人工智能影像组学在肝细胞癌精准诊治中的研究进展

Abstract

With the advent of the era of artificialintelligence, radiomics is an emerging field in which high-throughput imaging data are extracted from different types of images to model and predict clinicalprognosis in a non-invasive manner. Currently, this field is in its initial stage of development and lacks standardized assessment criteria, but still remains a promising tool for the future research direction. Radiomics analysis of hepatocellular carcinoma will aid in the early diagnosis, prognostic evaluation and treatment plan, thereby promoting the continuous improvement of clinical treatment strategies, and providing precise treatment methods to improve the survival rate and cure rate of patients. This article introduces the radiomics research process of hepatocellular carcinoma, and discusses its application progress, challenges and future development directions in the precise diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma.

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）是最常见的原发性肝癌，目前临床治疗效果欠佳，最新的肿瘤统计数据显示，美国HCC的5年生存率仅为18%，我国患者中位生存期也只有23个月^[1]。HCC作为实体肿瘤，具有时间、空间的明显异质性，这种异质性不仅与肿瘤的病理及分子免疫学特征相关，并可预测HCC的治疗反应及预后^[2]。而现有的分期系统，如巴塞罗纳分期（Barcelona clinic liver cancer, BCLC）并没有纳入肿瘤的组织学和分子学特征，基于人工智能的影像组学可以通过定量分析肿瘤成像，从而显示这些异质性特征在影像学上的表现，较传统的病理学检查更全面且具有无创的优势，是较理想的协助诊断和预测疾病预后及疗效的方法。

尽管新技术带来了新发展，但HCC的影像组学尚处于发展的早期阶段，存在很多的争议。现回顾影像组学的发展，讨论影像组学在HCC诊治过程中的应用和如何指导改善预后的措施，畅想在人工智能时代，影像组学在HCC中应用研究的发展方向。

一、影像组学的概念及研究流程

1.影像组学：人工智能是研究、开发用于模拟、延伸和扩展人的智能的理论、方法、技术及应用系统的一门新的技术科学。在医疗行业，医学影像与人工智能的结合具有广阔的发展前景，主要应用包括：计算机辅助诊断、影像组学、影像基因组学等，其中影像组学被寄予厚望，相关研究呈指数级增长。影像组学（radiomics）的概念最早于2012年由荷兰学者Lambin教授提出^[3]，主要是从放射影像中高通量地提取大量的影像特征，通过统计学及人工智能算法，筛选出最有价值的影像组学特征来构建肿瘤预测模型，用于疾病的诊疗和预后评估。重要的是，这些数据是从标准的影像图像中提取出来的，具有准确、可靠的特点，从而具有巨大的应用前景。美国国家癌症研究所的Doroshow教授明确提出：影像组学是未来肿瘤转化医学的重要发展方向^[4]。相较于仅从视觉层面解读医学影像的传统医学，影像组学可深入挖掘图像的生物学本质并提供临床决策支持。

2.研究流程：为了规范临床转化，美国国家癌症研究所的量化研究网络将影像组学的建设及应用框架分为5部分：（1）图像的获取及重建；（2）图像分割及绘制；（3）特征的提取和量化；（4）数据库建立；（5）个体数据的分析^[5]。建议图像的获取主要是基于X线计算机断层摄影术（CT）、PET-CT、磁共振成像（MRI）等医学影像设备，临床医生通过采集大量图像获取标准的医学影像数据。（1）图像的获取及重建：根据研究目的（如诊断、治疗、预后等），研究人员选择合适的成像方案，如CT、MRI、PET-CT、超声等。这个步骤多在患者首诊及疾病分期时获得。重要的是图像获取的标准化，需严格执行成像协议中的规范要求，例如设备的扫描方式及参数、造影剂的注射量及注射速度、图像采集的时间以及图像存储的格式等。有部分学者提议将放射学质量评分用于放射组学研究的规范化评估^[6]。（2）图像分割及绘制：影像组学要求对感兴趣区域（region of interest, ROI）进行分割，以便对图像进行定量描述，此步骤颇具挑战性，因分割的优劣决定了所建模型的预测效能。ROI可以是肿瘤区域、癌周区域、甚至包括整个器官的区域，这由研究的目的所决定。目前ROI的分割方式为：手动、半自动、全自动。全自动分割因其快速且可重复性，为广大研究者所期盼，但目前仍处于探索阶段；手动分割应用较多，但存在既费时又受主观差异影响的缺点。因此，研究者通常推荐使用半自动方法实现最佳分割。分割后，整个肿瘤通常由二维图像中的ROI描绘或重建成三维模型。（3）特征的提取和量化：特征的提取和量化是将图像转换成定量数据的过程，通过不同的人工智能算法从ROI中提取定性或定量特征。常用的图像纹理特征提取并量化的方法有3种：统计法、模型法和基于变化的方法，其中统计法较常用，它可进一步分为一阶、二阶和高阶纹理分析，分别描述强度分布或不同灰度级的空间关系^[7]。（4）数据库建立：将图像中提取的量化特征与临床信息构建数据库，研究其相关性，以寻找到高度相关的特征。初始提取的图像特征可有数百个，需根据试验设计及样本量，通过数据降维选择适当数量的特征，并检测其稳健性，最终将符合条件的特征构建预测模型。此过程需要不同的机器学习算法，包括逻辑回归、LASSO回归、Cox回归、随机森林等。（5）个体数据的分析：图像特征选择和分类完成了数据输入过程，经相关性的研究及降维后可使用训练组数据集构建训练组模型，然后用验证组数据验证其泛化能力。交叉验证是常用的测试模型精度的方法，以获得更可靠、稳定的模型。理想的预测模型通常基于大量临床、病理或基因组数据所构建的高质量数据库，值得注意的是，高维数据集的特征变量的数量通常比样本量多得多^[8]，特别是对于小样本量研究可能导致过度拟合。标准化建模方法可控制预测模型的复杂性，避免过度拟合^[9]。

二、影像组学在HCC中的应用

HCC的诊治在很大程度上依赖于无创的影像检查，典型的HCC无需病理支持，影像学即可直接诊断，因此该病非常适合影像组学分析。已发表的关于HCC影像组学的研究取得了令人鼓舞的成果，现以HCC的诊治过程为线索，介绍影像组学在HCC中的应用进展。

1.精准诊断：增强CT和增强MRI在HCC的诊断中发挥着重要作用，典型的HCC影像学特征表现为肿瘤内造影剂的快进和快出。然而对于非典型增强的肝脏小结节、门静脉血栓及造影剂过敏患者，HCC的诊断仍具有挑战性。影像组学的应用有望提高HCC诊断的准确性，降低诊断成本。在非典型增强的肝脏小结节诊治方面，Echegaray等^[10]利用增强CT纹理分析证实门静脉期的纹理特征对肝局灶性病变的鉴别诊断错判率最低（13.57%），初步显示了影像组学较传统影像学在鉴别疾病特点上具有的独特优势。Li等^[11]评估了从加权MRI图像中提取纹理特征以区分HCC、血管瘤和转移瘤的可行性，结果显示HCC对转移瘤和血管瘤的诊断准确率均为90%，血管瘤对转移瘤的诊断准确率为88%。借助于影像组学的发展，将来可更精确地识别非典型增强的肝脏小结节，协助临床选择最佳的治疗方案。

门静脉血栓的良/恶性不但决定了肝癌的分期和截然不同的治疗方案，而且是影响预后的危险因素。遗憾的是，目前门静脉血栓的诊断易被放射科医生主观误判，作为诊断金标准的活组织检查存在侵入性及假阴性，还可能引起出血、转移等并发症。Canellas等^[12]对109例患者的117个门静脉期图片进行影像组学研究，其中63例为肿瘤性血栓，54例为良性血栓。结果显示：以两个相关影像组学特征构建的预测模型，能准确诊断门静脉血栓类型，对比反映预测能力的曲线下面积达0.99，显著优于放射科医师的0.61。在临床操作中，对影像学检查所需造影剂过敏或不耐受的患者，HCC诊治一直是比较棘手的问题，基于平扫的影像组学应用有望替代增强影像检查，为该类患者HCC提供精准诊断。

2.精准分期：HCC的分期和分级对于治疗方式的选择和预后至关重要，目前HCC分期系统众多，但每种分期都有其局限性，即使临床上使用最广泛的BCLC分期，仍不能体现同一分期不同患者间的异质性。研究者发现部分BCLC分期为晚期的患者，仍能从手术切除中获益。影像组学可以无创检测整个肿瘤及周围组织，通过人工智能算法提取患者间异质性特征，筛选与预后高度关联的特征来构建模型，通过向模型输入相关特征可以实现更精准的分期和分级，有助于改进当前的分期系统。从而根据每个患者的预测反应和结果来科学地选择个体化的治疗方式，而不是将相似患者的历史治疗结局汇总起来的经验治疗。因此，这种预测模型的临床应用可以为临床决策和患者咨询提供有效的参考信息。Zhou等^[13]利用影像组学方法对46例根治性肝切除患者的增强MRI图像进行了特征提取，结果表明：平均灰度值和灰度游程不均匀性两个特征在动脉期图像中表现较好。具体而言，与高级别肝细胞癌相比，低级别的肝细胞癌具有更大的平均灰度值和更小的灰度游程不均匀性（P＜0.05）。这一结论提示，影像组学参数可以反映肿瘤的生物学恶性程度，不仅可以做到无创，更能通过分析肿瘤及邻近组织的全貌，达到术前预测HCC组织学分级的目的。

3.精准治疗：目前国内外公认的HCC治疗方案为以手术切除为主的个体化综合治疗，但具体到每个患者，手术适应证的把握主要依靠临床指标分析和医生的经验，很难做到精准化，同时各国及各机构对HCC的手术指征的规定也不尽相同，缺乏循证医学证据，这就导致临床决策充满困难和不确定性。影像组学在HCC诊治中的应用将有助于临床医师为患者选择最佳的治疗方案，并可对其治疗效果进行预测评估，利于治疗方案的进一步优化。2007年Segal等^[14]最早从HCC患者的增强CT图像中提取影像学特征并和基因表达进行对比，建立了28个与细胞增殖、肝脏合成功能及患者预后相关的影像组学特征标签，认为这些图像特征在一定程度上可以反映肿瘤中客观存在却无法肉眼识别的异质性，提供重要的表型信息，有助于患者选择个体化治疗。Li等^[15]分析了130例行肝切除（liver resection , LR）或肝动脉化学治疗栓塞术（hepatic arterial chemoembolization, TACE）的BCLC分期为B/C期单发（＞5cm）HCC患者，发现LR患者影像组学中的W avelet-2-H和TACE患者的W avelet-2-V参数与总生存期（overall survival, OS）相关。将两个参数的中位数作为截断值，把患者分为4组（LR+、LR-、TACE+、TACE-）。随访结果表明：LR+患者行TACE总生存期不理想，相比之下，TACE-患者行LR及TACE治疗的疗效优于LR-和TACE+的患者。因此，影像组学参数有助于为每位患者选择正确的手术治疗方案。Fu等^[16]研究了影像组学是否可以预测行TACE的HCC患者接受索拉非尼治疗的疗效，回顾性分析了216例HCC患者，分为TACE组（n=197）和TACE+索拉非尼组（n =64）。研究结果显示不论肿瘤大小和数量，基于CT的影像组学纹理特征与疾病进展时间和OS高度相关。与TACE联合索拉非尼组相比，TACE组中两项影像组学特征高的患者的疾病进展时间和OS明显缩短，因此，我们有理由相信，如果这些亚组接受TACE加索拉非尼治疗，预后可能会更好。影像组学分析为HCC患者的综合治疗的选择提供依据。在HCC治疗效果及反应评估方面，Park等^[17]研究了对TACE不同疗效的HCC患者的影像组学特征，根据疗效的优劣分为两组，通过对比发现两组间影像组学特征具有显著的不同。据此差异，如术前制定优化的治疗方案，可能获得更好的预后。

4.精准预后评估：对于HCC患者，即使已行肝切除或肝移植术，仍有高达40.0%和31.6%的肿瘤复发率。影像组学特征已被应用于帮助识别手术切除后早期复发、无复发生存期（recurrence free survival, RFS）或总生存期较短的患者。（1）预测复发：复发为HCC预后的独立危险因素，通过影像组学方法分析术前或术后的放射图像，建立肿瘤的复发预测模型，从而为患者优化治疗方案提供依据。将影像组学、临床及病理因素相联合的预测模型可能更好地预测各种治疗后的复发概率，而对于影像组学，从哪个增强期提取的图像特征能够更好地预测早期复发，还没有一致的意见。Guo等^[18]发现，肝移植患者增强动脉期提取的影像特征比门静脉期具有更佳的预测复发准确性。然而，Yuan等^[19]发现基于HCC患者门静脉期影像特征所建预测模型可以更好地预测病变早期复发。Zhou等^[20]研究了431例接受肝部分切除术的患者，从提取的300个CT图像特征中筛选出21个相关特征，建立影像组学预测模型。结果显示影像组学模型曲线下面积（0.817）高于临床模型的曲线下面积（0.781），而影像组学与临床相组合的联合模型显著提高了预测早期复发的准确性，其曲线下面积为0.836。Shan等^[21]分别从HCC肿瘤及肿瘤周围CT图像中提取影像组学特征，分别建立模型预测HCC患者的早期复发，结果表明：与肿瘤影像组学模型相比，肿瘤周围影像组学特征预测HCC患者行根治性肝切除或消融治疗后的早期复发更佳，可能与肿瘤周围的微血管侵犯相关。影像组学同样可以量化术前MRI图像，从而预测HCC患者行根治性切除术后的早期复发。Hui等^[22]发现，对50例患者进行术前磁共振成像纹理分析，预测早期复发的准确率为78%～84%。在这项研究中，与T2和弥散加权成像相比，增强MRI图像特征在预测模型中做出了最大的贡献。因此，为了运用影像组学更好地预测HCC早期复发，将肿瘤周围区域纳入研究范围或将影像组学特征联合临床、病理因素建立联合预测模型是非常重要的。（2）预测生存期：鉴于影像组学的潜在应用价值，通过量化治疗前/后放射图像来预测患者的生存期，可为临床医生制定和优化治疗方案提供重要的精确预后评估。M ulé等^[23]在一项对接受索拉非尼综合治疗的HCC晚期患者研究中发现，从门静脉期CT图像中提取的纹理特征为治疗后OS的独立预测因素，并获得验证组验证。有望成为预测索拉非尼治疗晚期HCC患者预后的影像生物学标志物。Kim等^[24]回顾性研究了167例行手术切除术的单发（2～5cm）HCC患者，从术前增强MRI中提取影像组学特征，并分别构建影像组学、临床病理学及综合预测模型，预测患者的术后RFS。结果表明：影像组学模型可以获得和临床病理模型相似的预测术后RFS能力。Zheng等^[25]研究结果显示，从影像组学预测模型列线图中获得的风险评分在预测肿瘤复发和OS优于传统的临床分期系统（BCLC、TNM等）。Song等^[26]研究了基于MRI的影像组学预测HCC患者行TACE后的RFS，174例HCC患者随机分为训练组（n=100）和验证组（n=74），对比了影像组学、临床病理及两者联合模型的预测校准度，结果显示：联合模型的预测校准度最高（C-指数=0.802），并由此建立联合模型的预测列线图。依据联合模型评分的截断值将患者分为高/低风险亚组，Kaplan-M eier生存分析法分析两亚组患者术后RFS区分明显（P=0.00029），并得到验证组验证（P=0.0027）。表明影像组学列线图可以用于术前精准预测HCC患者行TACE术后的RFS。

三、总结和展望

本质上说，影像组学的意义在于更深入地挖掘传统医学影像的信息，以弥补人眼的不足。具有以下优点：（1）能够识别出放射图像中人眼无法识别的隐藏特征纹理和细节；（2）定量描述病理特征，而不是定性分级；（3）标准是客观和统一的，避免主观差异及偏见。然而，不同研究中影像特征的定义和特征选择仍然存在争议。W akabayashi等^[27]通过对数据库搜索到的23篇影像组学文章进行放射组学质量评分，定量评估目前HCC的影像组学文献的优势和劣势，结果显示放射学质量评分只有8.4±5.4，为最大值36的23%。分数不足的主要原因是缺乏前瞻性设计（n=22）、缺乏验证（n=19）、缺乏对科学数据资源的开放访问（n=21）和缺乏成本效益分析（n=23）。纳入研究的样本量也有限，平均每个研究只有110例患者。研究的结论是放射学质量评分低反映了影像组学领域的不成熟。因此，影像组学在广泛应用于临床之前仍面临着诸多挑战：（1）各研究步骤尚没有规范、统一的标准；（2）研究模式多属于单中心、小样本研究，缺乏广泛验证；（3）影像组学属于交叉领域，在数据分析和处理上需要工科研究者完成，因此需要建立多学科合作、共同决策的分析方法。

虽然面临挑战，但基于人工智能的影像组学分析在HCC诊治中的应用，仍然值得被进一步研究，是非常有前途的领域，可促进精准化医学的发展。另外，影像组学应该不再专注于放射学家已经能够实现的目标，例如典型肝癌和脂肪肝的诊断，而应专注于疾病严重程度的评估、治疗方案的选择和预后预测等传统放射学无法实现的课题，这应该为未来影像组学研究的发展方向。

利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明

李永海：收集文献并撰稿；荚卫东：修改、审阅并定稿

Funding Statement

基金项目：安徽省重点研究与开发计划项目（1704a0802150）

Fund program: Key Research and Development Project of Anhui Province(1704a0802150)