金属有机框架材料在皮肤修复中的应用与研究进展

Abstract

The incidence of wounds or skin defects caused by trauma, infection, diabetes, and other factors has been increasing year by year, imposing a substantial burden on global healthcare systems. Metal-organic frameworks (MOFs) are nanomaterials formed by metal ions or metal clusters and organic ligands through coordination bonds, featuring high porosity, large specific surface area, tunable structure, and excellent biocompatibility. MOFs can regulate cellular behaviors and kill bacteria by releasing metal ions during degradation. Additionally, MOFs can act as carriers for delivering bioactive components to exert anti-inflammatory, antioxidant, and cell proliferation-promoting effects. By systematically reviewing relevant domestic and international literature, this paper summarized the synthesis methods, classification, and application strategies of various MOFs in the field of skin repair. On this basis, it also concluded the current challenges in this field and provided an outlook on its future development trends.

0. 引言

皮肤作为人体最大的器官，它不仅参与机体体液调节、体温调节等生理过程，还可以作为屏障保护机体免受病原体的入侵。皮肤损伤根据其愈合时间可分为急性伤口和慢性伤口。发达国家中慢性伤口患病率占总人口的1%～2%，在中国每年约有1亿人次需要进行伤口治疗，其中严重的体表难愈性伤口患者约为3 000万人次^[1]，因此临床迫切需要一种有效的治疗方案用于慢性伤口的管理。

金属有机框架（metal-organic frameworks，MOFs）是一类由金属离子或金属簇和有机配体通过配位键所形成的的晶态多孔生物材料。Hoskins和Robson在1989年首次发现了它的存在，1995年，Yaghi和Li首次合成了MOFs并将此概念引入文献^[2]。根据Web of Science数据库的记录，在2000—2025年已发表了172 558篇关于MOFs的相关文章。MOFs由于具有比表面积大、孔隙率高、合成工艺简单、表面易功能化、结构可调、生物相容性好等特性，被广泛应用于生物医学领域。此外，MOFs持续释放抗菌成分、催化产生活性氧等多种抗菌属性使得它开始被应用于抗菌领域^[3]。

MOFs主要是通过内在结构中的金属离子如锌、铜等发挥天然的杀菌作用，同时还可以促进细胞增殖、血管生成和胶原沉积。MOFs生物降解性强的特点还可以使它避免更换敷料所带来的二次受损。对于慢性伤口的治疗来说，抗菌成分以及生物活性制剂的递送是两个重要的方法，对此MOFs可以实现完美的双重药物释放策略^[4]，同时MOFs药物负载量高以及靶向递送和控制释放的特性也在皮肤修复中有着极大的优势。在此背景下，本文对MOFs在皮肤修复中的应用与研究进展进行综述。

1. MOFs的合成

MOFs结构多样，其自身结构受到金属离子和有机配体种类的影响，通过改变两者的种类以及配位方式可以获得两万余种MOFs^[5]。研究者还可以利用尺寸效应、抗衡离子、官能团对MOFs的结构进行精细化调控。MOFs的合成方法主要有水热法、界面扩散法、微波辅助法、电化学合成法、超声合成法、机械化学法等。

1.1. 溶剂（水）热法

溶剂（水）热法是制备MOFs最常用的方法之一。制备步骤如下：将原料均匀溶解在有机溶剂中；将溶液转移到密封的高压反应釜中，设定反应温度和时间；冷却，离心，洗涤，最后在烘箱中干燥。Wu等^[6]在研究中首次使用溶剂热法制备出了水稳定性优异的MOFs。Zhang等^[7]对溶剂热法进行改良，开发了在室温下快速合成MOFs的新路线。

1.2. 界面扩散法

界面扩散法是指金属盐与有机配体在有机溶剂中进行分层扩散，并在界面析出晶体的方法。具体制备方法如下：分别将金属盐和有机配体溶于两种密度差异较大的溶剂；将密度较小的有机配体溶液缓慢铺在密度较大的金属盐溶液液面之上，密闭处理；随着溶剂扩散，MOFs晶体在界面逐渐成核并生长，反应结束后，将晶体分离出来，洗涤，干燥。Wiegerinck等^[8]对反扩散技术进行改良，以阴离子交换膜为载体，实现了MOFs形成的精准控制。

1.3. 微波辅助法

微波辅助法是一种绿色、简单、高效的合成方法。只需要将原料混合置于微波炉中，在高温下反应一定时间，重复数次。最后，收集反应混合物，过滤、洗涤、干燥即可。微波辅助法合成周期短、产率高、纯度高，在工业化大规模生产方面有着巨大的潜力^[9]。Gao等^[10]采用微波辅助法首次合成了具有棒状形貌的MOFs。

1.4. 电化学合成法

电化学合成法包括阳极合成法和阴极合成法，制备流程包括：准备金属电极，将有机配体和电解质溶于溶剂中；在电解质两端施加适当电压；将MOFs薄膜从电极表面剥离，洗涤、干燥即可。与其他合成方法相比，电化学合成法可以在室温下快速合成。Zhou等^[11]使用阴极合成法制备了具有不同富马酸与甲基富马酸配体比例的混合配体MOFs。

1.5. 超声合成法

超声合成法是通过超声加速溶液中金属离子与有机配体的反应，具有成核均匀、合成时间短、能耗低、制备简单等优点。一项研究以乙酸铜和均苯三甲酸为原料，以N,N-二甲基甲酰胺∶乙醇∶水溶液=3∶1∶2的混合溶液为溶剂，在常温常压超声条件下反应合成了铜基MOFs^[12]。

1.6. 机械化学法

机械化学法是通过机械力诱导化学反应的产生，纯研磨法不需要溶剂的参与，通过研磨使原料发生撞击、摩擦和剪切等作用，诱导金属离子和有机配体发生配位反应，研磨结束后用溶剂洗涤未反应的原料、杂质等，然后进行过滤、干燥。Yi等^[13]通过机械化学法直接以掺杂铂的氧化锌为原料，合成了混合金属成分MOFs。

2. MOFs的分类

MOFs的生物功能随着金属离子的不同而不同，表1^[14-19]按金属离子种类对MOFs进行了大致分类，可分为锌基MOFs（zinc-based MOFs，Zn-MOFs）、铜基MOFs（cupper-based MOFs，Cu-MOFs）、银基MOFs（silver-based MOFs，Ag-MOFs）和铁基MOFs（ferrum-based MOFs，Fe-MOFs）等。

表 1. MOFs of various metal ions and their applications in skin repair.

不同金属离子的MOFs及其在皮肤修复中的应用

金属离子	MOFs	生物活性成分	作用机制	应用策略	年份	参考文献
Zn	ZIF-8	金元素	过氧化物酶活性，光热响应性	抗菌 + 皮肤修复	2023	[14]
Zn	ZIF-8	葡萄糖氧化酶，金元素	降低血糖、有效抗菌	皮肤修复	2025	[15]
Cu	Cu-MOFs	银纳米颗粒、天然药物小檗碱	靶向灭菌、光动力抗菌、药物抗炎	抗菌 + 抗炎 + 皮肤修复	2024	[16]
Cu	Cu-MOFs	一氧化氮、氧化石墨烯	控释一氧化氮	皮肤修复	2022	[17]
Ag	Ag-MOFs	姜黄素	抗菌作用，姜黄素抗氧化作用	皮肤修复	2025	[18]
Fe	Fe-MOFs	铂	诱导细菌的铁死亡	抗菌 + 皮肤修复	2025	[19]

2.1. Zn-MOFs

锌元素作为人体必需微量元素，是多种酶的活性中心，参与细胞复制、蛋白合成等多种生理过程。Zn-MOFs具有低毒性、生物可降解性和化学稳定性等优点。在所有的Zn-MOFs材料中，沸石咪唑酯骨架-8（zeolitic imidazolate frameworks-8，ZIF-8）由于其灵敏的pH响应性在生物医学领域脱颖而出。Wang等^[20]合成了一种基于ZIF-8的皮肤喷雾剂，可以在伤口愈合的多阶段发挥多功能作用。

2.2. Cu-MOFs

由于铜离子具有很强的抗菌性能，Cu-MOFs也在抗菌领域展现了出色的能力。Gwon等^[21]利用Cu-MOFs合成了一种抗菌水凝胶，体内外均展现了良好的抗菌作用。此外，Cu-MOFs还具有优异的光热转换能力。Geng等^[22]构建了一种硫化铜和Cu-MOFs的纳米复合材料，光热转换率高达39.6%。

2.3. Ag-MOFs

近年来，关于Ag-MOFs抗菌性能的研究也变得越来越多。Ag-MOFs不仅具有更强的抗菌作用，还可以通过稳定、持续释放银离子实现长效抗菌^[23]。Hu等^[24]组装出了两种Ag-MOFs，可以有效抑制两种多重耐药菌的生长。在应用Ag-MOFs时，高浓度的银离子会造成组织毒性，因此，如何安全有效地实现银离子释放仍需进一步研究。

3. MOFs作为抗菌剂用于皮肤修复

MOFs通过多机制协同抗菌，既可以杀灭细菌，又能通过调控创面微环境加快组织修复。

3.1. 内在抗菌成分释放

MOFs可以通过骨架降解实现具备抗菌能力的金属元素的持续释放，但金属离子的突然释放会对正常组织产生毒性，因此如何达成释放速率与创面修复之间的匹配是MOFs的应用关键。针对此问题，研究者们提出了多种解决办法。一是通过调节环境中的各种条件实现抗菌成分的响应性释放。二是通过设计核壳结构，将MOFs包裹在亲水性聚合物形成的壳层中，增强其稳定性并实现缓释^[25]。

3.2. 光催化作用

部分MOFs自身具备光热转化能力或光动力效应，也可作为载体负载光热剂或光敏剂，在激光诱导下升高温度或产生活性氧从而发挥抗菌作用，在抗菌治疗和促进伤口愈合方面有着巨大的潜力。传统抗生素通过靶向细菌特定蛋白、核酸等发挥抗菌作用，容易诱导细菌基因突变产生耐药性，而MOFs的光催化抗菌是基于物理化学机制，不依赖细菌代谢通路，从根本上降低了耐药风险。

光热治疗是通过光热剂吸收近红外光并迅速转化为热量，破坏细胞膜、蛋白质或酶从而杀灭细菌，具有组织穿透深、见效快、阻力小、副作用小等优点^[26]。Liu等^[27]利用具有光热转化能力的涂层包裹ZIF-8合成了一种纳米复合材料，光热效应和锌离子的协同作用使这种材料在短时间内表现出了优异的抗菌效率。

光动力治疗是通过在特定的光照射下，光敏剂被激活产生具有细胞毒性的活性氧，从而达到杀菌效果，已成功应用于消灭多重耐药菌^[28]。Chen等^[28]将光敏化的卟啉铜(II)引入MOFs，制备出了一种光敏化MOFs，可以在光照射下产生大量活性氧进行光动力抗菌，从而代替抗生素用于快速消灭多重耐药菌。

3.3. 仿酶活性

部分MOFs由于其中心金属离子的催化特性而具有内在仿酶活性，可以在创面特定微环境（如pH < 7）触发下催化产生活性物质实现灭菌，同时可以通过酶活性的转换调控创面氧化还原平衡，避免活性氧过量导致组织受损^[29]。Chen等^[30]合成了一种pH响应型MOFs，在感染伤口的酸性环境中表现出类过氧化物酶活性催化产生羟基自由基，有效杀死细菌。Sun等^[31]报道了一种降维策略可以提高MOFs纳米酶的催化活性。Shi等^[32]用血小板膜包覆双金属MOFs形成了一种生物有机纳米酶，增强了类过氧化物酶活性，实现了细菌靶向治疗。

3.4. 协同抗菌效能

基于单一模式的抗菌策略所需剂量高且抗菌效果十分有限，抗菌机制的复杂多样使得MOFs可以发挥协同抗菌作用。He等^[26]将光热剂聚多巴胺和银纳米颗粒结合到环糊精金属有机框架中，银离子的持续释放与光热效应相结合发挥了协同抗菌效果。Wang等^[33]开发了一种具有三重协同抗菌效能的MOFs，通过级联催化反应将葡萄糖氧化酶和能够产生活性氧的金纳米颗粒整合在ZIF-8上，实现协同抗菌。

4. MOFs作为递送系统用于皮肤修复

新型递送系统如MOFs，不仅可以作为屏障帮助药物抵御外界干扰，还可以防止药物过度聚集。此外，MOFs可以通过响应各种刺激控制药物的释放，提高药物递送的准确性。在伤口愈合的增殖期与重塑期，活性因子的精准调控十分重要。因此，MOFs除了搭载各种抗菌成分发挥抗菌作用，还可搭载各种生物活性成分用于皮肤修复。

芦丁是一种天然的黄酮衍生物，可以从多种植物中提取，具有出色的抗炎和抗氧化能力。目前，芦丁已作为一种抗氧化药物实现商业化，被用于促进伤口愈合。Xia等^[34]将芦丁负载到ZIF-8上合成了具有抗炎和抗菌特性的纳米复合物，展现了良好的体内促伤口愈合能力。

一氧化氮在机体血管生成、血管舒张等生理活动中发挥着重要的作用。慢性伤口难以愈合的原因之一就是长期炎症导致血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）分泌不足，使得血管生成活性下降，最终导致伤口愈合停滞^[35]。因此，一氧化氮可以作为一种气体药物诱导VEGF的合成，用于促进伤口愈合。Zhang等^[36]以Cu-MOFs作为一氧化氮载体设计了一种一氧化氮缓释系统，有效延长了一氧化氮的体内释放时间。Yao等^[17]则进一步将负载一氧化氮的Cu-MOFs用氧化石墨烯包裹，增加了近红外光热响应特性，实现了一氧化氮的可控释放。

二甲基草酰甘氨酸（dimethyloxalylglycine，DMOG）是一种竞争性脯氨酰羟化酶抑制剂，可以有效稳定缺氧诱导因子的表达，促进血管生成和创面愈合。Zeng等^[37]以MOFs为载体负载DMOG，DMOG的持续释放促进了组织重塑和血管生成，最终加速了慢性伤口愈合。

姜黄素是从姜黄根茎中提取出的一种天然多酚二酮化合物，具有抗氧化、抗炎、抗菌等能力，还可以作为光敏剂通过光动力治疗促进伤口愈合。Li等^[38]用ZIF-8负载姜黄素和发光剂，提高了姜黄素的溶解性和光稳定性。Weng等^[39]合成了一种基于ZIFs的多孔液体并首次将MOFs多孔液体作为载体负载姜黄素，提高了姜黄素的负载量和缓释效果。

5. 基于MOFs的伤口敷料

伤口敷料通过抗感染、促进组织再生、减少基底损伤等途径，在促进伤口愈合方面发挥着重要的作用。基于MOFs的敷料具有良好的生物相容性和生物降解性，减少了去除或更换敷料的需要，简化了伤口护理流程，还可以促进伤口愈合。目前，基于MOFs的伤口敷料主要包括水凝胶类、电纺纳米纤维类、海绵类、微针（microneedle，MN）贴片类等。

5.1. 基于MOFs的水凝胶

水凝胶是一种由亲水性物质聚合而成的组织工程支架，其三维网络结构和含水量高的特性可为细胞迁移和组织再生提供足够的支持。水凝胶通过修饰，还可以具备药物递送、刺激响应和智能监测等功能。Huang等^[40]用锌离子和姜黄素制备了一种MOFs，并负载万古霉素、包覆季铵盐壳聚糖，然后以甲基丙烯酸明胶和甲基丙烯酸氧化海藻酸钠作为双基质材料合成了多功能复合水凝胶，可以促进慢性伤口的愈合。

5.2. 基于MOFs的电纺纳米纤维

纳米纤维材料具有高比表面积、高孔隙率、优异的机械性能以及与细胞外基质相似的特性，可以增强细胞增殖和迁移，已成为伤口敷料领域十分有前途的材料^[41]。Yin等^[42]将DMOG封装在ZIF-8中，然后将其与明胶聚己内酯进行静电纺丝，制备了一种透气性和吸水性优异的电纺纳米纤维敷料，用于糖尿病大鼠的伤口的治疗。

5.3. 基于MOFs的海绵

海绵是一类具有高比表面积、低密度和高孔隙率的三维多孔材料，通过与MOFs相结合，可以有效提高海绵敷料的抗菌性能^[43]。Chen等^[44]在三维聚己内酯纳米纤维海绵内原位生成Ag-MOFs，并负载姜黄素制备了新型海绵敷料。在该新型海绵敷料中，Ag-MOFs原位生长赋予了敷料较强的抗菌性能。后续研究结果证明这种新型海绵敷料显著促进了大鼠伤口止血和组织再生。

5.4. 基于MOFs的微针贴片

MN由数百个微米大小的突起组成，可以高效地将封装的治疗剂送至体内。MN贴片可以实现微创无痛局部给药，长期持续释放治疗剂并减少伤口的暴露。如果将其与具有抗菌特性以及组织再生潜力的MOFs相结合，则可以极大地促进伤口愈合。Yao等^[45]将ZIF-8封装到甲基丙烯酸透明质酸水凝胶中，制备了一种可延展的MN贴片用于大鼠全层感染性皮肤缺损修复之中。

6. 挑战及未来展望

尽管MOFs在皮肤修复领域有巨大的潜力，但目前还面临着许多挑战。首先，部分MOFs稳定性差，暴露于水或生物体中容易被降解，限制了它在皮肤修复中的应用。Xiao等^[46]将叶酸与Cu-MOFs结合增加了MOFs的疏水性，从而提高了它在蛋白质溶液中的稳定性。Jo等^[47]通过改良合成方法改变了Cu-MOFs的固态结构，提高了其在水溶液中的稳定性。其次，MOFs可以通过降解缓慢释放金属离子来实现长期抗菌，但是金属离子在高浓度状态下又均会导致细胞毒性。因此除了合理设计外，还必须对MOFs的体外和体内毒性进行更深入的研究，才能将其应用于皮肤修复中。另外，MOFs的合成方法主要是溶剂热法，合成过程往往会涉及高温、高压或有毒溶剂，且合成时间长、设备复杂，不利于实验室的研究，因此还需探索更简单的MOFs合成工艺。目前，MOFs及其复合材料在皮肤修复方面的研究越来越广泛，但还缺少大量的临床试验，这也限制了它在临床的应用。

7. 结语

综上所述，本研究对MOFs及其复合材料在皮肤修复中的应用进行了综述。MOFs作为一种新型材料，其“金属离子-有机配体”的独特组成成分、多孔结构使其在伤口愈合和皮肤再生方面具有巨大潜力。一方面，MOFs利用其本身作为活性材料，通过金属离子的缓释、催化活性氧生成等多种途径发挥协同抗菌作用；另一方面，MOFs作为递送系统，利用其较大的内部空间递送、靶向运输、控制释放药物或生物活性分子，提高抗菌能力，促进皮肤再生。此外，MOFs还可以与水凝胶、电纺纳米纤维、海绵和MN等结合赋予其抗菌和载药功能，构建出具有巨大转化潜力的功能性伤口敷料。与此同时，MOFs的稳定性、生物安全性以及临床转化还需要进一步研究。

重要声明

利益冲突声明：本文全体作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：邢飞负责综述构思、观点形成，马珊珊、吴雯婷、刘豪负责资料搜集、文章撰写及修改；刘明负责综述立题、构思建议以及文章初稿修改。

Funding Statement

国家自然科学基金（82202705）；四川大学华西医院专职博士后研发基金（2024HXBH153）

The National Natural Science Foundation of China; Postdoctor Research Fund of West China Hospital, Sichuan University