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. 2025 Dec 12;48(1):e20250032. doi: 10.1590/2175-8239-JBN-2025-0032en
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Impact of Curcuma longa L. extract supplementation on the gut microbiota of hemodialysis patients

Livia Alvarenga 1,2, Ludmila Cardozo 2,3, Júnia Schultz 4, Fluvio Modolon 5, Alexandre Rosado 4, Denise Mafra 1,2
PMCID: PMC12704657  PMID: 41396280

Abstract

Introduction:

The impact of curcumin on the gut microbiota of chronic kidney disease (CKD) patients is not well known. The aim of this study was to evaluate the effect of Curcuma longa L. on the gut microbiota of CKD patients undergoing hemodialysis (HD).

Methods:

This was a secondary analysis of data from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Patients received 100 mL of orange juice, 12 grams of carrot, and 2.5 grams of Curcuma longa L. three times a week after the HD session (Curcuma group) or the same juice without added curcumin (control group) for 12 weeks. The fecal microbiota composition was estimated using short-read sequencing of the V4 region of the 16S rRNA gene on the Illumina platform.

Results:

Eleven patients participated in this study, five in the curcumin group (66.7% male, 59 ± 16.7 years old, HD vintage of 97 ± 62.6 months, BMI 25.3 ± 2.9 kg/m2) and six in the control group (60% male, 57.5 ± 12.5 years old, HD vintage of 48.3 ± 32.2 months, BMI 25.2 ± 3.1 kg/m2). Supplementation with Curcuma longa L. extract did not modify alpha biodiversity or the taxonomic composition of individuals at the phylum, family, and genus levels.

Conclusion:

Supplementation with 2.5 g of Curcuma longa L. extract three times per week for 12 weeks was inefficient in modulating the gut microbiota of CKD patients undergoing HD. These results should be interpreted taking into account the small sample size, and future studies with larger cohorts are encouraged.

Keywords: Curcumin, Curcuma longa, Gut microbiota, Hemodialysis, Chronic Kidney Disease

Introduction

Gut dysbiosis is the imbalance between intestinal bacteria, consequently impairing their metabolic activity, and this condition is commonly found in patients with chronic kidney disease (CKD) 1,2,3 . Experimental and clinical studies have demonstrated that patients with CKD have gut dysbiosis with high production of toxic metabolites by pathobionts and low abundance of beneficial species involved in the production of short-chain fatty acids 4,5 .

The loss of kidney function is associated with increased urea secretion in the gastrointestinal tract and the generation of large amounts of ammonia from urea hydrolysis by intestinal bacteria 6 . The accumulation of ammonia increases intestinal pH, severely irritates the mucosa, affects the growth of commensal bacteria, and maintains the dysbiotic state 6,7 .

Furthermore, patients with CKD consume less fiber, which, along with using phosphate binders, decreases colonic transit time in the gut microbiota 8 . Consequently, uremic solutes produced during fermentation by the intestinal microbiota accumulate in CKD patients 1,7 .

Gut dysbiosis in CKD patients accelerates disease progression, causes complications and systemic inflammation, and raises mortality rates. Therefore, nutritional strategies have been proposed to address gut dysbiosis in these patients 9,10 . Curcuma longa L. is rich in bioactive compounds called curcuminoids and has been the target of recent studies with patients with CKD, demonstrating crucial anti-inflammatory properties 11,12 and beneficial effects on gut health 13,14 .

The hypothesis of the present pilot study was that supplementation with Curcuma longa L. extract (95% curcumin) modulates the microbiota of patients with CKD undergoing hemodialysis. This study aimed to evaluate the effect of Curcuma longa L. (95% curcumin) on the intestinal microbiota profile of hemodialysis (HD) patients.

Methods

A secondary analysis of data from a longitudinal, randomized, and double-blind research in patients undergoing HD was conducted 11 . No formal sample size calculation was conducted for the outcomes assessed in this sub-analysis. The Faculty of Medicine/UFF Ethics Committee approved the study, registered under number 2.346.933 and on ClinicalTrials.gov with the identifier NCT 03475017.

Subjects

Patients aged 18 years or more and undergoing HD (via an arteriovenous fistula) for over six months were included in the study. The exclusion criteria were pregnant women, smokers, patients who had taken antibiotics within the past three months, individuals using antioxidant supplements or regularly consuming turmeric, and those with autoimmune and infectious diseases, cancer, liver diseases, and AIDS. Medications used before the study were maintained throughout the study.

Experimental Design

Patients were randomized in a double-blind manner into two groups: the curcumin group, which received 100 mL of orange juice with 12 grams of carrot and 2.5 grams of turmeric (95% curcumin) three times a week after the HD session for 12 weeks, and the control group, which received the same juice without curcumin.

The orange and carrot juice used as the vehicle for curcumin administration was standardized, and its nutritional composition was previously described by Alvarenga et al. 11 . Each 100 mL portion contained approximately 98 kcal, 22.6 g carbohydrates, 0.2 g lipids, 1.0 g protein, 3.6 g fiber, 38.6 mg sodium, 44.0 mg phosphorus, and 323.0 mg potassium 11 . The Curcuma longa L. extract used in this trial was previously analyzed by Alvarenga et al. 15 using HPLC-DAD. The extract contained 75.31 ± 2.0% curcumin, 18.42 ± 0.6% demethoxycurcumin, and 5.19 ± 0.2% bisdemethoxycurcumin, totaling 98.92 ± 2.8% w/w of total curcuminoids 15 .

Food Intake Analysis and BMI Assessment

Food consumption was assessed before and after the intervention using the 24-hour food recall method and calculated using the NutWin® software (Alvarenga et al. 11 ). Body mass index (BMI) was calculated as body weight (kg) divided by squared height (m).

Blood Collection and Biochemical Analysis

Routine biochemical exams, such as albumin, phosphorus, calcium, potassium, urea, parathyroid hormone (PTH), and hemoglobin, were obtained from medical records. Serum levels of high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP), total cholesterol, triglycerides, and c-HDL were determined using Bioclin BS-120 Chemistry Analyzer. Low-density lipoprotein (LDL) cholesterol was calculated using the Friedewald equation.

Gut Microbiota Sequencing and Analysis

For the gut microbiota analysis, patients received sterile stool collection tubes and detailed instructions on how to collect samples. Total DNA extraction was performed using the Quick-DNA Fecal/Soil Microbe DNA Miniprep Kit from Zymo Research, following the manufacturer’s instructions. The DNA quality and quantity were determined by spectrophotometric quantification using the NanoDrop 2000 (Thermo Fisher Scientific) 16 .

The 16S rRNA gene (V4 region) was amplified by PCR using the universal primers 515F (5’-GTGYCAGCMGCCGCGGTAA-3’) and 806R (5’-GGACTACNVGGGTWTCTAAT-3’), appended with universal Illumina tags. A thermocycling of 3 min initial denaturation at 94°C followed by 32 cycles of 45 s at 94°C, 1 min at 50 °C, and 90 s at 72 °C, with a final extension step of 10 min at 72°C was conducted to generate the amplicons. The resulting amplicons were then barcoded, pooled, and sequenced with the Illumina NovaSeq PE250 platform, following the manufacturer’s instructions at Novogene (California, USA). In total, 22 samples from HD patients were amplicon-sequenced.

The 16S rRNA gene amplicon sequencing reads were pre-processed employing the USEARCH (v.11) pipeline (Edgar, 2010 17 ). The resulting sequences were denoised into Zero-radius Operational Taxonomy Units (zOTUs), which included pooling samples while keeping unique sample tags in the fastq headers, followed by assembly/merging paired-end reads, trimming primers, and quality filtering. Additionally, abundances were calculated for unique sequences and clustering of zOTUs at 97% identity, followed by a denoising step to filter chimeras to obtain a zOTUs table. Feature, taxonomy, and metadata tables were exported as phyloseq objects for further analysis in RStudio (v. 2023.06.0+421).

To allow comparison on an equal basis between the studied groups, data were rarefied for downstream comparison analyses. Rarefied data generated alphadiversity indexes (observed number of zOTU and Shannon diversity). Raw zOTU data were normalized with DESeq2 and used to calculate weighted Unifrac distance using the phyloseq package implemented in R. Permutational multivariate analysis of variance (PERMANOVA) was performed on the data matrix to compare the structure or composition of the microbial communities. Permutational multivariate analysis of dispersion (PERMDISP) was also performed using the betadisper function (implemented in vegan 2.6–4) with 999 permutations. The package DESeq2 was used to evaluate the differential relative read abundances between sample groups. Plots and graphs were generated with the package ggplot2 (v.3.4.0).

Statistical Analyses

The Shapiro-Wilk test was used to verify the distribution of the sample variables. For comparisons between groups, the Student’s t-test was used for samples with symmetric distribution and the Mann-Whitney test was used for variables with asymmetric distribution. For before-and-after comparisons within the same group, the paired Student’s t-test was used for variables with symmetric distribution, and the Wilcoxon test was used for variables with asymmetric distribution. The significance level was set at less than 5% (p < 0.05). Sample characteristic data are expressed as absolute frequencies for categorical variables and mean (standard deviation) or median (interquartile range) for quantitative variables. Statistical analyses were performed using SPSS 23.0 (SPSS, Inc., Chicago, IL, USA).

Results

A total of 11 subjects were included in this study (Figure 1) (58.3% male, 58.2 ± 14.1 years old, K/tV 1.4 ± 0.1, time on hemodialysis of 70.4 ± 52.3 months, and BMI of 25.3 ± 2.9 kg/m2). They were divided into two groups, five in the curcumin group (66.7% male, 59 ± 16.7 years old, HD vintage of 97 ± 62.6 months, BMI 25.3 ± 2.9 kg/m2) and six in the control group (60% male, 57.5 ± 12.5 years old, HD vintage of 48.3 ± 32.2 months, BMI 25.2 ± 3.1 kg/m2).

Figure 1. CONSORT flowchart of the study.

Figure 1

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The biochemical parameters and food intake characteristics before and after the intervention are shown in Table 1. At baseline, there were no statistically significant differences between the curcumin and control groups in any of the analyzed variables. In the curcumin group, a significant reduction was observed in total cholesterol, HDL, and LDL cholesterol. In the control group, there was also a significant reduction in LDL, along with a significant increase in serum calcium and PTH levels.

Table 1. Baseline characteristics of the patients with CKD undergoing hemodialysis.

Parameters Overall (n = 11) Curcumin before (n = 5) Curcumin after (n = 5) p-values a Control before (n = 6) Control after (n = 6) p-values b p-values c p-values d
Routine tests  
TC (mg/dL) 161.9 ± 32.4 164.6 ± 25.3 139.6 ± 19.8 0.01 159.7 ± 39.7 158.4 ± 54.2 0.06 0.82 0.45
Triglycerides (mg/dL) 127.2 ± 49.2 104.8 ± 30.7 115 ± 55.7 0.19 145.8 ± 56.4 188.6 ± 121.7 0.06 0.18 0.21
HDL (mg/dL) 34.3 ± 10.1 42.4 ± 7.4 39 ± 8.2 0.06 27.6 ± 6.4 37 ± 8.1 0.67 0.08 0.69
LDL (mg/dL) 102.4 ± 29.5 102.2 ± 28.9 77.6 ± 17 0.01 104.4 ± 32.6 83.7 ± 54.5 0.01 0.91 0.80
Calcium (mg/dL) 8.9 ± 0.6 8.8 ± 0.4 8.6 ± 0.6 0.37 8.1 ± 0.7 8.7 ± 0.6 0.01 0.92 0.68
Phosphorus (mg/dL) 4.8 ± 0.8 4.5 ± 0.7 5.1 ± 0.7 0.28 5.2 ± 0.9 5.7 ± 0.9 0.08 0.20 0.27
Albumin (mg/dL) 3.6 ± 0.2 3.6 ± 0.1 3.6 ± 0.2 0.53 3.6 ± 0.3 3.7 ± 0.2 0.54 1.00 0.45
Potassium (mg/dL) 4.7 ± 0.3 4.8 ± 0.2 4.9 ± 0.2 0.54 4.6 ± 0.5 4.7 ± 0.3 0.49 0.70 0.10
Hemoglobin (mg/dL) 11.06 ± 1.2 11.6 ± 2.4 10.9 ± 2.1 0.26 10.5 ± 1.4 11.8 ± 2.4 0.06 0.35 0.52
PTH (mg/dL) 560 (435.7–1414.8) 1027.5 (460.6–1856) 1075 (341–1846) 0.07 432.5 (208.3–1599.6) 899 (269–2640) 0.01 0.24 0.73
hsCRP (mg/L) 3.4 (2.5–11.5) 5.8 (1.4–13.1) 4.7 (0.2–16.6) 0.66 5.5 (0.1–16.2) 2.8 (0.7– 6.7) 0.58 0.58 0.56
Dietary intake  
Energy (Kcal/kg/day) 22.1 ± 6.9 21.3 ± 8.6 21.1 ± 11.8 0.16 22.8 ± 6.0 23.1 ± 9.7 0.34 0.74 0.76
Carbohydrate (g/day) 220 ± 74.4 111.6 ± 67.8 211.5 ± 99 0.33 227.2 ± 85.1 274.7 ± 146.5 0.47 0.75 0.41
Protein (g/kg/day) 1.0 ± 0.4 0.9 ± 0.5 1.1 ± 0.6 0.17 1.05 ± 0.3 1.1 ± 0.6 0.27 0.76 0.96
Lipid (g/day) 34.7 ± 12.9 30.6 ± 17 24.7 ± 11.4 0.12 38.0 ± 7 31.4 ± 18.3 0.78 0.37 0.48
Phosphorus (mg/day) 923.8 (715–1242.1) 819.6 (316.6–1323) 779 (323–1444) 0.34 1201 (732–1490) 1169 (602–1956) 0.15 0.24 0.19
Potassium (mg/day) 1627 (1373–2492) 1529 (1030–2028) 1663 (456–2669) 0.03 1841 (1241–3296) 1730 (878–2432) 0.53 0.17 0.88
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Abbreviations – TC: total cholesterol; PTH: parathormone; HDL: high-density lipoprotein; LDL: low-density lipoprotein; hsCRP: high-sensitivity C-reactive protein.

Notes – Data are presented as mean (standard deviation) or median (interquartile range) for quantitative variable.

aBefore and after comparison in the curcumin group.

bBefore and after comparison in the control group.

cBaseline comparison between groups.

dComparison between groups at the end of the intervention.

There was no statistical difference in the gut microbiota biodiversity of HD patients, as measured by the Shannon index (Figure 2A), and observed species (OTU count) (Figure 2B) between groups (control and curcumin) and intervention period (Pre and Post). Also, there was no difference in the taxonomic composition between groups at the level of phylum (Figure 3A), family (Figure 3B), and genus (Figure 3C).

Figure 2. Difference in biodiversity before and after the intervention with curcumin. Bacterial ecological diversity was evaluated between the control group (blue) and the curcumin group (yellow). (A) Alpha-diversity analysis with Shannon index. (B) Analysis of alpha-diversity with observed species (OTU count).

Figure 2

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Figure 3. Taxonomic composition of individuals in the control and curcumin groups, before and after the intervention. Bar graphs of mean microbial relative abundances at the level of phylum (A), family (B), and genus (C) for individuals in the control group before (Pre) and after (Post) the intervention and individuals in the curcumin group before (Pre) and after intervention (Post).

Figure 3

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Discussion

In the present study, curcumin supplementation did not change the diversity or the taxonomic structure of the gut microbiota over the 12 weeks of study in patients with CKD undergoing HD. This is the first study to examine the effect of curcumin on the gut microbiota composition in HD patients.

In a study involving non-dialysis CKD patients, supplementation with 1000 mg of Curcuma longa L. extract for 6 months effectively modulated the gut microbiota by reducing Escherichia-Shigella and increasing Lachnoclostridium. At the family level, Lactobacillaceae species increased after 3 months supplementation 13 . Other studies have demonstrated the effectiveness of Curcuma longa L. extract supplementation in decreasing uremic toxins produced by the gut microbiota in patients with CKD; however, the role of curcumin in influencing the gut microbiota has not been investigated. Salarolli et al. 14 , in a randomized, double-blind trial involving 28 HD patients, found that supplementation with 100 mL of orange juice containing 12 g of carrots and 2.5 g of turmeric three times a week for three months reduced plasma p-cresyl sulfate (pCS) concentrations. Reis et al. 18 showed that supplementing with 1500 mg of Curcuma longa L. extract for twelve weeks indicated a trend toward lowering plasma pCS levels (p = 0.07) in peritoneal dialysis patients.

Curcuminoids, including curcumin, can be metabolized by the gut microbiota 18 through a propsed hydroxylation reaction process, a common microbial metabolic step, forming the metabolites hydroxycurcumin and dihydrocurcumin, which modulate the gut microbiota 19,20 . Moreover, other metabolic pathways were identified, demonstrating that curcumin can be metabolized by the gut microbiota through reduction, methylation, demethoxylation, and acetylation processes, resulting in the formation of tetrahydrocurcumin, dihydroferulic acid, and 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-2-propanol 20,21 . Bacteria probably involved the biotransformation and degradation of the compound include E. coli, E. fergusonii, Blautia sp., Bifidobacterium, Lactobacillus, Enterococcus faecalis, Pichia anomala, and Bacillus megaterium 20,21,22 .

Therefore, the gut microbiota significantly influences the biotransformation of curcumin, and its metabolites produced by the gut microbiota also play a promising role in preventing or treating many diseases 22 . However, depending on its formulation, a greater microbial degradation of the original compounds might not occur 19 . The phospholipid formulation leads to greater microbial degradation of the parent compounds than the natural curcumin extract. In other words, the microbial biotransformation process is more efficient than with the simple curcuminoid extract 19 . This provides an insight into the ideal curcumin formulation for gut microbiota modulation. In addition, individual differences in microbiota compositions may cause different biotransformations of curcumin 22 , which may affect its benefits. This factor could transcend our findings in the present study.

Gut microbiota composition is influenced by multiple factors, including diet, medications, stress, physical activity, and environmental exposures. In the present study, dietary intake was assessed and taken into account when interpreting microbiota results, aligning with the increasing evidence that diet is a key factor in microbiota composition, especially in patients with CKD 23 . However, the other factors were not evaluated, and their potential influence on gut microbial variability cannot be ruled out. As highlighted by Van Hul et al. 24 , defining a “healthy microbiome” remains a complex challenge due to the interaction between host, lifestyle, and environmental factors.

Although the primary focus of this study was the gut microbiota, secondary analyses showed a significant decrease in total and LDL cholesterol levels in patients taking curcumin. These results align with previous evidence indicating the lipid-lowering effects of Curcuma longa L. extract. Alvarenga et al. 15 reported a trend toward lower triglycerides in HD patients taking curcumin supplements, supporting its potential as an adjunctive approach for managing lipid metabolism. The mechanisms may include decreased intestinal cholesterol absorption by inhibiting the Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1) transporter, increasing hepatic LDL receptors, and regulating enzymes involved in lipid synthesis, such as 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA (HMG-CoA) reductase and fatty acid synthase 25,26 .

The findings of this pilot study should be interpreted in light of some limitations, particularly the small sample size, which substantially limits the statistical power for detecting differences in the microbiota. Therefore, the results should be considered exploratory and hypothesis-generating. Although the curcumin extract used in this study was standardized to 95% curcuminoids, a formulation commonly employed to ensure consistency and improve bioavailability compared to crude turmeric, curcumin’s limited systemic absorption remains a known limitation. In line with this, future studies may benefit from using more advanced delivery systems, such as co-administration with piperine, phospholipid complexes, or nanoparticulated forms, which have demonstrated superior pharmacokinetic profiles.

The absence of detectable microbiota modulation may stem from the complexity of the intestinal ecosystem and the study’s relatively short duration (12 weeks), which may have been insufficient to reveal the effects of curcumin on the microbiota. While 16S rRNA amplicon sequencing provides insight into the dominant members of the microbial community and their taxonomic resolution, it offers limited information about lower taxonomic levels. These levels may include rare species or community members whose variations, though significant, might not be captured through this method. Future studies should consider the use of shotgun metagenomic sequencing, which allows for deeper taxonomic resolution and direct assessment of functional microbial pathways, thereby overcoming the limitations of 16S rRNA profiling. In addition, future studies could benefit from long-term results of varying dosages of curcumin on the microbiota and explore its effects on broader CKD outcomes, including cardiovascular health, kidney function, and patients’ quality of life.

Conclusion

Supplementation with 2.5 g Curcuma longa L. extract (95% curcumin) three times a week for 12 weeks was inefficient in modulating the gut microbiota of patients with CKD on HD. Future studies with larger cohorts are encouraged to further explore the potential effects of curcumin on the gut microbiota in this population.

Data Availability

The full dataset supporting the findings of this study is available upon request from the corresponding author, Dr. Livia Alvarenga. The dataset is not publicly available due to ethical concerns.

Acknowledgments

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq), Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES), Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro (FAPERJ).

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Impacto da suplementação com extrato de Curcuma longa L. na microbiota intestinal de pacientes em hemodiálise

Livia Alvarenga 1,2, Ludmila Cardozo 2,3, Júnia Schultz 4, Fluvio Modolon 5, Alexandre Rosado 4, Denise Mafra 1,2

Resumo

Introdução:

O impacto da curcumina na microbiota intestinal de pacientes com doença renal crônica (DRC) não é bem conhecido. O objetivo deste estudo foi avaliar o efeito da Curcuma longa L. na microbiota intestinal de pacientes com DRC submetidos à hemodiálise (HD).

Métodos:

Análise secundária de dados provenientes de um ensaio clínico randomizado, duplo-cego e controlado por placebo. Os pacientes receberam 100 mL de suco de laranja, 12 gramas de cenoura e 2,5 gramas de Curcuma longa L., três vezes por semana, após a sessão de HD (grupo curcumina), ou o mesmo suco sem adição de curcumina (grupo controle) durante 12 semanas. A composição da microbiota fecal foi estimada utilizando sequenciamento de leitura curta da região V4 do gene 16S rRNA na plataforma Illumina.

Resultados:

Onze pacientes participaram deste estudo, cinco no grupo curcumina (66,7% homens, 59 ± 16,7 anos, tempo médio de hemodiálise de 97 ± 62,6 meses, IMC 25,3 ± 2,9 kg/m2) e seis no grupo controle (60% homens, 57,5 ± 12,5 anos, tempo médio de hemodiálise de 48,3 ± 32,2 meses, IMC 25,2 ± 3,1 kg/m2). A suplementação com extrato de Curcuma longa L. não alterou a biodiversidade alfa nem a composição taxonômica dos indivíduos nos níveis de filo, família e gênero.

Conclusão:

A suplementação com 2,5 g de extrato de Curcuma longa L., três vezes por semana durante 12 semanas, mostrou-se ineficaz na modulação da microbiota intestinal de pacientes com DRC em HD. Esses resultados devem ser interpretados levandose em consideração o pequeno tamanho da amostra, sendo recomendada a realização de estudos futuros com coortes maiores.

Descritores: Curcumina, Curcuma longa, Microbiota intestinal, Hemodiálise, Doença Renal Crônica

Introdução

A disbiose intestinal consiste no desequilíbrio entre as bactérias intestinais, comprometendo, consequentemente, sua atividade metabólica, e essa condição é comumente encontrada em pacientes com doença renal crônica (DRC) 1 2 3 . Estudos experimentais e clínicos demonstraram que pacientes com DRC apresentam disbiose intestinal com elevada produção de metabólitos tóxicos por patobiontes e baixa abundância de espécies benéficas envolvidas na produção de ácidos graxos de cadeia curta 4,5 .

A perda da função renal está associada ao aumento da secreção de ureia no trato gastrointestinal e à geração de grandes quantidades de amônia a partir da hidrólise da ureia pelas bactérias intestinais 6 . O acúmulo de amônia aumenta o pH intestinal, causa irritação grave na mucosa, afeta o crescimento das bactérias comensais e mantém o estado disbiótico 6,7 .

Além disso, pacientes com DRC consomem menos fibras, o que, juntamente com o uso de quelantes de fosfato, reduz o tempo de trânsito colônico na microbiota intestinal 8 . Consequentemente, os solutos urêmicos produzidos durante o processo de fermentação pela microbiota intestinal se acumulam em pacientes com DRC 1,7 .

A disbiose intestinal em pacientes com DRC acelera a progressão da doença, causa complicações e inflamação sistêmica e aumenta as taxas de mortalidade. Portanto, estratégias nutricionais têm sido propostas para abordar a disbiose intestinal nesses pacientes 9,10 . A Curcuma longa L. é rica em compostos bioativos chamados curcuminoides e tem sido alvo de estudos recentes com pacientes portadores de DRC, demonstrando propriedades anti-inflamatórias cruciais 11,12 e efeitos benéficos na saúde intestinal 13,14 .

A hipótese do presente estudo piloto foi de que a suplementação com extrato de Curcuma longa L. (95% de curcumina) modula a microbiota de pacientes com DRC submetidos à hemodiálise. Este estudo teve como objetivo avaliar o efeito desse extrato no perfil da microbiota intestinal de pacientes em hemodiálise (HD).

Métodos

Foi realizada uma análise secundária de dados provenientes de uma pesquisa longitudinal, randomizada e duplo-cega em pacientes submetidos à HD 11 . Não foi realizado nenhum cálculo formal do tamanho da amostra para os desfechos avaliados nesta subanálise. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Faculdade de Medicina da UFF, registrado sob o número 2.346.933, bem como no site ClinicalTrials.gov, com o identificador NCT 03475017.

Sujeitos

Foram incluídos no estudo pacientes com idade igual ou superior a 18 anos e submetidos à HD (por meio de fístula arteriovenosa) por mais de seis meses. Os critérios de exclusão foram gestantes, fumantes, pacientes que haviam feito uso de antibióticos nos três meses anteriores, indivíduos que utilizavam suplementos antioxidantes ou que consumiam açafrão regularmente e aqueles com doenças autoimunes e infecciosas, câncer, doenças hepáticas e AIDS. Os medicamentos utilizados antes do estudo foram mantidos durante todo o período da pesquisa.

Desenho Experimental

Os pacientes foram randomizados de forma duplocega em dois grupos: o grupo da curcumina, que recebeu 100 mL de suco de laranja com 12 gramas de cenoura e 2,5 gramas de açafrão (95% de curcumina) três vezes por semana, após a sessão de HD, durante 12 semanas; e o grupo controle, que recebeu o mesmo suco sem curcumina.

O suco de laranja e cenoura utilizado como veículo para a administração da curcumina foi padronizado, e sua composição nutricional foi descrita anteriormente por Alvarenga et al 11 . Cada porção de 100 mL continha aproximadamente 98 kcal, 22,6 g de carboidratos, 0,2 g de lipídios, 1,0 g de proteína, 3,6 g de fibras, 38,6 mg de sódio, 44,0 mg de fósforo e 323,0 mg de potássio 11 . O extrato de Curcuma longa L. utilizado neste estudo foi previamente analisado por Alvarenga et al. 15 por meio de HPLC-DAD. O extrato continha 75,31 ± 2,0% de curcumina, 18,42 ± 0,6% de demetoxicurcumina e 5,19 ± 0,2% de bisdemetoxicurcumina, totalizando 98,92 ± 2,8% p/p de curcuminoides totais 15 .

Análise da IngestãO Alimentar e Avaliação do IMC

O consumo alimentar foi avaliado antes e após a intervenção utilizando o método de recordatório alimentar de 24 horas e calculado por meio do software NutWin ® (Alvarenga et al. 11 ). O índice de massa corporal (IMC) foi calculado como peso corporal (kg) dividido pela altura ao quadrado (m 2 ).

Coleta de Sangue e Análise Bioquímica

Exames bioquímicos de rotina, como albumina, fósforo, cálcio, potássio, ureia, paratormônio (PTH) e hemoglobina, foram obtidos a partir de prontuários médicos. Os níveis séricos de proteína C reativa de alta sensibilidade (hs-CRP), colesterol total, triglicerídeos e c-HDL foram determinados utilizando o Analisador Bioquímico Bioclin BS-120. O colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL) foi calculado pela equação de Friedewald.

Sequenciamento e Análise da Microbiota Intestinal

Para a análise da microbiota intestinal, os pacientes receberam tubos esterilizados para coleta de fezes e instruções detalhadas sobre o procedimento de coleta. A extração total de DNA foi realizada utilizando o kit Quick-DNA Fecal/Soil Microbe DNA Miniprep da Zymo Research, seguindo as instruções do fabricante. A qualidade e a quantidade do DNA foram determinadas por quantificação espectrofotométrica utilizando o NanoDrop 2000 (Thermo Fisher Scientific) 16 .

O gene 16S rRNA (região V4) foi amplificado por PCR utilizando os primers universais 515F (5’-GTGYCAGCMGCCGCGGTAA-3’) e 806R (5’-GGACTACNVGGGTWTCTAAT-3’), acrescidos de etiquetas Illumina universais. Para gerar os amplicons, foi realizada uma termociclagem de 3 minutos de desnaturação inicial a 94 °C, seguida por 32 ciclos de 45 segundos a 94 °C, 1 minuto a 50 °C e 90 segundos a 72 °C, com uma etapa final de extensão de 10 minutos a 72 °C. Os amplicons resultantes foram então identificados com código de barras, agrupados e sequenciados com a plataforma Illumina NovaSeq PE250, seguindo as instruções do fabricante, na Novogene (Califórnia, EUA). No total, 22 amostras de pacientes em HD foram sequenciadas por amplicon.

As leituras de sequenciamento do amplicon do gene 16S rRNA foram pré-processadas com o uso do pipeline USEARCH (v.11) (Edgar, 2010 17 ). As sequências resultantes foram denoised em Unidades Taxonômicas Operacionais de Raio Zero (zOTUs), que incluíram o agrupamento de amostras, ao mesmo tempo em que mantiveram etiquetas de amostras exclusivas nos cabeçalhos dos arquivos fastq, seguido pela montagem/fusão de leituras pareadas, remoção de primers e filtragem de qualidade. Além disso, as abundâncias foram calculadas para sequências únicas e agrupamento de zOTUs com 97% de identidade, seguido por uma etapa de redução de ruído (denoising) para a filtragem de quimeras, a fim de obter uma tabela de zOTUs. As tabelas de características, taxonomia e metadados foram exportadas como objetos phyloseq para análise subsequente no RStudio (v. 2023.06.0+421).

Para permitir a comparação em igualdade de condições entre os grupos estudados, os dados foram rarefeitos para análises comparativas posteriores. Os dados rarefeitos geraram índices de diversidade alfa (número observado de zOTU e diversidade de Shannon). Os dados brutos de zOTU foram normalizados com o pacote DESeq2 e utilizados para calcular a distância Unifrac ponderada utilizando o pacote phyloseq implementado em R. A análise de variância multivariada permutacional (PERMANOVA) foi realizada na matriz de dados para comparar a estrutura ou composição das comunidades microbianas. A análise multivariada permutacional de dispersão (PERMDISP) também foi feita utilizando a função betadisper (implementada no vegan 2.6-4) com 999 permutações. O pacote DESeq2 foi empregado para avaliar as abundâncias relativas diferenciais de leitura entre os grupos de amostras. Os gráficos e diagramas foram gerados com o pacote ggplot2 (v.3.4.0).

Análises Estatísticas

O teste de Shapiro-Wilk foi utilizado para verificar a distribuição das variáveis da amostra. Para comparações entre grupos, o teste t de Student foi empregado para amostras com distribuição simétrica e o teste de Mann-Whitney foi utilizado para variáveis com distribuição assimétrica. Para comparações antes e depois dentro de um mesmo grupo, utilizou-se o teste t de Student pareado para variáveis com distribuição simétrica e o teste de Wilcoxon para variáveis com distribuição assimétrica. O nível de significância foi definido como inferior a 5% (p < 0,05). Os dados das características da amostra são expressos como frequências absolutas para variáveis categóricas e média (desvio padrão) ou mediana (intervalo interquartil) para variáveis quantitativas. As análises estatísticas foram feitas utilizando o software SPSS 23.0 (SPSS, Inc., Chicago, IL, EUA).

Resultados

Um total de 11 indivíduos foi incluído neste estudo (Figura 1) (58,3% do sexo masculino; 58,2 ± 14,1 anos de idade; K/tV 1,4 ± 0,1; tempo em hemodiálise de 70,4 ± 52,3 meses e IMC de 25,3 ± 2,9 kg/m2). Os participantes foram divididos em dois grupos: cinco no grupo curcumina (66,7% do sexo masculino; 59 ± 16,7 anos de idade; tempo em HD de 97 ± 62,6 meses; IMC 25,3 ± 2,9 kg/m2) e seis no grupo controle (60% do sexo masculino; 57,5 ± 12,5 anos de idade; tempo em HD de 48,3 ± 32,2 meses; IMC 25,2 ± 3,1 kg/m2).

Figura 1. Fluxograma CONSORT do estudo.

Figura 1.

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Os parâmetros bioquímicos e as características da ingestão alimentar antes e após a intervenção são apresentados na Tabela 1. No início do estudo, não foram observadas diferenças estatisticamente significativas entre os grupos curcumina e controle em nenhuma das variáveis analisadas. No grupo curcumina, observou-se uma redução significativa no colesterol total, HDL e LDL. No grupo controle, também houve uma redução significativa no LDL, juntamente com um aumento significativo nos níveis séricos de cálcio e PTH.

Tabela 1. Características basais dos pacientes com DRC submetidos à Hemodiálise.

Parâmetros Geral (n = 11) Curcumina antes (n = 5) Curcumina após (n = 5) Valores de p a Controle antes (n = 6) Controle após (n = 6) Valores de p b Valores de p c Valores de p d
Exames de rotina  
CT (mg/dL) 161,9 ± 32,4 164,6 ± 25,3 139,6 ± 19,8 0,01 159,7 ± 39,7 158,4 ± 54,2 0,06 0,82 0,45
Triglicerídeos (mg/dL) 127,2 ± 49,2 104,8 ± 30,7 115 ± 55,7 0,19 145,8 ± 56,4 188,6 ± 121,7 0,06 0,18 0,21
HDL (mg/dL) 34,3 ±10,1 42,4 ± 7,4 39 ± 8,2 0,06 27,6 ± 6,4 37 ± 8,1 0,67 0,08 0,69
LDL (mg/dL) 102,4 ± 29,5 102,2 ± 28,9 77,6 ± 17 0,01 104,4 ± 32,6 83,7 ± 54,5 0,01 0,91 0,80
Cálcio (mg/dL) 8,9 ± 0,6 8,8 ± 0,4 8,6 ± 0,6 0,37 8,1 ± 0,7 8,7 ± 0,6 0,01 0,92 0,68
Fósforo (mg/dL) 4,8 ± 0,8 4,5 ± 0,7 5,1 ± 0,7 0,28 5,2 ± 0,9 5,7 ± 0,9 0,08 0,20 0,27
Albumina (mg/dL) 3,6 ± 0,2 3,6 ± 0,1 3,6 ± 0,2 0,53 3,6 ± 0,3 3,7 ± 0,2 0,54 1,00 0,45
Potássio (mg/dL) 4,7 ± 0,3 4,8 ± 0,2 4,9 ± 0,2 0,54 4,6 ± 0,5 4,7 ± 0,3 0,49 0,70 0,10
Hemoglobina (mg/dL) 11,06 ± 1,2 11,6 ± 2,4 10,9 ± 2,1 0,26 10,5 ± 1,4 11,8 ± 2,4 0,06 0,35 0,52
PTH (mg/dL) 560 (435,7-1414,8) 1027,5 (460,6-1856) 1075 (341-1846) 0,07 432,5 (208,3-1599,6) 899 (269-2640) 0,01 0,24 0,73
hsCRP (mg/L) 3,4 (2,5-11,5) 5,8 (1,4-13,1) 4,7 (0,2-16,6) 0,66 5,5 (0,1-16,2) 2,8 (0,7-6,7) 0,58 0,58 0,56
Ingestão alimentar  
Energia (Kcal/kg/dia) 22,1 ± 6,9 21,3 ± 8,6 21,1 ± 11,8 0,16 22,8 ± 6,0 23,1 ± 9,7 0,34 0,74 0,76
Carboidrato (g/dia) 220 ± 74,4 111,6 ± 67,8 211,5 ± 99 0,33 227,2 ± 85,1 274,7 ± 146,5 0,47 0,75 0,41
Proteína (g/kg/dia) 1,0 ± 0,4 0,9 ± 0,5 1,1 ± 0,6 0,17 1,05 ± 0,3 1,1 ± 0,6 0,27 0,76 0,96
Lipídio (g/dia) 34,7 ± 12,9 30,6 ± 17 24,7 ±11,4 0,12 38,0 ± 7 31,4 ± 18,3 0,78 0,37 0,48
Fósforo (mg/day) 923,8 (715-1242,1) 819,6 (316,6-1323) 779 (323-1444) 0,34 1201 (732-1490) 1169 (602-1956) 0,15 0,24 0,19
Potássio (mg/day) 1627 (1373-2492) 1529 (1030-2028) 1663 (456-2669) 0,03 1841 (1241-3296) 1730 (878-2432) 0,53 0,17 0,88
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Abreviaturas - CT: colesterol total; PTH: paratormônio; HDL: lipoproteína de alta densidade; LDL: lipoproteína de baixa densidade; hsCRP: proteína C reativa de alta sensibilidade.

Notas - Os dados são apresentados como média (desvio padrão) ou mediana (intervalo interquartil) para variáveis quantitativas.

aComparação antes e depois no grupo curcumina.

bComparação antes e depois no grupo controle.

cComparação basal entre os grupos.

dComparação entre os grupos no final da intervenção.

Não houve diferença estatística na biodiversidade da microbiota intestinal dos pacientes em HD, medida pelo índice de Shannon (Figura 2A) e espécies observadas (contagem de OTU) (Figura 2B) entre os grupos (controle e curcumina) e os períodos de intervenção (pré e pós). Além disso, não foi observada diferença na composição taxonômica entre os grupos em nível de filo (Figura 3A), família (Figura 3B) e gênero (Figura 3C).

Figura 2. Diferença na biodiversidade antes e após a intervenção com curcumina. A diversidade ecológica bacteriana foi avaliada entre o grupo controle (azul) e o grupo curcumina (amarelo). (A) Análise da diversidade alfa com o índice de Shannon. (B) Análise da diversidade alfa com espécies observadas (contagem de OTU).

Figura 2.

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Figura 3. Composição taxonômica dos indivíduos nos grupos controle e curcumina, antes e após a intervenção. Gráficos de barras da abundância relativa microbiana média em nível de filo (A), família (B) e gênero (C) para indivíduos no grupo controle antes (Pré) e após (Pós) a intervenção e indivíduos no grupo curcumina antes (Pré) e após a intervenção (Pós).

Figura 3.

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Discussão

No presente estudo, a suplementação com curcumina não alterou a diversidade nem a estrutura taxonômica da microbiota intestinal ao longo dasp 12 semanas de estudo em pacientes com DRC submetidos à HD. Este é o primeiro estudo a analisar o efeito da curcumina na composição da microbiota intestinal em pacientes em HD.

Em um estudo envolvendo pacientes com DRC não submetidos à diálise, a suplementação com 1000 mg de extrato de Curcuma longa L. por 6 meses modulou de forma eficaz a microbiota intestinal ao promover a redução de Escherichia-Shigella e o aumento de Lachnoclostridium. No nível de família, as espécies Lactobacillaceae aumentaram após 3 meses de suplementação 13 . Outros estudos demonstraram a eficácia da suplementação com extrato de Curcuma longa L. na redução de toxinas urêmicas produzidas pela microbiota intestinal em pacientes com DRC; entretanto, o papel da curcumina na influência da microbiota intestinal ainda não foi investigado. Salarolli et al. 14 , em um ensaio clínico randomizado e duplo-cego envolvendo 28 pacientes em HD, constataram que a suplementação com 100 mL de suco de laranja contendo 12 g de cenoura e 2,5 g de açafrão, três vezes por semana durante três meses, reduziu as concentrações plasmáticas de p-cresil sulfato (pCS). Reis et al. 18 demonstraram que a suplementação com 1500 mg de extrato de Curcuma longa L. durante doze semanas indicou uma tendência à redução dos níveis plasmáticos de pCS (p = 0,07) em pacientes em diálise peritoneal.

Os curcuminoides, incluindo a curcumina, podem ser metabolizados pela microbiota intestinal 18 através de um processo proposto de reação de hidroxilação, uma etapa metabólica microbiana comum, resultando na formação dos metabólitos hidroxicurcumina e dihidrocurcumina, que modulam a microbiota intestinal 19,20 . Além disso, foram identificadas outras vias metabólicas, demonstrando que a curcumina pode ser metabolizada pela microbiota intestinal por meio de processos de redução, metilação, desmetoxilação e acetilação, resultando na formação de tetrahidrocurcumina, ácido dihidroferúlico e 1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-2-propanol 20,21 . As bactérias provavelmente envolvidas na biotransformação e degradação do composto incluem E. coli, E. fergusonii, Blautia sp., Bifidobacterium, Lactobacillus, Enterococcus faecalis, Pichia anomala, e Bacillus megaterium 20,21,22 .

Portanto, a microbiota intestinal exerce uma influência significativa na biotransformação da curcumina, e seus metabólitos produzidos pela microbiota intestinal também desempenham um papel promissor na prevenção ou no tratamento de muitas doenças 22 . No entanto, dependendo de sua formulação, pode não ocorrer uma maior degradação microbiana dos compostos originais 19 . A formulação fosfolipídica leva a uma maior degradação microbiana dos compostos originais do que o extrato natural de curcumina. Em outras palavras, o processo de biotransformação microbiana é mais eficiente do que com o extrato simples de curcuminoide 19 . Isso fornece uma perspectiva sobre a formulação ideal de curcumina para a modulação da microbiota intestinal. Além disso, diferenças individuais na composição da microbiota podem causar diferentes biotransformações da curcumina 22 , o que pode interferir em seus benefícios. Esse fator pode transcender os achados do presente estudo.

A composição da microbiota intestinal é influenciada por múltiplos fatores, incluindo dieta, uso de medicamentos, estresse, atividade física e exposições ambientais. No presente estudo, a ingestão alimentar foi avaliada e considerada na interpretação dos resultados referentes à microbiota, em consonância com as evidências crescentes de que a dieta é um fator determinante na composição da microbiota, especialmente em pacientes com DRC 23 . No entanto, os demais fatores não foram avaliados, e sua possível influência na variabilidade microbiana intestinal não pode ser descartada. Conforme destacado por Van Hul et al. 24 , definir um “microbioma saudável” continua sendo um desafio complexo devido à interação entre hospedeiro, estilo de vida e fatores ambientais.

Embora o foco principal deste estudo tenha sido a microbiota intestinal, análises secundárias demonstraram uma redução significativa nos níveis de colesterol total e LDL em pacientes que receberam curcumina. Esses resultados estão de acordo com evidências prévias que indicam os efeitos hipolipemiantes do extrato de Curcuma longa L. Alvarenga et al. 15 relataram uma tendência à redução dos triglicerídeos em pacientes em HD sob suplementação com curcumina, corroborando seu potencial como abordagem adjuvante no manejo do metabolismo lipídico. Os mecanismos podem incluir a redução da absorção intestinal de colesterol por meio da inibição do transportador Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1), o aumento dos receptores de LDL no fígado e a regulação das enzimas envolvidas na síntese de lipídios, como a 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA) redutase e a sintase de ácidos graxos 25,26 .

Os achados deste estudo piloto devem ser interpretados à luz de algumas limitações, particularmente o pequeno tamanho da amostra, que limita substancialmente o poder estatístico para detectar diferenças na microbiota. Portanto, os resultados devem ser considerados exploratórios e geradores de hipóteses. Embora o extrato de curcumina utilizado neste estudo tenha sido padronizado para 95% de curcuminoides – uma formulação comumente empregada para garantir consistência e melhorar a biodisponibilidade em comparação ao açafrão bruto -, a absorção sistêmica limitada da curcumina ainda representa uma restrição reconhecida. Nesse sentido, estudos futuros podem se beneficiar do uso de sistemas de liberação mais avançados, como a coadministração com piperina, complexos fosfolipídicos ou formas nanoparticuladas, que demonstraram perfis farmacocinéticos superiores.

A ausência de modulação detectável da microbiota pode decorrer da complexidade do ecossistema intestinal e da duração relativamente curta do estudo (12 semanas), que pode ter sido insuficiente para revelar os efeitos da curcumina na microbiota. Embora o sequenciamento do amplicon do rRNA 16S forneça informações sobre os membros dominantes da comunidade microbiana e sua resolução taxonômica, ele oferece informações limitadas sobre os níveis taxonômicos inferiores. Esses níveis podem incluir espécies raras ou membros da comunidade cujas variações, embora significativas, podem não ser capturadas por meio desse método. Estudos futuros devem considerar o uso do sequenciamento metagenômico shotgun, que permite uma resolução taxonômica mais profunda e uma avaliação direta das vias microbianas funcionais, superando, assim, as limitações do perfilamento por rRNA 16S. Além disso, estudos futuros podem se beneficiar dos resultados em longo prazo de diferentes dosagens de curcumina na microbiota e explorar seus efeitos em desfechos mais amplos da DRC, incluindo saúde cardiovascular, função renal e qualidade de vida dos pacientes.

Conclusão

A suplementação com 2,5 g de extrato de Curcuma longa L. (95% de curcumina) três vezes por semana durante 12 semanas mostrou-se ineficaz na modulação da microbiota intestinal de pacientes com DRC em HD. Incentiva-se a realização de estudos futuros com coortes maiores para explorar de forma mais aprofundada os efeitos potenciais da curcumina na microbiota intestinal desta população.

Disponibilidade de Dados

O conjunto completo de dados que sustenta os achados deste estudo está disponível mediante solicitação à autora correspondente, Dra. Livia Alvarenga. O conjunto de dados não está disponível publicamente devido a questões éticas.

Agradecimentos

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq), Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES), Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro (FAPERJ).

Associated Data

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    Data Availability Statement

    The full dataset supporting the findings of this study is available upon request from the corresponding author, Dr. Livia Alvarenga. The dataset is not publicly available due to ethical concerns.

    O conjunto completo de dados que sustenta os achados deste estudo está disponível mediante solicitação à autora correspondente, Dra. Livia Alvarenga. O conjunto de dados não está disponível publicamente devido a questões éticas.

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