere que níveis baixos de testosterona estão modestamente associados ao aumento do risco de IC em homens, destacando um aspecto potencialmente importante, porém pouco explorado, da saúde cardiovascular. A heterogeneidade nos desenhos dos estudos e nas características das populações, juntamente com as associações fracas observadas, reforça a necessidade de investigações mais rigorosas. Ensaios clínicos randomizados bem estruturados são essenciais para confirmar esses achados e esclarecer os mecanismos biológicos subjacentes.

Palavras-chave: Insuficiência Cardíaca, Testosterona, Biomarcadores, Fatores de Risco

Introdução

A insuficiência cardíaca (IC) continua sendo um importante problema de saúde global, afetando mais de 60 milhões de pessoas em todo o mundo.^1,2 Apesar dos avanços no tratamento da IC com fração de ejeção reduzida (ICFER), os pacientes continuam enfrentando riscos significativos de progressão da doença e desfechos adversos, mesmo com a terapia médica orientada por diretrizes.^3,4

Os mecanismos neuro-hormonais, especialmente a ativação do sistema nervoso simpático e do sistema renina-angiotensina, são centrais na progressão da IC e estão intimamente ligados à morbidade e mortalidade.⁵ As terapias com foco nesses sistemas melhoraram o manejo da IC. No entanto, há evidências crescentes de que a redução na regulação de diversos hormônios e sinais metabólicos também contribui para a progressão da doença.

Aproximadamente 25% dos homens com IC crônica apresentam deficiência de testosterona, além de níveis reduzidos do androgênio adrenal Desidroepiandrosterona (DHEA) e seu sulfato. Essas deficiências estão correlacionadas com a gravidade da IC e associadas a sintomas como redução da massa muscular, caquexia, depressão e fadiga.^6-9

Estudos recentes investigaram a relação entre os níveis séricos de testosterona, di-hidrotestosterona (DHT) e globulina ligadora de hormônios sexuais (SHBG, do inglês sex hormone-binding globulin) com a IC, abrangendo tanto a ICFER quanto a IC com fração de ejeção preservada (ICFEP).^10-13 No entanto, esses achados são frequentemente contraditórios e carecem de uma análise abrangente, deixando lacunas na compreensão dos impactos específicos das deficiências hormonais sobre a IC.^14-17

Com o envelhecimento da população e o aumento da prevalência de hipogonadismo, esclarecer o papel da testosterona e de hormônios relacionados na IC torna-se cada vez mais relevante. Esta revisão sistemática e metanálise busca avaliar quantitativamente o valor preditivo de níveis séricos baixos de testosterona, DHT e/ou SHBG para o risco futuro de IC, oferecendo uma visão mais clara sobre seu potencial como biomarcadores da progressão da IC e orientando futuras direções de pesquisa.

Métodos

Este protocolo de revisão sistemática está registrado no Registro Prospectivo Internacional de Revisões Sistemáticas (PROSPERO) (número de registro CRD42024550371). O estudo não recebeu financiamento externo, e os autores declaram não haver conflitos de interesse. Todos os dados utilizados nesta revisão estão disponíveis com os autores.

Critérios de elegibilidade dos estudos

Foram incluídos estudos de coorte ou estudos caso-controle aninhados que mediram os níveis séricos de testosterona, DHT e/ou SHBG em uma população geral sem histórico de IC. Relatos de caso, revisões e metanálises foram excluídos. Ao final do período de acompanhamento, indivíduos com níveis séricos baixos de testosterona, DHT e/ou SHBG foram comparados àqueles com níveis normais quanto à incidência de IC, incluindo ICFER e ICFEP. O ano de publicação e a duração específica do acompanhamento não foram considerados critérios de exclusão. Estudos que não mediram ou não relataram os desfechos de interesse foram considerados inelegíveis.

Participantes

A população do estudo consistiu em adultos com níveis séricos basais de testosterona, DHT e/ou SHBG, que foram acompanhados posteriormente para o desenvolvimento de IC recém-diagnosticada, incluindo ICFER ou ICFEP. Os hormônios foram medidos por meio de imunoensaio ou espectrometria de massa. Foram excluídos pacientes com diagnóstico prévio de IC ou Infarto do Miocárdio (IM), mulheres grávidas, pacientes com diagnóstico atual ou anterior de câncer (por exemplo, câncer de próstata) e aqueles em uso de terapia de reposição de testosterona.

Fonte de informação e estratégia de busca

Realizamos uma busca abrangente nas bases de dados MEDLINE, Scopus e Web of Science. Não foram aplicadas restrições quanto ao ano de publicação ou idioma, garantindo um escopo inclusivo. Os termos de busca utilizados, incluindo palavras-chave e descritores MeSH, foram: testosterona, DHT, SHBG, IC, ICFER e ICFEP. Esta revisão segue as diretrizes do PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses).¹⁸

Seleção e coleta de dados

Títulos e resumos foram avaliados de forma independente por dois revisores (T.A. e L.B.B.) para identificar estudos elegíveis, sendo quaisquer discordâncias resolvidas por um terceiro revisor. A triagem dos textos completos também foi realizada de forma independente por dois pesquisadores (J.A. e A.S.). A extração de dados, facilitada pelo software HubMeta,¹⁹ incluiu características dos estudos como autoria, ano de publicação, país de origem e delineamento do estudo. As variáveis principais extraídas incluíram níveis séricos de testosterona, DHT e/ou SHBG; os métodos laboratoriais utilizados; tipo de estudo; desfechos avaliados; fatores de confusão ajustados; idade média da população estudada; tempo de seguimento; país do estudo e ano de publicação. Os estudos precisavam fornecer informações suficientes para estimar uma razão de risco (hazard ratio – HR) com Intervalo de Confiança de 95% (IC95%). Foram extraídas as estimativas de HR ajustadas para o maior número possível de variáveis de confusão. As buscas e análises foram realizadas de forma independente pelos investigadores. A tabulação dos dados foi feita utilizando o software Excel.²⁰

Risco de viés

O risco de viés foi avaliado utilizando a ferramenta Risk Of Bias In Non-randomized Studies of Exposures (ROBINS-E).^2
1

Análises de sensibilidade

Nas análises de sensibilidade pré-especificadas, foram examinados dados relacionados a diferentes métodos laboratoriais de dosagem dos níveis de testosterona, DHT e SHBG. Além disso, para avaliar a influência de cada estudo nas estimativas agrupadas, realizamos uma análise de influência leave-one-out (LOO), removendo sequencialmente um estudo por vez e recalculando a HR resumida. Essa abordagem foi utilizada para verificar a robustez dos achados frente à variabilidade nas medições laboratoriais.

Síntese dos dados e medidas de efeito

Em nossa metanálise, utilizamos um modelo bivariado de efeitos aleatórios para combinar as estimativas de razão de chances (odds ratio) entre os estudos. Esse modelo foi escolhido por sua capacidade de considerar tanto a variabilidade dentro dos estudos quanto entre eles. As análises foram realizadas utilizando os softwares R e OnlineMeta.^2
2 Gráficos de floresta (forest plots) foram gerados para representar visualmente a distribuição das razões de chances entre os estudos e suas estimativas agrupadas, oferecendo um resumo gráfico claro dos resultados da metanálise. Um nível de significância estatística de 0,05 foi adotado para todas as análises.

Resultados

Estudos elegíveis

Nossa busca inicial nas bases de dados resultou em 1209 artigos. Após a remoção de duplicatas, restaram 738 artigos. Após a triagem de títulos e resumos, seguida da leitura completa dos textos, identificamos seis estudos para inclusão.^15-17,23-25 totalizando 233.474 participantes, dos quais 11.663 eram mulheres (Tabela 1). Os motivos para exclusão estão detalhados nos arquivos suplementares.

Tabela 1. – Resumo dos estudos prospectivos incluídos na metanálise.

Estudo	País	Delineamento	N	Mulheres (N)	Idade, média (SD)	Tempo de seguimento (anos)	Eventos (N)	Hormônios avaliados	Desfechos
Yeap et al.²⁵ 2022	Reino Unido	Coorte, prospectivo	210700	0	58,0 (IQR: 50-53)	9 anos	1061	Testosterona total e SHBG IIQ	Insuficiência Cardíaca
Njoroge et al.¹⁷ 2022	Estados Unidos	Coorte, prospectivo	1061	0	76,4 (5,1)	9,6 anos	368	Redução em 1 DP nos níveis de testosterona total e livre, e DHT e SHBG livre	Insuficiência Cardíaca
Zhao et al.²⁴ 2018	Estados Unidos	Coorte, prospectivo	2834	2834	64,9 (8,9)	12,1 anos	103	Aumento em 1 DP nos níveis de testosterona total, livre, estradiol, S-DHEA e SHBG	Insuficiência cardíaca (ICFEP, ICFER)
Wehr et al.²³ 2011	Alemanha	Coorte, prospectivo	2078	0	NA	7,7 anos	77	Testosteronatotal e livre, IIQ e diminuição em 1 DP nos níveis de testosterona total, livre	Insuficiência cardíaca, mortalidade
Schäfer et al.¹⁶ 2021	Finlândia	Coorte, prospectivo	7855	3990	48,2 (22,6) homenes e 46,9 (21,0) mulheres	13,8 anos	564	Testosterona total IIQ	Insuficiência cardíaca
Zhao et al.¹⁵ 2020	Estados Unidos	Coorte, prospectivo	8946	4839	62,8 (5,5) para mulheres	19,2 anos	1818	Diminuição em 1 DP nos níveis de testosterona DHEA e SHBG livre	Insuficiência cardíaca (ICFEP, ICFER)

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DP: desvio padrão; IIQ: intervalo interquartil; SHBG: globulina ligadora de hormônios sexuais; DHT: di-hidrotestosterona; ICFER: insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida; ICFEP: insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada; DHEA: desidroepiandrosterona. Todos os estudos adotaram um nível de significância estatística de 5%.

Esse processo de seleção e o diagrama de fluxo PRISMA estão apresentados na Figura 1. Embora uma análise dos efeitos da DHT tenha sido pré-especificada, ela não foi realizada devido à insuficiência de dados.

Os estudos de Njoroge et al.,¹⁷ Wehr et al.^2
3 e Yeap et al.²⁵ focaram em populações masculinas. Njoroge et al.¹⁷ demonstraram que a testosterona livre estava inversamente associada à incidência de IC (HR: 1,14; IC95%: 1,01–1,28). Wehr et al.^2
3 constataram que níveis baixos de testosterona livre estavam associados de forma independente ao aumento da mortalidade por IC. Yeap et al.²⁵ relataram que concentrações mais baixas de testosterona total não estavam associadas à incidência de IC (HR: 1,15; IC95%: 0,91–1,45), mas concentrações mais baixas de SHBG estavam relacionadas a uma maior incidência de IC (HR: 0,69; IC 95%: 0,54–0,89). Zhao et al.²⁴ focaram em mulheres pós-menopáusicas e constataram que a testosterona total não estava associada ao risco de eventos de IC (HR: 1,09; IC 95%: 0,90–1,34).

Schäfer et al.¹⁶ estudaram uma população ampla e descobriram que, após ajuste completo — incluindo índice de massa corporal e relação cintura-quadril — os níveis de testosterona não foram preditivos de IC, tanto em homens [HR: 0,99; IC 95%: 0,70–1,42; p = 0,77 para o quartil mais baixo vs. o mais alto] quanto em mulheres [HR: 0,92; IC 95%: 0,64–1,33; p = 0,99 para o quartil mais baixo vs. o mais alto]. Zhao et al.¹⁵ relataram HRs para IC associadas à diminuição de um desvio padrão na testosterona total log-transformada, DHEA-S e SHBG. Em homens, os HRs foram 1,10 (IC 95%: 1,03–1,17), 1,07 (IC 95%: 1,00–1,15) e 1,04 (IC 95%: 0,96–1,11), respectivamente. Em mulheres, os HRs foram 1,05 (IC 95%: 0,99–1,13), 1,17 (IC 95%: 1,09–1,24) e 0,93 (IC 95%: 0,85–1,01), respectivamente.

Resumo da estimativa

Testamos nossa hipótese de que os níveis hormonais basais poderiam indicar um risco aumentado de progressão para IC. Para a testosterona total, empregamos duas abordagens analíticas: análise por desvio padrão e comparação por quartis/quintis. Ao avaliar a redução dos níveis de testosterona em um desvio padrão, encontramos uma HR agrupada de 1,10 (IC 95%: 1,03–1,17), com um I² de 0. Ao analisar a mesma hipótese em mulheres, o HR foi de 1,05 (IC 95%: 0,98–1,16), com um I² de 46% (Figura 2).

Na comparação por quartis/quintis, não foram encontradas associações estatisticamente significativas em homens ou mulheres. Isso sugere que os níveis de testosterona total, quando analisados por quartis ou quintis, não predizem significativamente o risco de IC. Em relação à SHBG, estudos que avaliaram reduções de um desvio padrão relataram HRs não significativas (Figura 3), indicando que alterações nos níveis de SHBG não são um preditor confiável do risco de IC. De modo geral, a análise sugere que, embora os níveis de testosterona total possam ter algum valor preditivo para IC em homens, o mesmo não pode ser afirmado conclusivamente para mulheres, e os níveis de SHBG não parecem ser um indicador significativo para nenhum dos sexos.

Análise de sensibilidade

Realizamos duas análises de influência pré-especificadas do tipo LOO — uma para a meta-estimativa da testosterona total e outra para a meta-estimativa da SHBG (Figuras Suplementares S1 e S2). A omissão sequencial de cada estudo na análise da testosterona total resultou em HRs agrupadas que variaram apenas modestamente, de 1,07 a 1,11. A menor estimativa pontual foi observada após a exclusão de Njoroge et al.¹⁷ (2022) (HR agrupado = 1,07; IC 95%: 0,99–1,15), enquanto a maior ocorreu com a exclusão de Zhao et al.¹⁵ (2020, mulheres) (HR agrupado = 1,11; IC 95%: 1,03–1,20). Nenhuma coorte individual alterou substancialmente a direção ou a significância estatística da associação em homens.

A análise LOO paralela para SHBG produziu HRs agrupadas variando de 0,97 a 1,02, com todos os intervalos de confiança cruzando a unidade. A exclusão de Yeap et al.²⁵ (2022) deslocou a estimativa mais afastada do valor nulo (HR = 0,97; IC 95%: 0,90–1,05), enquanto a omissão de Zhao et al.¹⁵ (2020, homens) aproximou ligeiramente a estimativa da unidade (HR = 1,02; IC 95%: 0,94–1,10).

Viés de publicação

Avaliamos o risco de viés de publicação utilizando gráficos de funil, conforme ilustrado nas Figuras 2 e 3. A simetria dos gráficos sugere ausência de viés de publicação significativo. O risco de viés em cada estudo incluído foi avaliado por meio da ferramenta ROBINS-E (Figura 4).

Discussão

Ao longo dos anos, a relação entre os níveis de testosterona e as doenças cardiovasculares tem sido controversa, com estudos apresentando resultados conflitantes. Nossa análise sugere que a testosterona pode exercer efeitos tanto benéficos quanto adversos sobre o sistema cardiovascular, os quais podem se contrabalançar, resultando em um impacto geral mínimo. Essa complexidade é ainda mais evidenciada pelo papel da testosterona como pró-hormônio que se converte em estradiol, um hormônio que também influencia a saúde cardiovascular. A ausência de uma associação clara em nosso estudo destaca a complexa interação entre os fatores hormonais na saúde cardiovascular, o que justifica estudos adicionais.^9,26

Em indivíduos com IC, a congestão hepática pode elevar os níveis de SHBG, reduzindo assim a testosterona livre. Embora os níveis de testosterona diminuam com o aumento da gravidade da IC — sugerindo um possível papel protetor — nossos achados não sustentam um impacto clínico significativo dessas alterações hormonais. Tratamentos com testosterona exógena têm apresentado resultados variados, geralmente provenientes de estudos de curto prazo com amostras reduzidas, sem evidências claras de benefícios cardiovasculares. Isso sugere que níveis baixos de testosterona endógena podem ser mais indicativos de um estado geral de saúde comprometido do que uma causa direta da IC.^27-29

Nossa análise revelou que uma redução nos níveis de testosterona total equivalente em um desvio padrão esteve modestamente associada a um aumento no risco de IC em homens (HR: 1,10; IC 95%: 1,03–1,17), mas não em mulheres. No entanto, ao comparar os níveis de testosterona entre quartis ou quintis, não encontramos associação significativa em nenhum dos sexos. Essa discrepância evidencia os desafios em estabelecer relações causais em estudos observacionais. Efeitos de pequena magnitude e a possibilidade de vieses mínimos anularem riscos relativos estatisticamente significativos reforçam a necessidade de uma interpretação cautelosa.

Além disso, nossa análise Bayesiana indicou evidência muito fraca para a hipótese alternativa, com um Fator de Bayes de aproximadamente 0,9885. Isso sugere que a associação observada entre baixos níveis de testosterona e aumento do risco de IC em homens não é fortemente sustentada pelos dados. No entanto, esses achados oferecem insights valiosos para o debate contínuo sobre o papel da testosterona na saúde cardiovascular. Embora os níveis de testosterona isoladamente possam não ser um forte preditor de risco para IC, sua interação com outros fatores fisiológicos merece mais investigações.³⁰

Limitações

Esta metanálise apresenta várias limitações. A heterogeneidade nos desenhos dos estudos e nas características das populações introduziu uma variabilidade substancial, o que pode afetar a generalização de nossos achados. Com apenas seis estudos incluídos, lidar com diferentes medidas de desfecho foi desafiador e exigiu análises adicionais não planejadas. Por exemplo, em um dos estudos (Wehr et al.²³) incluídos em nossa metanálise, o desfecho primário foi a mortalidade relacionada à IC, e não o diagnóstico incidente de IC. Embora os pacientes desse estudo tivessem diagnóstico confirmado de IC antes do óbito, o uso da mortalidade como substituto da incidência pode ter levado à subestimação do número total de eventos de IC. Ainda assim, as análises de sensibilidade excluindo esse estudo apresentaram resultados semelhantes, reforçando a robustez de nossos achados. Apesar dessas limitações, nosso estudo ressalta a necessidade de protocolos de pesquisa mais padronizados em estudos futuros, a fim de melhorar a comparabilidade e a generalização dos resultados.

Além disso, devido ao número limitado de estudos incluídos, testes estatísticos para assimetria dos gráficos de funil — como os testes de Egger e Begg — não foram realizados, pois esses métodos são conhecidos por apresentar baixo poder estatístico quando há menos de dez estudos disponíveis, podendo gerar resultados pouco confiáveis. Por isso, optamos pela inspeção visual dos gráficos de funil, que é o método recomendado nessas condições.

Embora estudos com diagnósticos prévios de IC ou IM tenham sido excluídos, o risco de confundimento residual permanece. Variáveis não mensuradas, como predisposições genéticas, fatores de estilo de vida e tratamentos médicos concomitantes, podem influenciar tanto os níveis de testosterona quanto os desfechos relacionados à IC, potencialmente enviesando as associações observadas. Pesquisas futuras devem buscar incluir essas variáveis para isolar com maior precisão os efeitos dos níveis de testosterona sobre o risco de IC.

Por fim, o tamanho de efeito modesto observado e as evidências limitadas da análise Bayesiana sugerem que a relevância clínica da associação entre baixos níveis de testosterona e o risco de IC permanece incerta. Ainda assim, nossos achados fornecem uma base para futuras pesquisas que explorem essas associações com mais profundidade, especialmente em populações maiores e mais diversas. Ensaios clínicos randomizados bem conduzidos são particularmente necessários para confirmar essas associações e esclarecer os possíveis mecanismos subjacentes.

Conclusão

Esta metanálise teve como objetivo quantificar o valor preditivo de baixos níveis séricos de testosterona, DHT e SHBG no desenvolvimento futuro de IC, incluindo tanto ICFER quanto ICFEP. Após um rigoroso processo de triagem, seis estudos foram incluídos. A análise revelou que uma redução de um desvio padrão nos níveis de testosterona esteve modestamente associada a um aumento no risco de IC em homens, mas não em mulheres. Os níveis de SHBG não foram preditores significativos de risco de IC (Figura Central).

Figura Central: — Impacto de baixos níveis de testosterona e globulina ligadora de hormônios sexuais (SHBG) no risco de insuficiência cardíaca. Níveis baixos de testosterona estão modestamente associados ao aumento do risco de insuficiência cardíaca em homens, enquanto os níveis de SHBG não foram preditores significativos de risco de insuficiência cardíaca. IC: intervalo de confiança; HR: razão de risco.

Embora nossos achados indiquem uma possível associação entre baixos níveis de testosterona e aumento do risco de IC em homens, as evidências permanecem fracas, conforme demonstrado pela análise Bayesiana. A heterogeneidade entre os estudos e os pequenos tamanhos de efeito dificultam ainda mais a interpretação. Esses resultados reforçam a necessidade de pesquisas mais robustas para esclarecer o papel da testosterona baixa e da SHBG no desenvolvimento da IC. Ensaios clínicos randomizados bem desenhados são especialmente necessários para confirmar essas associações e elucidar os mecanismos subjacentes.

Material suplementar

Folha 1 - supplementarytable_ex

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Figure S1

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Figure S2

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Funding Statement

Funding: The authors declare that the work was not subsidized.

Footnotes

Vinculação acadêmica: Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Aprovação ética e consentimento informado: Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.

Uso de Inteligência Artificial: Os autores não utilizaram ferramentas de inteligência artificial no desenvolvimento deste trabalho.

Disponibilidade de Dados: Os conteúdos subjacentes ao texto da pesquisa estão contidos no manuscrito.

*Material suplementar: Para informação adicional do Material Suplementar 1, por favor, clique aqui.

Para informação adicional do Material Suplementar 2, por favor, clique aqui.

Para informação adicional do Material Suplementar 3, por favor, clique aqui.

Fontes de financiamento: O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Referências

1.GBD 2016 Disease and Injury Incidence and Prevalence Collaborators Global, Regional, and National Incidence, Prevalence, and Years Lived with Disability for 328 Diseases and Injuries for 195 Countries, 1990-2016: A Systematic Analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet. 2017;390(10100):1211–1259. doi: 10.1016/S0140-6736(17)32154-2. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
2.Maggioni AP, Orso F, Calabria S, Rossi E, Cinconze E, Baldasseroni S, et al. The Real-World Evidence of Heart Failure: Findings from 41 413 Patients of the ARNO Database. Eur J Heart Fail. 2016;18(4):402–410. doi: 10.1002/ejhf.471. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
3.Benjamin EJ, Muntner P, Alonso A, Bittencourt MS, Callaway CW, Carson AP, et al. Heart Disease and Stroke Statistics-2019 Update: A Report from the American Heart Association. Circulation. 2019;139(10):e56–e528. doi: 10.1161/CIR.0000000000000659. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
4.Chun S, Tu JV, Wijeysundera HC, Austin PC, Wang X, Levy D, et al. Lifetime Analysis of Hospitalizations and Survival of Patients Newly Admitted with Heart Failure. Circ Heart Fail. 2012;5(4):414–421. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.111.964791. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
5.Hartupee J, Mann DL. Neurohormonal Activation in Heart Failure with Reduced Ejection Fraction. Nat Rev Cardiol. 2017;14(1):30–38. doi: 10.1038/nrcardio.2016.163. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
6.Zipes DP, Libby P, Mann DL, Tomaselli GF, Bonow RO, editors, editors. Braunwald's Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine. 11th. Philadelphia: Elsevier; 2018. [Google Scholar]
7.McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Böhm M, et al. 2021 ESC Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure. Eur Heart J. 2021;42(36):3599–3726. doi: 10.1093/eurheartj/ehab368. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
8.Araujo AB, Dixon JM, Suarez EA, Murad MH, Guey LT, Wittert GA. Clinical Review: Endogenous Testosterone and Mortality in Men: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(10):3007–3019. doi: 10.1210/jc.2011-1137. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
9.Ruige JB, Mahmoud AM, De Bacquer D, Kaufman JM. Endogenous Testosterone and Cardiovascular Disease in Healthy Men: A Meta-Analysis. Heart. 2011;97(11):870–875. doi: 10.1136/hrt.2010.210757. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
10.Buergel T, Steinfeldt J, Ruyoga G, Pietzner M, Bizzarri D, Vojinovic D, et al. Metabolomic Profiles Predict Individual Multidisease Outcomes. Nat Med. 2022;28(11):2309–2320. doi: 10.1038/s41591-022-01980-3. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
11.Saccà L. Heart Failure as a Multiple Hormonal Deficiency Syndrome. Circ Heart Fail. 2009;2(2):151–156. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.108.821892. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
12.Cittadini A, Salzano A, Iacoviello M, Triggiani V, Rengo G, Cacciatore F, et al. Multiple Hormonal and Metabolic Deficiency Syndrome Predicts Outcome in Heart Failure: The T.O.S.CA. Registry. Eur J Prev Cardiol. 2021;28(15):1691–1700. doi: 10.1093/eurjpc/zwab020. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
13.Subramanya V, Zhao D, Ouyang P, Lima JA, Vaidya D, Ndumele CE, et al. Sex Hormone Levels and Change in Left Ventricular Structure Among Men and Post-Menopausal Women: The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA) Maturitas. 2018;108:37–44. doi: 10.1016/j.maturitas.2017.11.006. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
14.Luo S, Au Yeung SL, Zhao JV, Burgess S, Schooling CM. Association of Genetically Predicted Testosterone with Thromboembolism, Heart Failure, and Myocardial Infarction: Mendelian Randomisation Study in UK Biobank. l476BMJ. 2019;364 doi: 10.1136/bmj.l476. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
15.Zhao D, Guallar E, Ballantyne CM, Post WS, Ouyang P, Vaidya D, et al. Sex Hormones and Incident Heart Failure in Men and Postmenopausal Women: The Atherosclerosis Risk in Communities Study. J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(10):e3798–e3807. doi: 10.1210/clinem/dgaa500. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
16.Schäfer S, Aydin MA, Appelbaum S, Kuulasmaa K, Palosaari T, Ojeda F, et al. Low Testosterone Concentrations and Prediction of Future Heart Failure in Men and in Women: Evidence from the Large FINRISK97 Study. ESC Heart Fail. 2021;8(4):2485–2491. doi: 10.1002/ehf2.13384. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
17.Njoroge JN, Tressel W, Biggs ML, Matsumoto AM, Smith NL, Rosenberg E, et al. Circulating Androgen Concentrations and Risk of Incident Heart Failure in Older Men: The Cardiovascular Health Study. J Am Heart Assoc. 2022;11(21):e026953. doi: 10.1161/JAHA.122.026953. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
18.Page MJ, McKenzie JE, Bossuyt PM, Boutron I, Hoffmann TC, Mulrow CD, et al. The PRISMA 2020 Statement: An Updated Guideline for Reporting Systematic Reviews. n71BMJ. 2021;372 doi: 10.1136/bmj.n71. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
19.Steel P, Fariborzi H, Hendijani R. An Application of Modern Literature Review Methodology: Finding Needles in Ever-Growing Haystacks. Thousand Oaks: SAGE Publications; 2023. [cited 2025 Aug 31]. Internet. https://methods.sagepub.com/case/download/application-literature-methodology-finding-needles-haystacks . [Google Scholar]
20.Microsoft Corporation . Microsoft Excel. Redmond: Microsoft Corporation; 2024. [cited 2025 Aug 31]. Internet. https://www.microsoft.com/pt-br/microsoft-365/excel . [Google Scholar]
21.Higgins JPT, Morgan RL, Rooney AA, Taylor KW, Thayer KA, Silva RA, et al. A Tool to Assess Risk of Bias in Non-Randomized Follow-Up Studies of Exposure Effects (ROBINS-E) Environ Int. 2024;186:108602. doi: 10.1016/j.envint.2024.108602. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
22.Viechtbauer W. Conducting Meta-Analyses in R with the Metafor Package. J Stat Softw. 2010;36(3):1–48. doi: 10.18637/jss.v036.i03. [DOI] [Google Scholar]
23.Wehr E, Pilz S, Boehm BO, März W, Grammer T, Obermayer-Pietsch B. Low Free Testosterone is Associated with Heart Failure Mortality in Older Men Referred for Coronary Angiography. Eur J Heart Fail. 2011;13(5):482–488. doi: 10.1093/eurjhf/hfr007. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
24.Zhao D, Guallar E, Ouyang P, Subramanya V, Vaidya D, Ndumele CE, et al. Endogenous Sex Hormones and Incident Cardiovascular Disease in Post-Menopausal Women. J Am Coll Cardiol. 2018;71(22):2555–2566. doi: 10.1016/j.jacc.2018.01.083. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
25.Yeap BB, Marriott RJ, Antonio L, Raj S, Dwivedi G, Reid CM, et al. Associations of Serum Testosterone and Sex Hormone-Binding Globulin with Incident Cardiovascular Events in Middle-Aged to Older Men. Ann Intern Med. 2022;175(2):159–170. doi: 10.7326/M21-0551. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
26.Tivesten A, Bollano E, Nyström HC, Alexanderson C, Bergström G, Holmäng A. Cardiac Concentric Remodelling Induced by Non-Aromatizable (Dihydro-)Testosterone is Antagonized by Oestradiol in Ovariectomized Rats. J Endocrinol. 2006;189(3):485–491. doi: 10.1677/joe.1.06722. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
27.Kloner RA, Carson C, 3rd, Dobs A, Kopecky S, Mohler ER., 3rd Testosterone and Cardiovascular Disease. J Am Coll Cardiol. 2016;67(5):545–557. doi: 10.1016/j.jacc.2015.12.005. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
28.Iellamo F, Volterrani M, Caminiti G, Karam R, Massaro R, Fini M, et al. Testosterone Therapy in Women with Chronic Heart Failure: A Pilot Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Study. J Am Coll Cardiol. 2010;56(16):1310–1316. doi: 10.1016/j.jacc.2010.03.090. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
29.Elagizi A, Köhler TS, Lavie CJ. Testosterone and Cardiovascular Health. Mayo Clin Proc. 2018;93(1):83–100. doi: 10.1016/j.mayocp.2017.11.006. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
30.Grimes DA, Schulz KF. False Alarms and Pseudo-Epidemics: The Limitations of Observational Epidemiology. Obstet Gynecol. 2012;120(4):920–927. doi: 10.1097/AOG.0b013e31826af61a. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

Arq Bras Cardiol. 2025 Oct 29;122(10):e20250244. [Article in English] doi: 10.36660/abc.20250244i

Impact of Low Testosterone and SHBG Levels on Heart Failure Risk: A Systematic Review and Meta-Analysis

Thiago Artioli ¹, Layane Bonfante Batista ¹, Kleber Franchini ¹, José Nunes de Alencar ¹

Abstract

Background

Studies suggest a possible link between low levels of testosterone and sex hormone binding globulin (SHBG) and adverse cardiovascular outcomes; however, this relationship remains poorly defined.

Objectives

This systematic review aimed to evaluate the predictive value of baseline levels of testosterone, dihydrotestosterone (DHT), and SHBG for the incidence of heart failure (HF), providing deeper insight into the hormonal influence on HF risk.

Methods

We conducted a comprehensive search of the MEDLINE, Scopus, and Web of Science databases to identify cohort and nested case-control studies that measured hormone levels in adults without prior HF. Risk of bias was assessed using the ROBINS-E tool. Pooled hazard ratios (HRs) and odds ratios (ORs) were estimated using bivariate random-effects models. A statistical significance level of 0.05 was applied to all analyses.

Results

Out of 1,209 articles screened, 738 remained after deduplication. Six studies, including 233,474 participants (11,663 women), met the inclusion criteria. A one standard deviation decrease in testosterone levels was modestly associated with an increased risk of HF in men (HR 1.10, 95% CI: 1.03-1.17), but not in women (HR 1.05, 95% CI: 0.98-1.16). Comparisons across quartiles or quintiles did not reveal significant associations, and SHBG levels were not significant predictors of HF risk. Bayesian analysis provided weak evidence for the association (Bayes factor = 0.99).

Conclusions

This meta-analysis suggests that low testosterone levels are modestly associated with an increased risk of HF in men, highlighting a potentially important yet underexplored aspect of cardiovascular health. The heterogeneity in study designs and population characteristics, combined with the weak associations observed, underscores the need for further rigorous investigation. Well-designed randomized controlled trials are essential to confirm these findings and to elucidate the underlying biological mechanisms.

Keywords: Heart Failure, Testosterone, Biomarkers, Risk Factors

Introduction

Heart failure (HF) remains a major global health issue, affecting over 60 million people worldwide.^1,2 Despite advances in treating HF with reduced ejection fraction (HFrEF), patients continue to face significant risks of disease progression and adverse outcomes, even with guideline-directed medical therapy.^3,4

Neurohormonal mechanisms, particularly the activation of the sympathetic nervous system and the renin-angiotensin system, are central to HF progression and closely linked to morbidity and mortality.⁵ Therapies targeting these systems have improved HF management. However, there is growing evidence that downregulation of various hormones and metabolic signals also contributes to HF progression.

Approximately 25% of men with chronic HF exhibit testosterone deficiency, along with reduced levels of the adrenal androgen dehydroepiandrosterone (DHEA) and its sulfate. These deficiencies correlate with HF severity and are linked to symptoms such as reduced muscle mass, cachexia, depression, and fatigue.^6-9

Recent studies have investigated the relationship between serum testosterone, dihydrotestosterone (DHT), sex hormone-binding globulin (SHBG) levels, and HF, encompassing both HFrEF and HF with preserved ejection fraction (HFpEF).^10-13 However, these findings are often contradictory and lack comprehensive analysis, leaving gaps in our understanding of the specific impacts of hormonal deficiencies on HF.^14-17

As the population ages and hypogonadism becomes more prevalent, elucidating the role of testosterone and related hormones in HF is of growing importance. This systematic review and meta-analysis seeks to quantitatively evaluate the predictive value of low serum levels of testosterone, DHT, and/or SHBG for future HF risk, providing clearer insights into their potential as biomarkers for HF progression and informing future research directions.

Methods

This systematic review protocol is registered with the International Prospective Register of Systematic Reviews (PROSPERO): registration number CRD42024550371. The study received no external funding, and the authors declare no competing interests. All data used in this review are available from the authors.

Study eligibility criteria

We included cohort or nested case-control studies that measured serum levels of testosterone, DHT and/or SHBG in a general population with no history of HF. Case reports, reviews, and meta-analysis were excluded. At the end of the follow-up period, individuals with low serum levels of testosterone, DHT and/or SHBG were compared to those with normal levels regarding the incidence of HF, including HFrEF and HFpEF. The year of publication and specific follow-up duration were not considered exclusion criteria. Studies that did not measure or reported the outcomes of interest were deemed ineligible.

Participants

The study population consisted of adults with baseline serum levels of testosterone, DHT and/or SHGB, who were subsequently followed for the development of newly diagnosed HF, including HFrEF or HFpEF. The hormones were measured using immunoassay or mass spectrometry. We excluded patients with a previous diagnosis of HF or myocardial infarction, pregnant women, patients with a current or past diagnosis of cancer (e.g., prostate cancer), and those undergoing testosterone replacement therapy.

Information source and search strategy

We conducted a comprehensive search of MEDLINE, Scopus and Web of Science. No restrictions were applied regarding publication year or language, ensuring an inclusive scope. Keywords and MeSH terms used in the search included testosterone, DHT, SHBG, HF, HFrEF and HFpEF. This review follows the Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) Guidelines.¹⁸

Selection and data collection

Titles and abstracts were independently screened by two reviewers (T.A. and L.B.B.) to identify eligible studies, with any disagreements resolved by a third reviewer. Full-text screening was also conducted independently by two researchers (J.A. and A.S.). Data extraction, facilitated by HubMeta software,¹⁹ included study characteristics such as authorship, publication year, country of origin and study design. Key variables extracted included serum levels of testosterone, DHT and/or SHBG; the assays used; study design; outcomes assessed; confounders adjusted for mean age of the study population; follow-up duration; country of study and year of publication. Studies were required to provide sufficient information to estimate a hazard ratio (HR) with a 95% confidence interval (CI). We extracted the HR estimates that were adjusted for the highest number of potential confounding variables. Searches and analyses were performed independently by the investigators. Data tabulation was conducted using Excel Software.²⁰

Risk of bias

The risk of bias was assessed using the Risk Of Bias In Non-randomized Studies - of Exposures (ROBINS-E) tool.²¹

Sensitivity analyses

In prespecified sensitivity analyses, we analyzed data related to various laboratory measures of testosterone, DHT, and SHBG levels. In addition, to evaluate the influence of each individual study on the pooled estimates, we performed a leave-one-out (LOO) influence analysis, by sequentially removing one study at a time and recalculating the summary HR. This approach was used to evaluate the robustness of our findings in light of variability in laboratory measurements.

Data synthesis and effect measures

In our meta-analysis, we employed a bivariate random-effects model to pool odds ratio estimates across studies. This model was selected for its ability to account for both within-study and between-study variability. The analyses were conducted using the R / OnlineMeta software.²² Forest plots were generated to visually display distribution of the odds ratio across studies and their pooled estimates, providing a clear graphical summary of the meta-analysis results. A statistical significance level of 0.05 was applied to all analyses.

Results

Eligible Studies

Our initial database search yielded 1,209 articles. After deduplication, 738 articles remained. Following title and abstract screening, and full-text review, we identified six studies for inclusion,^15-17,23-25 comprising a total of 233,474 participants, of whom 11,663 were women (Table 1). Reasons for exclusion are detailed in the supplementary files.

Table 1. – Summary of prospective studies included in meta-analysis.

Study	Country	Study Design	N	Female (N)	Age, mean (SD)	Follow-up Duration (Years)	Events (N)	Hormones Evaluated	Outcomes
Yeap et al. ²⁵ 2022	United Kingdom	Prospective cohort	210700	0	58.0 (IQR: 50-53)	9.0 years	1061	Total testosterone and SHBG IQR	Heart failure
Njoroge et al. ¹⁷ 2022	United States of America	Prospective cohort	1061	0	76.4 (5.1)	9.6 years	368	Decrease in 1SD of total and Free testosterone, total and free DHT, SHBG	Heart failure
Zhao et al.²⁴ 2018	United States of America	Prospective cohort	2834	2834	64.9 (8.9)	12.1 years	103	Increase in 1 SD of total and Free testosterone, Estradiol, S-DHEA and SHBG	Heart failure (HFpEF, HFrEF)
Wehr et al.²³ 2011	Germany	Prospective cohort	2078	0	NA	7.7 years	77	Total and free testosterone IQR and decrease in 1 SD of total testosterone and free testosterone	Heart failure mortality
Schafer et al.¹⁶ 2021	Finland	Prospective cohort	7855	3990	48.2 (22.6) men and 46.9 (21.0) women	13.8 years	564	Total testosterone IQR	Heart failure
Zhao et al.¹⁵ 2020	United States of America	Prospective cohort	8946	4839	62.8 (5.5) for women	19.2 years	1818	Decrease in 1SD of Total Testosterone, DHEA and SHBG	Heart failure (HFpEF, HFrEF)

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SD: standard deviation; IQR: interquartile range; SHBG: sex hormone-binding globulin; DHT: dihydrotestosterone; HFrEF: heart failure with reduced ejection fraction; HFpEF: heart failure with preserved ejection fraction; DHEA: dehydroepiandrosterone. All studies adopted 5% statistical significance.

This selection process and the PRISMA flow diagram are presented in Figure 1. Although an analysis of DHT effects was pre-specified, it was not performed due to insufficient data.

Studies by Njoroge et al.,¹⁷ Wehr et al.²³ and Yeap et al.²⁵ focused on male population. Njoroge et al.¹⁷ demonstrated that free testosterone was inversely associated with incident HF (HR 1.14; 95% CI 1.01–1.28). Wehr et al.²³ found that low free testosterone levels were independently associated with increased HF mortality. Yeap et al.²⁵ reported that lower total testosterone concentrations were not associated with incident HF (HR, 1.15; 95%CI 0.91 – 1.45), but lower SHBG concentrations were linked to a higher incidence of HF (HR, 0.69; 95%CI 0.54 – 0.89). Zhao et al.²⁴focused on post-menopausal women and found that total testosterone was not associated with risk for HF events (HR 1.09 [95% CI: 0.90 to 1.34]).

Schäfer et al.¹⁶ studied a broad population and found that, after full adjustment – including for body mass index and waist-to-hip ratio – testosterone levels were not predictive of incident HF, neither in men [HR: 0.99; 95% CI: 0.70–1.42; p = 0.77 for lowest vs. highest quartile] nor in women [HR: 0.92; 95% CI: 0.64–1.33; p = 0.99 for lowest vs. highest quartile]. Zhao et al.¹⁵ reported HRs for HF associated with a one standard deviation (SD) decrease in log-transformed total testosterone, DHEA-S, and SHBG. In men, the HRs were 1.10 (95% CI: 1.03–1.17), 1.07 (95% CI: 1.00–1.15), and 1.04 (95% CI: 0.96–1.11), respectively. In women, the HRs were 1.05 (95% CI: 0.99–1.13), 1.17 (95% CI: 1.09–1.24), and 0.93 (95% CI: 0.85–1.01), respectively.

Summary estimate

We tested our hypothesis that baseline hormone levels could indicate a higher risk of progressing to HF. For total testosterone, we employed two analytical approaches: standard deviation analysis and quartile/quintile comparison. Evaluating the decrement of testosterone levels by one standard deviation, we found a pooled HR of 1.10 (95% CI: 1.03-1.17), with an I² of 0. When analyzing the same hypothesis in women, the HR was 1.05 (95% CI: 0.98-1.16), with an I² of 46% (Figure 2).

In the quartile/quintile comparison, no statistically significant associations were found in either men or women. This suggests that total testosterone levels, when analyzed across quartiles or quintiles, do not significantly predict the risk of HF. Regarding SHBG, studies evaluating decreases of one standard deviation reported non-significant hazard ratios (HRs) (Figure 3), indicating that changes in SHBG levels are not a reliable predictor of HF risk. Overall, the analysis suggests that while total testosterone levels may have some predictive value for HF in men, the same cannot be conclusively stated for women, and SHBG levels do not appear to be a significant indicator for either sex.

Sensitivity analysis

We performed two prespecified LOO influence analyses - one for the total testosterone meta-estimate and another for the SHBG meta-estimate (Supplementary Figures S1 and S2). Sequential omission of each study from the total testosterone analysis yielded pooled HRs that varied only modestly, ranging from 1.07 to 1.11. The lowest point estimate was observed after excluding Njoroge et al.¹⁷ (2022), (pooled HR = 1.07, 95 % CI 0.99–1.15), whereas the highest occurred when Zhao et al.¹⁵ (2020, women) was excluded (pooled HR = 1.11, 95 % CI 1.03–1.20). No single cohort substantially altered the direction or statistical significance of the association in men.

The parallel LOO analysis for SHBG produced pooled HRs ranging from 0.97 to 1.02, with all confidence intervals crossing unity. Excluding Yeap et al.²⁵ (2022) shifted the estimate furthest from the null (HR = 0.97, 95 % CI 0.90–1.05), whereas omission of Zhao et al.¹⁵ (2020, men) moved the estimate slightly toward unity (HR = 1.02, 95 % CI 0.94–1.10).

Publication bias

We assessed the risk of publication bias using funnel plots, as illustrated in Figures 2 and 3. The symmetry of the plots suggests no significant publication bias. We evaluated the risk of bias in each included study using the ROBINS-E tool (Figure 4).

Discussion

Over the years, the relationship between testosterone levels and cardiovascular diseases has been contentious, with studies reporting conflicting results. Our analysis suggests that testosterone may exert both beneficial and adverse effects on the cardiovascular system, which could offset each other, resulting in a minimal overall impact This complexity is further highlighted by testosterone’s role as a pro-hormone that converts to estradiol, a hormone that also influences cardiovascular health. The lack of a clear-cut association in our study underscores the intricate interplay of hormonal factors in cardiovascular health, warranting further investigation.^9,26

In individuals with HF, liver congestion may elevate SHBG levels, thereby reducing free testosterone. Although testosterone levels decrease with increasing HF severity, suggesting a potential protective role, our findings do not support a significant clinical impact of these hormonal changes. Exogenous testosterone treatments have yielded mixed results, often derived from short-term studies with small sample sizes, and have failed to demonstrate clear cardiovascular benefits. This suggests that low endogenous testosterone levels may serve more as a marker of overall poor health rather than a direct cause of HF.^27-29

Our analysis revealed that a decrease in total testosterone levels by one standard deviation was modestly associated with an increased risk of HF in men (HR: 1.10, 95% CI: 1.03-1.17) but not in women. However, when comparing testosterone levels across quartiles or quintiles, we found no significant association in either sex. This discrepancy highlights the challenges in establishing causal relationships in observational studies. Small effect sizes and the potential for minimal biases to negate statistically significant relative risks emphasize the need for cautious interpretation.

Furthermore, our Bayesian analysis indicated very weak evidence for the alternative hypothesis, with a Bayes Factor of approximately 0.9885. This suggests that the observed association between low testosterone levels and increased HF risk in men is not strongly supported by the data. However, these findings offer valuable insights into the ongoing debate about the role of testosterone in cardiovascular health. While testosterone levels alone may not serve as a strong predictor of HF risk, their interaction with other physiological factors merits further investigation.³⁰

Limitations

This meta-analysis has several limitations. Heterogeneity in study designs and population characteristics introduced considerable variability, which may affect the generalizability of our findings. With only six studies included, managing different outcomes posed challenges and required unplanned additional analyses. For example, in one of the studies (Wehr et al.²³) included in our metanalysis, the primary outcome was HF-related mortality, rather than incident HF diagnosis. Although patients in that study had confirmed HF prior to death, the use of mortality as a proxy for incidence may have led to an underestimation of the total number of HF events. However, sensitivity analyses excluding this study yielded similar results, supporting the robustness of our findings. Despite these limitations, our study highlights the need for more standardized research protocols in future studies to enhance comparability and generalizability.

Additionally, due to the limited number of included studies, statistical tests for funnel plot asymmetry – such as Egger’s and Begg’s tests – were not performed, as these methods are known to have low statistical power when fewer than ten studies are available and may produce unreliable results. Consequently, we relied on visual inspection of funnel plots, which is the recommended approach under such conditions.

Although studies with prior diagnoses of HF or myocardial infarction were excluded, residual confounding remains a concern. Unmeasured variables – Including genetic predispositions, lifestyle factors, and concurrent medical treatments – may influence both testosterone levels and HF outcomes, potentially biasing the observed associations. Future research should aim to account for these variables to more accurately isolate the effect of testosterone levels on HF risk.

Lastly, the modest effect size observed and the limited evidence from the Bayesian analysis suggest that the clinical relevance of the association between low testosterone levels and HF risk remains uncertain. Nevertheless, our findings provide a basis for future research to investigate these associations more thoroughly, particularly in larger and more diverse populations. Well-designed randomized controlled trials are especially needed to validate these associations and uncover potential underlying mechanisms.

Conclusion

This meta-analysis aimed to quantify the predictive value of low serum levels of testosterone, DHT, and SHBG on future HF, including both HFrEF and HFpEF. Following a rigorous screening process, six studies were included. The analysis revealed that a one standard deviation decrease in testosterone levels was modestly associated with an increased risk of HF in men, but not in women. SHBG levels were not significant predictors of HF risk (see Central Illustration).

Central Illustration: — Impact of Low Testosterone and SHBG Levels on Heart Failure Risk. Low testosterone levels are modestly associated with increased risk of heart failure in men, while sex hormone-binding globulin levels were not significant predictors of heart failure risk. CI: confidence interval; HR: hazard ratio; SHBG: sex hormone-binding globulin.

Although our findings indicate some association between low testosterone levels and increased HF risk in men, the evidence remains weak, as shown by our Bayesian analysis. Study heterogeneity and small effect sizes further complicate interpretation. These results highlight the need for more robust research to fully understand the role of low testosterone and SHBG in HF development. Well-conducted randomized controlled trials are particularly necessary to confirm these associations and elucidate the underlying mechanisms.

Supplemental Materials

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Figure S1

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Figure S2

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Funding Statement

Fontes de financiamento: O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Footnotes

Study association: This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Ethics approval and consent to participate: This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.

Use of Artificial Intelligence: The authors did not use any artificial intelligence tools in the development of this work.

Data Availability: The underlying content of the research text is contained within the manuscript.

*Supplemental Materials: For additional information Supplemental Material 1, please click here.

For additional information Supplemental Material 2, please click here.

For additional information Supplemental Material 3, click here.

Sources of funding: There were no external funding sources for this study.

Associated Data

This section collects any data citations, data availability statements, or supplementary materials included in this article.

Supplementary Materials

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Figure S2

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[B1] 1.GBD 2016 Disease and Injury Incidence and Prevalence Collaborators Global, Regional, and National Incidence, Prevalence, and Years Lived with Disability for 328 Diseases and Injuries for 195 Countries, 1990-2016: A Systematic Analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet. 2017;390(10100):1211–1259. doi: 10.1016/S0140-6736(17)32154-2. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[B2] 2.Maggioni AP, Orso F, Calabria S, Rossi E, Cinconze E, Baldasseroni S, et al. The Real-World Evidence of Heart Failure: Findings from 41 413 Patients of the ARNO Database. Eur J Heart Fail. 2016;18(4):402–410. doi: 10.1002/ejhf.471. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

[B3] 3.Benjamin EJ, Muntner P, Alonso A, Bittencourt MS, Callaway CW, Carson AP, et al. Heart Disease and Stroke Statistics-2019 Update: A Report from the American Heart Association. Circulation. 2019;139(10):e56–e528. doi: 10.1161/CIR.0000000000000659. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

[B4] 4.Chun S, Tu JV, Wijeysundera HC, Austin PC, Wang X, Levy D, et al. Lifetime Analysis of Hospitalizations and Survival of Patients Newly Admitted with Heart Failure. Circ Heart Fail. 2012;5(4):414–421. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.111.964791. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[B5] 5.Hartupee J, Mann DL. Neurohormonal Activation in Heart Failure with Reduced Ejection Fraction. Nat Rev Cardiol. 2017;14(1):30–38. doi: 10.1038/nrcardio.2016.163. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[B6] 6.Zipes DP, Libby P, Mann DL, Tomaselli GF, Bonow RO, editors, editors. Braunwald's Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine. 11th. Philadelphia: Elsevier; 2018. [Google Scholar]

[B7] 7.McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Böhm M, et al. 2021 ESC Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure. Eur Heart J. 2021;42(36):3599–3726. doi: 10.1093/eurheartj/ehab368. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

[B8] 8.Araujo AB, Dixon JM, Suarez EA, Murad MH, Guey LT, Wittert GA. Clinical Review: Endogenous Testosterone and Mortality in Men: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(10):3007–3019. doi: 10.1210/jc.2011-1137. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[B9] 9.Ruige JB, Mahmoud AM, De Bacquer D, Kaufman JM. Endogenous Testosterone and Cardiovascular Disease in Healthy Men: A Meta-Analysis. Heart. 2011;97(11):870–875. doi: 10.1136/hrt.2010.210757. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

[B10] 10.Buergel T, Steinfeldt J, Ruyoga G, Pietzner M, Bizzarri D, Vojinovic D, et al. Metabolomic Profiles Predict Individual Multidisease Outcomes. Nat Med. 2022;28(11):2309–2320. doi: 10.1038/s41591-022-01980-3. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[B11] 11.Saccà L. Heart Failure as a Multiple Hormonal Deficiency Syndrome. Circ Heart Fail. 2009;2(2):151–156. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.108.821892. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

[B12] 12.Cittadini A, Salzano A, Iacoviello M, Triggiani V, Rengo G, Cacciatore F, et al. Multiple Hormonal and Metabolic Deficiency Syndrome Predicts Outcome in Heart Failure: The T.O.S.CA. Registry. Eur J Prev Cardiol. 2021;28(15):1691–1700. doi: 10.1093/eurjpc/zwab020. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

[B13] 13.Subramanya V, Zhao D, Ouyang P, Lima JA, Vaidya D, Ndumele CE, et al. Sex Hormone Levels and Change in Left Ventricular Structure Among Men and Post-Menopausal Women: The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA) Maturitas. 2018;108:37–44. doi: 10.1016/j.maturitas.2017.11.006. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[B14] 14.Luo S, Au Yeung SL, Zhao JV, Burgess S, Schooling CM. Association of Genetically Predicted Testosterone with Thromboembolism, Heart Failure, and Myocardial Infarction: Mendelian Randomisation Study in UK Biobank. l476BMJ. 2019;364 doi: 10.1136/bmj.l476. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[B15] 15.Zhao D, Guallar E, Ballantyne CM, Post WS, Ouyang P, Vaidya D, et al. Sex Hormones and Incident Heart Failure in Men and Postmenopausal Women: The Atherosclerosis Risk in Communities Study. J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(10):e3798–e3807. doi: 10.1210/clinem/dgaa500. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[B16] 16.Schäfer S, Aydin MA, Appelbaum S, Kuulasmaa K, Palosaari T, Ojeda F, et al. Low Testosterone Concentrations and Prediction of Future Heart Failure in Men and in Women: Evidence from the Large FINRISK97 Study. ESC Heart Fail. 2021;8(4):2485–2491. doi: 10.1002/ehf2.13384. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[B17] 17.Njoroge JN, Tressel W, Biggs ML, Matsumoto AM, Smith NL, Rosenberg E, et al. Circulating Androgen Concentrations and Risk of Incident Heart Failure in Older Men: The Cardiovascular Health Study. J Am Heart Assoc. 2022;11(21):e026953. doi: 10.1161/JAHA.122.026953. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[B18] 18.Page MJ, McKenzie JE, Bossuyt PM, Boutron I, Hoffmann TC, Mulrow CD, et al. The PRISMA 2020 Statement: An Updated Guideline for Reporting Systematic Reviews. n71BMJ. 2021;372 doi: 10.1136/bmj.n71. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[B19] 19.Steel P, Fariborzi H, Hendijani R. An Application of Modern Literature Review Methodology: Finding Needles in Ever-Growing Haystacks. Thousand Oaks: SAGE Publications; 2023. [cited 2025 Aug 31]. Internet. https://methods.sagepub.com/case/download/application-literature-methodology-finding-needles-haystacks . [Google Scholar]

[B20] 20.Microsoft Corporation . Microsoft Excel. Redmond: Microsoft Corporation; 2024. [cited 2025 Aug 31]. Internet. https://www.microsoft.com/pt-br/microsoft-365/excel . [Google Scholar]

[B21] 21.Higgins JPT, Morgan RL, Rooney AA, Taylor KW, Thayer KA, Silva RA, et al. A Tool to Assess Risk of Bias in Non-Randomized Follow-Up Studies of Exposure Effects (ROBINS-E) Environ Int. 2024;186:108602. doi: 10.1016/j.envint.2024.108602. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[B22] 22.Viechtbauer W. Conducting Meta-Analyses in R with the Metafor Package. J Stat Softw. 2010;36(3):1–48. doi: 10.18637/jss.v036.i03. [DOI] [Google Scholar]

[B23] 23.Wehr E, Pilz S, Boehm BO, März W, Grammer T, Obermayer-Pietsch B. Low Free Testosterone is Associated with Heart Failure Mortality in Older Men Referred for Coronary Angiography. Eur J Heart Fail. 2011;13(5):482–488. doi: 10.1093/eurjhf/hfr007. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

[B24] 24.Zhao D, Guallar E, Ouyang P, Subramanya V, Vaidya D, Ndumele CE, et al. Endogenous Sex Hormones and Incident Cardiovascular Disease in Post-Menopausal Women. J Am Coll Cardiol. 2018;71(22):2555–2566. doi: 10.1016/j.jacc.2018.01.083. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[B25] 25.Yeap BB, Marriott RJ, Antonio L, Raj S, Dwivedi G, Reid CM, et al. Associations of Serum Testosterone and Sex Hormone-Binding Globulin with Incident Cardiovascular Events in Middle-Aged to Older Men. Ann Intern Med. 2022;175(2):159–170. doi: 10.7326/M21-0551. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

[B26] 26.Tivesten A, Bollano E, Nyström HC, Alexanderson C, Bergström G, Holmäng A. Cardiac Concentric Remodelling Induced by Non-Aromatizable (Dihydro-)Testosterone is Antagonized by Oestradiol in Ovariectomized Rats. J Endocrinol. 2006;189(3):485–491. doi: 10.1677/joe.1.06722. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

[B27] 27.Kloner RA, Carson C, 3rd, Dobs A, Kopecky S, Mohler ER., 3rd Testosterone and Cardiovascular Disease. J Am Coll Cardiol. 2016;67(5):545–557. doi: 10.1016/j.jacc.2015.12.005. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

[B28] 28.Iellamo F, Volterrani M, Caminiti G, Karam R, Massaro R, Fini M, et al. Testosterone Therapy in Women with Chronic Heart Failure: A Pilot Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Study. J Am Coll Cardiol. 2010;56(16):1310–1316. doi: 10.1016/j.jacc.2010.03.090. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

[B29] 29.Elagizi A, Köhler TS, Lavie CJ. Testosterone and Cardiovascular Health. Mayo Clin Proc. 2018;93(1):83–100. doi: 10.1016/j.mayocp.2017.11.006. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

[B30] 30.Grimes DA, Schulz KF. False Alarms and Pseudo-Epidemics: The Limitations of Observational Epidemiology. Obstet Gynecol. 2012;120(4):920–927. doi: 10.1097/AOG.0b013e31826af61a. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

PERMALINK

Impacto dos Baixos Níveis de Testosterona e SHBG sobre o Risco de Insuficiência Cardíaca: Uma Revisão Sistemática e Metanálise

Thiago Artioli

Layane Bonfante Batista

Kleber Franchini

José Nunes de Alencar

Roles

Resumo

Fundamento

Objetivos

Métodos

Resultados

Conclusões

Introdução

Métodos

Critérios de elegibilidade dos estudos

Participantes

Fonte de informação e estratégia de busca

Seleção e coleta de dados

Risco de viés

Análises de sensibilidade

Síntese dos dados e medidas de efeito

Resultados

Estudos elegíveis

Tabela 1. – Resumo dos estudos prospectivos incluídos na metanálise.

Figura 1. – Fluxograma PRISMA da seleção do estudo para nossa revisão sistemática. NA: Não se aplica.

Resumo da estimativa

Figura 2. – Redução dos níveis de testosterona e insuficiência cardíaca por um desvio padrão, representada em gráficos de floresta (forest plots) e gráficos de funil (funnel plots).** ET: efeito do tratamento; EP: erro padrão; IC: intervalo de confiança; VI: variância inversa.

Análise de sensibilidade

Viés de publicação

Discussão

Limitações

Conclusão

Figura Central: Impacto dos Baixos Níveis de Testosterona e SHBG sobre o Risco de Insuficiência Cardíaca: Uma Revisão Sistemática e Metanálise.

Material suplementar

Funding Statement

Footnotes

Referências

Impact of Low Testosterone and SHBG Levels on Heart Failure Risk: A Systematic Review and Meta-Analysis

Thiago Artioli

Layane Bonfante Batista

Kleber Franchini

José Nunes de Alencar

Roles

Abstract

Background

Objectives

Methods

Results

Conclusions

Introduction

Methods

Study eligibility criteria

Participants

Information source and search strategy

Selection and data collection

Risk of bias

Sensitivity analyses

Data synthesis and effect measures

Results

Eligible Studies

Table 1. – Summary of prospective studies included in meta-analysis.

Figure 1. – PRISMA Flowchart of study selection for our systematic review. NA: Not applicable.

Summary estimate

Figure 2. – Decrement of testosterone levels and heart failure by one standard deviation in forest plots and funnel plots graphics. TE: treatment effect; SE: standard error; CI: confidence interval; IV: inverse variance.

Figure 3. – Decrement of sex hormone-binding globulin levels and HF development by one standard deviation in forest plots and funnel plots graphics. TE: treatment effect; SE: standard error; CI: confidence interval; IV: inverse variance.

Sensitivity analysis

Publication bias

Discussion

Limitations

Conclusion

Central Illustration: Impact of Low Testosterone and SHBG Levels on Heart Failure Risk: A Systematic Review and Meta-Analysis.

Supplemental Materials

Funding Statement

Footnotes

Associated Data

Supplementary Materials

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