Diagnostics and therapy of gastroenterological side effects of immune checkpoint inhibitor therapy

Abstract

With the increasing use of immunotherapy, numerous gastroenterological side effects may occur, significantly impacting patients’ quality of life and potentially leading to life-threatening complications. The most common adverse effects include diarrhea, colitis, hepatitis, pancreatitis, but other gastrointestinal manifestations such as those affecting the upper digestive tract and celiac disease have also been reported. Rapid recognition and intervention are crucial for improving patient outcomes, with corticosteroids being the primary treatment option, and various biological therapies are available depending on the specific side effect. This article provides a detailed analysis of the diagnostic and therapeutic approaches for common side effects, facilitating the exclusion of other etiologies and enabling effective treatment planning.

BEVEZETÉS

Az immunellenőrzőpont-gátlók olyan monoklonális antitestek, amelyek a T-sejt-aktiváció kulcsfontosságú szabályozó mechanizmusait célozzák meg, különösen a citotoxikus T-limfocita-asszociált antigén 4-et (CTLA-4) célzó ipilimumab, a programozott sejthalál receptor 1-et (PD-1) felismerő nivolumab és pembrolizumab, valamint annak ligandumát, a PD-L1-et célzó atezolizumab, durvalumab és avelumab. E gátló jelek blokkolásával az immunterápiás szerek fokozzák az antitumorális immunválaszt, és számos rosszindulatú tumor (többek között melanóma, emlőrák, tüdőrák, fej-nyaki tumorok, urogenitális és tápcsatorna-daganatok) kezelésében váltak alapvető terápiás lehetőséggé.

Bár az immunterápiák általában kedvezőbb toxikológiai profillal rendelkeznek, mint a citotoxikus kemoterápiák, hatásmechanizmusuk következtében jellegzetes, immunmediált mellékhatások alakulhatnak ki. Ezek a nem specifikus immunaktiváció következményeként lépnek fel, és gyakorlatilag bármely szervrendszert érinthetik. Korai felismerésük és multidiszciplináris ellátásuk alapvető fontosságú a morbiditás csökkentése és az esetlegesen életet veszélyeztető szövődmények megelőzése érdekében. Az immunterápia alkalmazásának bővülésével párhuzamosan elengedhetetlen, hogy az onkológusok és a társszakmák képviselői egyaránt tisztában legyenek e kezelések jellegzetes mellékhatásprofiljával.

A terápia által indukált gasztroenterológiai mellékhatások a beteg életminőségét rontják, súlyos esetben életveszélyes szövődményeket okozhatnak. Gyakoriságuk alapján összefoglaljuk az immunterápia következtében kialakult hasmenés, kolitisz, hepatitisz, pankreatitisz és a felső tápcsatornát érintő gyulladásos folyamatok diagnosztikai algoritmusát, illetve a terápiás lehetőségeket az American Society of Clinical Oncology (ASCO), a National Comprehensive Cancer Network (NCCN) és a European Society for Medical Oncology (ESMO) ajánlásai alapján, azokat összegezve, a hazai lehetőségeket figyelembe véve klinikai onkológus és gasztroenterológus kollégák közreműködésével.

HASMENÉS, KOLITISZ

A hasmenés (mely lényegében a megemelkedett gyakorisággal jelentkező híg széklet) és a kolitisz (melynek tünetei a hasi fájdalom, véres vagy nyákos széklet, láz) különböző, de összefüggő mellékhatások, kezelésük és gyakori párhuzamos jelentkezésük miatt együtt említendők. Incidenciát tekintve különböző vizsgálatok eltérő gyakoriságról számolnak be, de egyértelműen magasabb az arány az anti-CTLA-4 terápiában részesülők körében (30-40%) (1), mint az anti-PD-L1 és az anti-PD-1 szerekkel kezeltek között (<19%) (2), a kombinációs terápia emeli a mellékhatás kialakulásának valószínűségét (3). Tipikusan a tünetek a kezelés megkezdésétől számított 5–10 hét múlva jelentkeznek, de a mellékhatás előfordulhat hónapokkal az immunterápia befejezését követően is (4, 5). Lokalizáció alapján a colon descendens érintett a leggyakrabban, a szövettani képet pedig diffúz krónikus gyulladásos jelek (kriptaszerkezeti eltérések, Paneth-sejtes metaplázia) mellett a lamina propriát infiltráló fehérvérsejtek jellemzik (2) (1. ÁBRA).

1. ÁBRA.

a-d) Súlyos akut és krónikus gyulladás jelei immunterápia okozta gasztroenteritiszben szenvedő beteg ileokolonoszkópia során vett bioptátumából. Mikroszkópos vizsgálattal boholyatrófia mellett neutrofil granulociták infiltrációja és kriptaabszcesszusok figyelhetőek meg (saját képanyag)

Diagnosztika

Felismerésében az egyéb etiológia kizárása, illetve súlyosabb esetekben a kolonoszkópia áll rendelkezésünkre. Grade 1 hasmenés esetén (napi kevesebb mint 4 híg széklet), amennyiben infektív eredet nem valószínű vagy ki lett zárva, a szoros kontroll és tüneti terápia (loperamid, atropin, rostszegény diéta) általában elegendő, a kezelést szüneteltetni nem szükséges, hasmenést okozó gyógyszerek, bélmikrobióta-változtató gyógyszerek revideálása javasolt (pl. antibiotikumok, tartós protonpumpainhibitor-szedés). Grade 2 (4–6 híg széklet egy nap) vagy 2 hét tüneti terápiára sem javuló grade 1 panaszok esetén mindenképp szükséges az egyéb etiológia kizárása. Vérkép és metabolikus panel levételét követően (májenzimek, pankreászenzimek, vesefunkció), az infektív eredet kizárása érdekében javasolt általános széklettenyésztés, Clostridium toxin teszt, vérből gyulladásos markerek elemzése (CRP), láz esetén hemokultúra vétele, CMV-szerológia ellenőrzése, hipertireózis okozta hasmenés kizárása érdekében TSH ellenőrzése. Amennyiben klinikai gyanú fennáll, egyéb, ritkább kórokozók kizárása (paraziták, férgek, gombák, hepatitisz) széklettenyésztés és/vagy szerológiai mintavétel segítségével, cöliákia kizárása (szöveti transzglutamináz elleni antitest, teljes IgA, IgA-ellenes antitest kimutatásával) szükséges. Hasi CT-vizsgálat csak szövődményes kolitisz gyanúja esetén (perforáció, peritonitisz, toxikus megakolon) javasolt. Amennyiben az egyéb etiológiát kizártuk, endoszkópia (szigmoidoszkópia, ileokolonoszkópia) és biopsziás mintavétel javasolt a betegeknél. Endoszkópia során széles spektrumon figyelhetőek meg elváltozások a teljesen normális makroszkópos képtől az eritémás, fekélyes elváltozásokig (2. ÁBRA). Súlyosság megítélésében segíthet az IMCES (immun-mediated colitis endoscopic score) pontrendszer felállítása (6). A mintavételt makroszkópos eltérés esetén a látott elváltozásból kell venni, makroszkópos eltérés nélkül random biopsziákat kell végezni a kolon egész hosszából. A gyulladásos székletmarkerek (laktoferrin, kalprotektin) ellenőrzése egyelőre nem rutinszerűen ajánlott, illetve jelenleg nem tb-finanszírozott vizsgálatok hazánkban, negatív eredményük esetében sem zárható ki az immunterápia okozta kolitisz, azonban pozitív esetben a terápiára adott választ jól lehet velük követni (7).

2. ÁBRA.

a-c) Immunterápia okozta akut kolitisz endoszkópos képe. Fekélyes hámelváltozás, akut gyulladásos nyálkahártya képe (saját képanyag)

Terápia

Terápia szempontjából grade 2 vagy 2 hét tüneti terápiára sem javuló grade 1 esetben az immunterápia szüneteltetése szükséges, valamint per os szteroid indítása 1 mg/ttkg/nap prednizolonekvivalens dózisban (a cikkben ezt követően a „szteroid” kifejezés alatt mindig a prednizolonekvivalens dózisú szteroidot értjük). Amennyiben a tünetek javulnak grade 1-ig, a szteroid dózisa lassan csökkenthető (javasolt 4–6 hét alatt csökkenteni, 3–7 naponta 10 mg-mal, majd 10 mg/nap elérését követően 5 mg-ra az elhagyás előtt). Ha a tünetek nem javulnak 72 órán belül, a szteroiddózis megemelése (2 mg/ttkg/nap), esetleg infliximab vagy vedolizumab hozzáadása (8) szükséges, valamint célszerű a hospitalizáció és az intravénás szteorid alkalmazása. Súlyosabb esetben, amikor szisztémás tünetek társulnak a grade 2 hasmenéshez, illetve kolitiszhez (hipotónia, elektrolitzavarok, láz), vagy grade 3 (7 vagy több híg széklet naponta), esetleg 4 (életet veszélyeztető kiszáradás, elektroliteltérés) súlyosságú panasz, vagy endoszkóposan kiterjedt kolitisz képe esetében hospitalizáció szükséges. Az immunkezelés szüneteltetése mellett terápiaként 1-2 mg/ttkg/nap metilprednizolon adása szükséges, majd amikor a tünetek grade 1-ig csökkennek, elkezdhető a szteroid leépítése, valamint áttérhetünk a per os adagolásra. A terápia mellett a víz- és ionháztartás szoros kontrollja elengedhetetlen. A szteroidrefrakter esetekben, ha 72 óra múlva javulás nem következik be, infliximab vagy vedolizumab adható a szteroid mellé. Infliximab adása előtt szükséges a hepatitisz B, C, HIV szerológiák levétele, illetve BCG-oltásban nem részesült betegeknél a Quantiferon-teszt elvégzése, mivel az infliximab látens fertőzések reaktivációját idézheti elő, így szükséges lehet mellette antivirális vagy antituberkulotikus terápia, azonban a Quantiferon-teszt eredményére nem várhatunk, a kezelést meg kell kezdeni a szükséges esetekben! Amennyiben ezekre a biológiai szerekre sem következik be terápiás válasz, usztekinumab (9), tofacitinib (10) és széklettranszplantáció (11) megkísérelhető, azonban ezekre kevés evidencia áll rendelkezésre. Grade 1 tünetek mellett az immunterápia-rechallenge megfontolható, ha a beteg már kevesebb mint 10 mg/nap szteroidot szed, fokozott obszervációval, esetleg vedolizumab hozzáadásával (12). Grade 3 mellékhatások esetén, amennyiben kettős immunterápia alatt alakult ki a kolitisz vagy hasmenés, abban az esetben monoterápiával javasolt a rechallenge. Amennyiben a tünetek grade 4 súlyosságúak voltak, rechallenge nem javasolt (13, 14, 15) (3. ÁBRA).

3. ÁBRA.

Az immunterápia okozta kolitisz diagnosztikus és terápiás algoritmusa. IMCES: immunterápia mediálta kolitisz endoszkópos score, tTG: szöveti transzglutamináz

HEPATITISZ

Az immunterápia okozta hepatitisz egy kevésbé gyakori kórkép, mono-immunterápia alkalmazása esetén incidenciája 1,5–9%, CTLA-4-inhibitorok esetén a leggyakoribb, kombinációs terápia esetén 15–20%-ban fordul elő (16). A legtöbb betegnél GOT- és GPT-emelkedés figyelhető meg, de előfordulhat az ALP és/vagy a bilirubin emelkedése is ritkább esetben. Nem mindig jelentkezik szisztémás tünet, de előfordulhat láz, gyengeség és sárgaság is (17). Általában a kezelés kezdetétől számított 8–12 héten belül alakul ki, de a 8. naptól kezdve, az immunkezelés befejezését követően néhány hónappal indult hepatitiszről is beszámoltak már (18).

Diagnózis

A diagnózis felállításához a hepatotoxikus gyógyszerek okozta májenzim-emelkedés (pl. paracetamol, sztatinok), illetve toxikus eredet (pl. alkohol) kizárását követően a differenciáldiagnosztika során felmerülő infektív és non-infektív etiológia kizárása következik. Vírushepatitisz-szerológiák birtokában (hepatitiszvírusok, HHV6, EBV, CMV) képalkotó vizsgálat készítése szükséges (ultrahang, CT vagy MR) trombózis, hepatikus progresszió kizárása céljából (4. ÁBRA). Laborvizsgálatok során ellenőrizni kell a CK-szintet, mivel a miozitisz is okozhat transzaminázemelkedést, illetve a ferritinszintet, amely segít a hemofagocitás limfohisztiocitózis-szerű (HLH-szerű) szindróma (szintén immunterápia mellett kialakuló mellékhatás) differenciálásában. Autoimmun antitestek, réz, cöruloplazmin vizsgálata rutinszerűen nem javasolt. A májbiopszia nem eszenciális a diagnózishoz, azokban az esetekben megfontolandó, amikor az enzimemelkedések kolesztatikus mintát mutatnak, aminek az okát nem lehet látni képalkotóval, vagy szteroidterápiára nem reagáló esetekben megfontolható (19).

4. ÁBRA.

CT-felvételek egy beteg májáról az immunterápia okozta hepatitisz különböző fázisaiban. a) Kontroll képalkotó vizsgálat során az immunhepatitisz előtt, b) sürgős képalkotó vizsgálat tünetek megjelenésekor, c) 4 hét adekvát szteroidkezelést követően (saját képanyag)

Terápia

Grade 1 enzimemelkedés esetén az immunterápia folytatható, az esetleges hepatotoxikus gyógyszerek revideálása mellett szorosabb laborkontroll megfontolandó. Grade 2, illetve nem javuló grade 1 esetben a kezelés szüneteltetése mellett vírusszerológia készítése, májképalkotás szükséges (ultrahang, CT vagy MR hozzáférhetősége alapján), hetente májfunkciós kontroll végzendő. Amennyiben egyéb etiológia kizárásra került és nem javulnak az értékek, per os 0,5 mg/ttkg/nap prednizolonekvivalens dózisú szteroid indítható. Grade 1-re javulás esetén a szteroid 4–6 hét alatt leépíthető (hetente 10 mg csökkentéssel), amikor <10 mg/nap szteroidot kap a beteg, az immunterápia folytatható. Ha nincs javulás az alkalmazott terápiára 72 óra alatt, akkor nem szteroid típusú immunszuppresszáns alkalmazása javasolt. Grade 3 értékek esetén a kezelés leállítása mellett 1-2 mg/ttkg/nap prednizolonekvivalens dózisú szteroid indítása szükséges, hospitalizáció csak szisztémás tünetek esetén ajánlott, a májenzimértékek monitorozása elegendő akár ambulánsan, 3 naponta. Grade 4 vagy azokban az esetekben, amikor a legalább grade 2 transzaminázszintek mellett legalább grade 2 emelkedett bilirubin, csökkent albumin vagy megnyúlt INR van jelen, hospitalizáció és 2 mg/ttkg/nap dózisú intravénás szteroid alkalmazása szükséges. Ha a grade 1 értéket elértük az alkalmazott terápia hatására, akkor per os szteroiddal, 6–8 héten keresztül leépítve folytathatjuk a kezelést. Amennyiben 72 óra nagy dózisú szteroid alkalmazása ellenére a laborértékek nem javulnak, nem szteroid típusú immunszuppresszáns alkalmazása javasolt. Ezekben a szteroidrefrakter esetekben mikofenolát-mofetil alkalmazandó első lépésben 2×500 mg dózissal indítva, maximum 2×1500 mg dózist alkalmazva, a vérkép szoros kontrollja mellett (20). Ha ennek ellenére nem sikerül javulást elérni, takrolimusz, tofacitinib (21), azatioprin (22), esetleg tocilizumab (23) alkalmazható. Grade 3 mellékhatás esetén rechallenge a fenti feltételek mellett megkísérelhető, azonban grade 4 hepatitiszt követően, illetve ha endoszkópos retrográd kolangio-pankreatográfia (ERCP) során gyógyíthatatlan epeúti hegesedés látszódik, a terápia visszaadása egyáltalán nem javasolt (13, 14, 15) (5. ÁBRA).

5. ÁBRA.

Az immunterápia okozta hepatitisz diagnosztikus és terápiás algoritmusa. HLH: hemofagocitás limfohisztiocitózis, ULN: felső határérték (saját ábra)

PANKREATITISZ

Az immunterápia okozta vérlipázszint-emelkedés incidenciája nagyjából 3-4% (24), a tünetes, illetve tünetmentes pankreatitisz (háromszoros hasnyálmirigyenzim-emelkedés pankreatitisz tünetei nélkül) gyakorisága azonban kevesebb mint 1%. Kialakulása és az immunterápia elkezdésének az ideje között összefüggést nem azonosítottak (25). A kevés tünetes betegnél láz, felhasi fájdalom, hányinger, hányás, hasmenés jelentkezett. Differenciáldiagnosztika során ki kell zárni az egyéb etiológiájú pankreatitiszt (alkohol indukálta, epekő, malignitás) hasi CT elvégzésével. A kórismében (és bizonyos esetekben a terápiában is) segíthet az ERCP vagy a mágneses rezonancia kolangiopankreatográfia (MRCP) elvégzése is. Tünetmentes hiperlipazémiás esetben nem szükséges semmilyen beavatkozást végezni. Tünetes pankreatitisz fennállása esetén szupportív terápiát kell indítani intravénás folyadékkal és karencia betartásával. Szisztémás szteroid csak a szupportív terápiára 24 óra alatt nem javuló esetekben alkalmazandó 0,5–1 mg/ttkg prednizolonekvivalens dózisú szteroiddal. A terápia hatásosságát azonban evidencia nem támasztja alá (26). Az immunterápia visszaadása a panaszok elmúltával és a hasnyálmirigyenzimek normalizálódását követően megkísérelhető, amennyiben grade 3 vagy kisebb volt a pankreatitisz mértéke (13, 14, 15).

Hasnyálmirigy tekintetében leírtak immunterápia okozta exokrin pankreászelégtelenséget, mely hasnyálmirigyenzim pótlására (PERT) jól reagált (27).

RITKÁBB GASZTROENTEROLÓGIAI MELLÉKHATÁSOK

A fentieken kívül leírásra kerültek még ritkább gasztroenterológiai mellékhatások is immunterápia mellett, mint a cöliákia, özofagitisz, gasztritisz, gasztroparézis, kolecisztitisz, kolangitisz, mukozitisz.

Cöliákia

Kezelés mellett kialakult cöliákia esetén a gluténmegvonás általában elegendő, nem szükséges az immunterápia leállítása, diagnosztikához a panaszok mellett az emelkedett szöveti transzglutamináz-IgA antitestek jelenléte lehet a segítségünkre, ezeknek a pozitivitása esetén duodénumbiopszia válik szükségessé. A diétára nem javuló esetekben infliximab vagy vedolizumab használható (28).

Özofagitisz

Özofagitisz általában kései mellékhatásként (4–9 hónappal a terápia kezdetét követően) jelentkezik olyan tünetekkel, mint a hányinger, hányás, nyelési nehezítettség és fájdalom. Differenciáldiagnosztikájában az egyéb etiológiák (gyógyszerártalom, fertőzés, toxikológiai okok) kizárandóak. Kezelésben nem áll rendelkezésre nagyszámú betegpopulációkból adat, javasolt protonpumpa-inhibitor használata szteroidterápia mellett (29). A terápia visszaadása a kolitiszhez hasonlóan történhet.

Gasztritisz, gasztroparézis

Immunterápia okozta gasztritisz esetén a betegeknél emésztési zavar, puffadás jelentkezik. Infektív (H. pylori, CMV, EBV) és autoimmun etiológia (szarkoidózis, Crohn) kizárandó gasztroszkópia segítségével (6. ÁBRA). Elsővonalban protonpumpagátló használata javasolt, szteroidot csak az erre refrakter esetekben adunk (30). Az immunterápia visszaadása a kolitiszhez hasonlóan történhet.

6. ÁBRA.

a-c) Közepesen súlyos akut és krónikus gyulladás jelei immunterápia okozta gasztritiszben szenvedő beteg gyomortükrözés során vett bioptátumainak szövettani mintáiban. Mikroszkópos vizsgálattal felszaporodott plazmasejtek és a hámban neutrofil granulociták infiltrációja látható (saját képanyag)

Gasztroparézist és motilitási zavarokat is írtak le immunkezelés mellett. Ezekben az esetekben lassult gyomorürülést látunk a betegeknél, amin gasztroparézisdiétával és metoklopramiddal tudunk javítani (31).

Kolecisztitisz, kolangitisz

Akut kolecisztitisz az immunterápia ritka mellékhatása (0,6%), amire a fokozott fertőzésrizikó miatt szteroidterápiát nem indítunk. Konzervatív (antibiotikum és folyadék) kezelés mellett a kolecisztektómia is opció. A szteroid hatásosságára az adatok nem egyértelműek (32).

Kolangitisz esetében ALP- és GGT-, esetleg bilirubinemelkedést látunk a laborban, nem vagy csak enyhén emelkedett transzaminázok mellett. Diagnosztikában (és bizonyos esetben a terápiában is) az ERCP vagy MRCP elvégzése hasznos lehet. Gyógyszeres kezelésként urzodezoxikolát, illetve súlyosabb esetben szisztémás szteroid adható (33).

Mukozitisz

Egy összefoglaló tanulmány alapján az orális mukozitisz 3 hónappal a terápia kezdetétől kezdve alakul ki, szupportív terápiára általában jól reagál. A topikális szteroidos öblögetőnek jobb eredményei vannak, mint a szisztémás glükokortikoidoknak (34).

A fentiekből is látszódik, hogy fel kell készíteni a betegeket az immunterápia okozta gasztrointesztinális mellékhatásokra, illetve klinikusként is fokozott figyelemmel kell lennünk a tápcsatornát érintő panaszok irányában, amiket a megfelelő gyorsasággal szükséges diagnosztizálnunk és kezelnünk.