失代偿性肝硬化患者合并肾损伤与肝肾综合征的管理

Abstract

Renal dysfunction is common in patients with decompensated cirrhosis. The types include of prerenal and postrenal, structural kidney disease, interstitial nephritis and functional renal failure, which is related to hemodynamic changes without obvious histopathological changes, the most common of which are acute kidney injury and hepatorenal syndrome. In recent years, there have been updated to some extents in the liver cirrhosis combined with kidney diseases, especially in the definition, classification, pathogenesis, diagnostic criteria, management process of acute kidney injury and hepatorenal syndrome.

住院肝硬化患者急性肾功能不全的发生率约为19%^[1]，其病理学类型包括肾前性、肾后性以及急性肾小管坏死，也包括没有器质性病变的肝肾综合征（HRS）。近年，随着临床诊治水平以及对肝硬化病理生理的研究进展，国际腹水俱乐部（International Ascites Club，IAC）、美国肝病研究协会（American Association for the Study of Liver Diseases, AASLD）以及中华医学会肝病学分会等国内外权威学术组织对肝硬化合并肾损伤的分类、定义和诊断标准以及管理做了规范，提出了失代偿性肝硬化基础上急性肾损伤（AKI）、急性肾病（AKD）、慢性肾病（CKD）的概念以及HRS新的定义，并确定了相应的诊断标准^[2]。而AKD和CKD属于肾脏器质性病变，严格意义上归于肾脏病的专业范畴，因此本文重点讨论AKI和HRS。

一、失代偿性肝硬化合并肾损伤的几个类型

1.AKI：2002年，倡议（Acute Dialysis Quality Initiative, ADQI）首先提出AKI的概念，代替了既往的急性肾功能衰竭，并制定相应的诊断标准。之后又对AKI进行了分层，涵盖了从AKI发生的高风险到损伤-衰竭-丧失-终末期肾衰竭的病理生理演变过程，使肾功能受损的诊断提前，从而早期干预，改善预后^[3]。2012年国际腹水俱乐部对肝硬化患者合并的肾脏损伤采用了AKI的诊断概念并于2018年更新，与普通人群相比，失代偿性肝硬化合并的AKI除了肾前性因素、肾小球、肾小管的器质性病变以及肾后性因素之外，还包括了功能性肾功能不全即肝肾综合征^[4]。

2.AKD：按照全球肾病改善预后组织（Kidney Disease Improving Global Outcomes, KDIGO）标准，血肌酐（SCr）增高、肾小球滤过率（GFR）降低持续时间超过90d，肾脏有器质性改变即为AKD，这一定义对于失代偿性肝硬化患者也适用，在此基础上，如果符合HRS的标准，可诊断HRS-NAKI ^[5]。

3.CKD：按照KDIGO标准，SCr增高、GFR降低持续时间超过90d，肾脏有器质性改变即为CKD。这一定义对于失代偿性肝硬化患者也适用，在此基础上，如果符合HRS的标准，即诊断为HRS-NAKI^[5]。

4.HRS：传统定义下的HRS是以SCr增高、GFR显著降低、肾实质无明显损害为主要表现的功能性肾功能不全。根据肾功能损害进展的急缓以及严重程度分为Ⅰ型和Ⅱ型两类。Ⅰ型HRS是在数天至2周内发生肾功能恶化，进展快速，肾功能损害严重，而Ⅱ型HRS则在数月内逐渐出现肾功能恶化，进展缓慢且肾损害相对较轻^[6]。

近年认为失代偿性肝硬化最常见的肾功能不全类型是AKI，而HRS又是AKI的一种特殊类型，符合AKI的HRS称为HRS-AKI，相当于既往的Ⅰ型。除AKI之外，肝硬化患者还可以出现AKD和CKD，如果符合HRS的标准，即诊断为HRS-NAKI，相当于既往的Ⅰ型。实际上HRS-NAKI包括了HRS-AKD和HRS-CKD^[4，7]。

二、失代偿性肝硬化合并肾损伤的诊断标准

自2004年以来，全球多个肾脏病组织制定了普通人群AKI的诊断标准。目前应用较多的是急性肾损伤网络（Acute Kidney Injury Network, AKIN）标准，也适用于失代偿性肝硬化患者，肝硬化患者如果出现肾功能异常，首先需要确定肾功能不全是AKI、AKD或CKD，在此基础上进一步判断是否合并HRS^[8]。但在肝脏疾病患者中，即使SCr轻度升高也可能预示GFR明显下降，加之利尿剂的使用，通过尿量来判断肾小球滤过功能也不准确，因此，目前对肾功能的评估主要采用SCr的动态变化。

（一）AKI诊断标准、分期与评估^[9]

1.诊断标准：为准确反映肾功能损伤的实际情况，根据SCr的动态变化来做出判断，即48h内SCr增加≥0.3mg/dl（≥26.5μmol/L）；或者近7 d内SCr增加≥基线的50%即可诊断为AKI。因此，诊断时先要确定SCr的基线值。一般采用近3个月可获得的SCr值作为基线SCr，如果在过去3个月内有多次检测的患者，应该使用最接近入院时的数值，如果未检测过，则应以入院时SCr作为基线。

2.分期：根据肾功能损伤的程度，可将AKI分为3期。1期：SCr≥0.3mg/dl（≥26.5μmol/L）或SCr达到或超过基线值的1.5倍至2倍；2期：SCr超过基线值2倍至3倍；3期：SCr达到或超过基线值3倍或SCr≥4.0mg/dl（353.6μmol/L），急性增加≥0.3mg/dl（≥26.5μmol/L）或开始肾脏替代治疗。

3.评估：AKI经过治疗后可好转恢复或者继续进展。如果经过治疗SCr回归到基线值范围内或0.3 mg/dl（26.5μmol/L）以下，评定为完全应答；如果AKI分期降低（如由2期降为1期），SCr比基线值降低0.3mg/dl（26.5μmol/L），评定为部分应答；如果AKI进展到更高阶段和/或需要连续肾脏替代疗法，则评价为进展。

（二）AKD诊断标准^[9]

GFR下降至＜60ml·min^-1·（1.73m²）^-1，持续时间小于3个月，或在3个月内与基线相比GFR减少≥35%，或在3个月内，SCr从基线增加≥50%。

（三）CKD诊断标准^[9]

CKD诊断的主要依据是GFR＜60ml·min^-1·（1.73m²）^-1（该数值由以SCr为基础的公式估算得出），有或没有至少3个月的肾实质损伤征兆（蛋白尿/血尿/超声检查异常）。

（四）肝肾综合征的诊断标准

1996年IAC最先制定了HRS的诊断标准，并在相当长时间内得到公认^[10]。Ⅰ型HRS诊断标准为2周内SCr上升超过基线水平2倍或＞226μmol/L（2.5mg/dl），或GFR下降50%以上至＜20ml/min。Ⅱ型HRS诊断标准为SCr在数周内缓慢上升至133 μmol/L（1.5mg/dl）到226μmol/L（2.5mg/dl）。符合上述标准且排除肾脏器质性病变（停用利尿剂至少2d并用白蛋白扩容后SCr无改善、排除休克、排除使用肾毒性药物和/或肾脏超声影像学异常等）后做出诊断。但该标准有下列不足：（1）未充分考虑患者基线SCr水平及SCr动态变化情况，不易鉴别AKI与CKD；（2）诊断标准中要求SCr＞1.5 mg/dl（133μmol/L），此时很多患者GFR已经明显降低，容易延误治疗时机。而且肝硬化患者合并的肾功能不全不止HRS一种类型，还包括了AKI的其他类型以及AKD、CKD等。基于以上原因，ICA于2015年调整了新的HRS诊断标准^[11]，引入AKI的诊断即HRS-AKI，大致相当于既往的1型HRS。该标准是：存在肝硬化合并腹水；符合ICA关于AKI的诊断；连续2d停用利尿剂并且使用白蛋白（1g·kg^-1·d^-1）扩容治疗无效；无休克；目前或最近没有使用肾毒性药物（非甾体类抗炎药、氨基糖苷类、碘化造影剂等）；无肾实质疾病证据：无蛋白尿（＞500mg/d），无显微镜下血尿（红细胞＞50个/hp），肾脏超声无异常。除了HRS-AKI之外，如果在AKD、CKD基础上符合HRS的标准，则诊断为HRS-NAKI，大致相当于既往的2型HRS。HRS-NAKI实际上包括了两种情况：HRS-AKD和HRS-CKD（表1）^[4]。

表1. 肝硬化肝肾综合征的分型及其诊断标准.

传统分型	新的分型		诊断标准
HRS-1	HRS-AKI		SCr在48h内上升≥ 0.3mg/dl（26.5μmol/L）；或者7d内SCr较基线水平上升50%。
HRS-2	HRS-NAKI
		HRS-AKD	GFR<60ml·min-1·（1.73m2）-1，持续时间小于3个月，或在3个月内与基线相比GFR减少≥ 35%，或在3个月内，SCr从基线增加≥ 50%。
		HRS-CKD	GFR<60ml·min-1·（1.73m2）-1持续3个月及以上，且除外他原因（器质性肾病）的情况下

注：HRS：肝肾综合征；AKI：急性肾损伤；AKD：急性肾病；CKD：慢性肾病；SCr：血肌酐；GFR：肾小球滤过率

三、发病机制

HRS的发病机制复杂，有多种因素参与。较为肯定的是门静脉高压使内脏血管扩张导致肾脏血管收缩，进而引起GFR降低。其次，循环中炎症介质水平增加及细菌感染、心脏功能障碍、肾上腺功能不全、肾小管功能受损等因素也是发生HRS的重要机制。

1.内脏血管扩张：严重的肝功能障碍使血管活性物质特别是扩血管物质如白三烯、血栓素A2、前列腺素等灭活减少，在门静脉高压时经门体分流进入体循环，使内脏血管舒张导致有效动脉血容量减少和平均动脉压下降。从而激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统、交感神经系统、精氨酸加压素系统，导致肾脏血管强烈收缩，从而维持平均动脉压。机体还通过分泌去甲肾上腺素、采用高动力循环的方式进行代偿，增加心输出量、维持平均动脉压。但随着肝硬化程度进展，心输出量的增加将不能充分代偿内脏血管舒张带来的效应，最终出现HRS^[12]。

2.循环中炎症介质水平增加：最新临床研究发现促炎性细胞因子和趋化因子的循环水平增加可能在HRS的发生中起较为重要的作用。失代偿性肝硬化特别是合并腹水的患者容易发生细菌感染，若感染控制不佳易于诱发AKI。细菌移位、病原体相关分子通过与模式识别受体结合产生炎症反应，激活免疫细胞、释放炎症介质和舒张血管因子，进一步导致内脏血管扩张、血管阻力降低、有效动脉容量不足，促使HRS发生^[13]。

3.肾脏微循环受损：失代偿性肝硬化的一些继发因素可能导致肾脏微循环功能障碍，如贫血可导致肾脏微循环缺血缺氧，同时激活交感神经系统而导致肝硬化高动力循环加剧；肝硬化导致胆汁淤积时，可能通过炎症反应或胆盐直接造成肾小管损伤进一步损害肾功能。高氨血症时，可通过上调精氨酸酶-2、下调精氨琥珀酸合成酶-1的途径，抑制肾脏精氨酸代谢，导致体内精氨酸水平下降、内皮一氧化氮合酶活性降低，使肾脏微循环受损，因此血氨升高可以诱发HRS^[14]。

4.心脏功能障碍：部分肝硬化患者存在肝硬化性心肌病，进一步激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，导致HRS^[15]。

四、可用于早期诊断和鉴别AKI病因的生物学标志物

AKI的病因包括肾前性因素、急性肾小管坏死（ATN）、间质性肾炎、HRS以及肾后性因素等。目前仅靠临床不易鉴别各种类别的AKI，尤其是ATN与HRS。排除其他原因所致AKI是诊断AKI-HRS的关键。近年来发现一些血或尿生物学标志物如血胱抑素C、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）、肾损伤分子-1（KIM-1）等有助于早期诊断AKI并对鉴别诊断有一定作用。

（一）尿生物学标志物

1.NGAL：主要来源于近端肾小管，发挥控制细胞凋亡、诱导上皮细胞再生的作用，其在各型AKI中的表达均明显增高，在SCr、尿素氮升高之前即可表达，可作为AKI患者早期诊断，NGAL具备较好的敏感度和特异度^[16]。NGAL在ATN中升高最多，有助于区分HRS和ATN，从而避免ATN患者应用血管收缩剂导致潜在的不良反应。

2.KIM-1：KIM-1是一种跨膜蛋白，正常肾脏中几乎无表达，但在肾缺血及毒性损伤发生早期，在肾脏近曲小管上皮细胞中高度表达并随尿液排出，与肾损伤严重程度相关^[17]。可与其他指标联合作为早期诊断参考。

（二）血清生物标志物

1.血胱抑素C（cys C）：cys C是半胱氨酸蛋白酶抑制物，能自由通过肾小球，且不被肾小管上皮细胞分泌及重吸收，是反映肾功能的主要生物标志物。cys C不但能快速反映肾脏受损的情况，而且可及时反映肾功能的恢复情况，较高水平的cys C是失代偿性肝硬化患者发展至AKI的独立预测因子。cys C与尿NGAL、尿肌酐联合使用时可有助于早期诊断HRS，敏感性达93.33%，特异性达76.67%，诊断性ROC曲线下面积达0.944^[18]。

2.肝型脂肪酸结合蛋白（L-FABP）：L-FABP在肾小管上皮细胞表达，主要参与游离脂肪酸的代谢。出现AKI时L-FABP升高，且先于SCr，因此对于早期AKI的诊断有较高的特异性和敏感度^[19]。

3.其他生物标志物：白细胞介素（IL）-18仅对中等程度的AKI有较高准确度，对于早期诊断的作用有限。另外，研究发现，一些小分子RNA如Micro RNA-21在AKI-HRS和ATN中均高表达，但在ATN高于AKI-HRS；Micro RNA-146a和Micro RNA-210在AKI-HRS和ATN中均低表达，AKI-HRS高于ATN。提示这3种Micro RNA有助于对不同AKI进行鉴别^[20]。

五、HRS的治疗

主要是针对HRS-AKI的治疗，其他类型的肾损伤包括除HRS-AKI以外的AKI、AKD、CKD需要肾脏病科参与。一旦发现AKI，应监测患者液体平衡、动脉血压及生命体征，并积极寻找AKI病因。

关于HRS的治疗，近年没有太大突破性进展。一线药物仍然是血管收缩药物特别是特利加压素联合白蛋白。其他治疗方法包括经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）、肾脏替代治疗（RRT）、肝移植（LT）以及肝肾联合移植（SLK）。

（一）药物治疗

一旦确诊HRS-AKI，患者应立即给予血管收缩药物联合白蛋白治疗。其作用原理是抵消内脏动脉血管扩张，改善肾灌注。药物治疗主要用于HRS-AKI，对HRS-NAKI则疗效差，且易于复发。

1.特利加压素联合人血白蛋白：这一方案已在许多研究中被证实，HRS-AKI患者对特利加压素的总体应答率为64%～76%，完全应答率为46%～56%^[21]。初始剂量为每4～6h0.5～1.0 mg，若2d治疗无应答，可以逐渐调整至最大剂量12mg/d。特利加压素联合白蛋白比单独使用更有效。原因可能是白蛋白提高渗透压、抗氧化、抗炎、增加心输出量，从而提高血管收缩剂的疗效，HRS治疗中白蛋白的剂量尚未确定，推荐使用20%浓度的人血白蛋白20～40g/d^[22]。

2.去甲肾上腺素联合人血白蛋白：剂量为0.5～3.0mg/h经中心静脉连续输入，已被证明与特利加压素在增加平均动脉压、逆转肾损伤和1个月生存率方面疗效相似^[23]。但随机对照临床试验较少，且应用去甲肾上腺素时需要中心静脉置管以及监测血压。

3.米多君、奥曲肽联合人血白蛋白：米多君口服起始剂量为每8h2.5～7.5mg、奥曲肽每8h 100μg皮下注射，如肾功能无改善，剂量分别增加至每8h12.5mg、200μg。对于HRS患者肾功能的逆转率，米多君及奥曲肽低于特利加压素、去甲肾上腺素。而对于HRS患者的复发和生存，各种药物未见明显差异^[24]。

4.其他药物：重组人松弛素-2是一种血管保护性肽类物质，能够降低肾血管阻力、增加肾脏血流。已酮可可碱能够减少促炎细胞因子，和米多君、奥曲肽联用安全，但其有效性仍需要进一步验证。利福昔明通过减少IL-6、肿瘤坏死因子α等促炎细胞因子，减少自发性细菌性腹膜炎（SBP）和HRS-AKI的发生。

（二）经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）

TIPS治疗HRS的临床研究近几年较少，数据主要来自传统的分型（即Ⅰ型和Ⅱ型HRS）。一项HRS患者接受TIPS术的分析研究显示，TIPS术后患者尿素氮、血清钠、钠排泄量、尿量均得到明显改善^[25]。从以上研究结果结合目前分型来看，TIPS可短暂改善HRS-AKI的肾脏功能，对HRS-NAKI的某些人群特别是合并顽固性腹水者疗效较好，因此2018欧洲肝病学会（EASL）给出建议：TIPS在HRS-AKI中的数据不足，没有给予推荐，但建议在HRS-NAKI患者中选择合适的患者推荐应用^[7]。

（三）肾脏替代治疗（RRT）

RRT对HRS患者预后的影响仍存在争议。一般认为，不管AKI是何种类型，如果出现严重的情况应考虑RRT，包括严重和/或难治性电解质或酸碱失衡，严重或难治性容量负荷过重和/或症状性氮质血症。就HRS-AKI而言，在对血管收缩药物的无应答者中应予以考虑，但要评估患者是否从RRT中受益，特别是对于可能发生逆转或等待肝移植的HRS患者。因此，在治疗过程中需要重复进行风险分层，除了临床判断和患者愿望之外，还需要辅助预后评分。

（四）肝移植与肝肾联合移植

不管对药物治疗的反应如何，不管任何类型的HRS，肝移植都是最好的治疗选择。其1、3、5年的生存率分别为60.7%、57.1%、57.1%，低于无AKI的失代偿性肝硬化（83.7%、79.4%、76.2%）^[26]。HRS持续时间和肾功能水平是影响HRS患者移植后生存的重要因素。部分患者可能由于存在持续性AKI-HRS，且对药物治疗无应答，引起肾脏缺血时间过长出现肾小管损伤，导致肝移植后肾功能未能完全恢复。虽然SLT的适应证仍存在争议，但具有显著CKD、持续AKI-HRS且对药物治疗无应答、长期接受肾替代治疗的患者，应考虑该项治疗^[27]。

六、预防

AKI与HRS的预防主要还是根据过去几年的临床实践。措施包括积极治疗感染如SBP；大量排放腹水时补充白蛋白；失代偿性肝硬化患者肝肾功能较差时，使用诺氟沙星（400mg/d）可减少来自肠道及全身其他部位的细菌移位。此外，纠正贫血，预防各部位出血，避免肾毒性药物的应用，维持血容量和水电解质平衡等都可预防HRS的发生。

利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明

李文刚、徐小元：文章撰写