肝衰竭的肝移植治疗进展

Abstract

Liver transplantation is the most effective salvage treatment for advanced liver failure, but its clinical application is limited by a shortage of liver donor, strict technology admittance, and complex and diverse issues in liver damage control before transplantation. We need to better understand the indications for liver transplantation in liver failure patients, select surgical timing correctly, and develop proper surgical regimens, in order to improve the rescue and cure rate of such patients. In addition, great achievements have been made in living-donor liver transplantation, auxiliary liver transplantation, and ABO-incompatible liver transplantation, which should be taken seriously in clinical practice.

肝移植是治疗中晚期肝衰竭最有效的挽救性治疗手段^[1]。其临床疗效已获得广泛认可。但由于供肝来源匮乏、严格的技术准入制度以及移植前肝损害控制的复杂多样性，在制定肝衰竭治疗方案时，肝移植仍难以成为其有效选项。如何更好地把握肝衰竭患者的适应证，选择准确的手术时机，制定恰当的手术方案，并最终提高肝衰竭患者的救治率，仍将是肝病内外科医生们共同努力的方向。

1.肝衰竭的肝移植治疗概述：我国《肝衰竭诊疗指南》将肝衰竭分为四类，即：急性肝衰竭、亚急性肝衰竭、慢加急肝衰竭和慢性肝衰竭^[2]，其中前三类与美国肝病研究学会（American Association for the Study of Liver Diseases, AASLD）定义的急性肝衰竭（acute liver failure, ALF）大致相当^[3]。在欧美国家，代谢性、酒精性和药物性肝损害是导致肝衰竭的主要原因^[4]。在我国肝衰竭最常见的原因则主要是HBV感染，其次是药物及肝毒性物质^[2]。在肝移植广泛应用于临床前，肝衰竭患者内科综合治疗的生存率尚不足50%，特别是急性肝衰竭的病死率可高达80%～85%^[5]。而肝移植的应用和进展大大改善了肝衰竭患者的预后，ALF肝移植术后1年、5年生存率分别为80%和75%^[6，7]。

欧美国家强调对有生命危险的ALF患者应在内科治疗的同时积极准备紧急肝移植治疗^[3]，并有多种评估标准协助进行患者选择和供体分配。对慢性肝衰竭患者，一般认为在保守治疗后仍出现肝功能恶化或相关并发症时，就应登记进入等候肝移植名单，完成术前评估、等待合适供肝，择期行肝移植手术。我国则推荐，对各种原因所致的中晚期肝衰竭，经积极内科综合治疗和（或）人工肝治疗疗效欠佳，不能通过上述方法好转或恢复者，应选择肝移植治疗^[2]。而除了常规肝移植共有的禁忌证外，肝移植在治疗肝衰竭方面的绝对禁忌证还包括不能控制的颅内高压、难以控制的感染和多器官功能不全。另外，肝衰竭患者常合并有多种并发症，肝移植术前应进行有针对性的规范内科综合治疗和人工肝支持，并加强监护及防治感染、消化道出血；以帮助患者成功耐受移植手术打击并度过围手术期。

2.肝移植的时机：由于供肝短缺，如何评价肝衰竭患者预后并选择合适的受者进行肝移植，同时避免给部分可通过内科治疗治愈的患者行肝移植，也即手术时机的选择目前仍有诸多争论。目前国际上较常用的肝衰竭肝移植选择标准包括：英国King's College医院（KCH）标准，法国Paul Brousse医院（Clichy）标准，终末期肝病模型（MELD）评分、Child-Turcotte-Pugh（CTP）评分、加拿大canw AIT评分、Yasuhiro Miyake评分系统等。此外序贯器官衰竭估计评分（SOFA）、APACHE Ⅱ评分等也被联合用于预测肝移植治疗ALF的预后。据Yantorno等^[8]报道，MELD评分在评估暴发性肝衰竭患者预后及选择肝移植时机方面要优于KCH标准和Cliehy标准。但应该注意到的是，不同地区间导致肝衰竭的病因学因素有很大差异，而且现有评价标准主要用于评估ALF患者，仍存在种种局限性和不足，其评估的准确性差异也很大。我国2012年版《肝衰竭诊疗指南》指出尚不建议完全依赖当前这些预后评分标准来确定肝移植候选人^[2]。

在当前供肝紧缺的环境下，肝衰竭患者的肝移植手术时机判断需要更理想的风险预测体系，其应具备简单、准确、高效、特异性高的特点。否则，选择时机过早会浪费肝源，过迟则失去手术时机或导致预后不佳。有研究尝试把一些实验室指标（如血清磷、血乳酸值等）^{[9，10，11]}或临床变量（如细胞死亡/凋亡的分子标志物M65、M30等）[12-13]加入MELD评分等旧有标准，以改善其预测价值。也有研究总结了现有的多项标准指出，与ALF患者肝移植预后相关的变量包括：受者年龄，病因，体质指数，是否合并肝性脑病，脑水肿，黄疸到出现脑病的时间间隔，术前是否需要机械通气，术前是否升压药维持血压，血清学检查指标（国际标准化比值、肌酐、胆红素等），肝动脉阻力指数变化，供肝体积等^[14]。我们应努力在这些研究成果的基础上进一步研究以总结新标准。当然，这需要多学科和多中心的临床研究和数据支持。在即将来临的健康大数据时代，基于大数据基础和方法学或许可帮助我们得出更精准的适合肝衰竭患者的肝移植手术时机选择标准。

3.手术方式：肝衰竭患者的肝移植手术方式有原位全肝/部分肝移植和辅助性肝移植。全肝移植包括经典原位肝移植与背驼式原位肝移植；但背驮式肝移植由于需要解剖第三肝门，不适用于病肝体积较大的患者。部分肝移植包括活体肝移植、劈离式肝移植与减体积肝移植等，可选择的供体类型包括左外叶、带或不带尾状叶的左半肝、带或不带肝中静脉的左半肝、带或不带肝中静脉的右半肝、右后叶、减体积的左外叶等。辅助性肝移植的术式主要分为异位辅助性肝移植和原位辅助性肝移植。由于种种技术性问题不易克服及整体预后不够理想，异位辅助性肝移植目前已较少开展^[15]。而辅助性部分原位肝移植（auxiliary partial orthotopie livertransplantation，APOLT）和辅助性原位全肝移植（whole graft implantation, WGALT）则已被广泛接受，主要是根据需要先行切除原左半肝/左外叶或右半肝/右三叶，再于原位植入部分供肝或整体供肝^[15]。目前经典原位肝移植仍是最常用的术式，总体预后也相对较好。然而由于供肝来源的严重缺乏和肝衰竭患者术前准备时间的严重受限，近年来包括活体供肝肝移植、辅助性肝移植、甚至是ABO血型不相容肝移植等方面的临床研究和实践越来越多，并取得了显著进展。

4.活体供肝肝移植：活体供肝肝移植（living donor liver transplantation, LDLT）是为解决持续存在的供体匮乏问题而得以发展的一项重要手段。随着手术水平的提高和对小肝综合征（small for size syndrome, SFSS）的研究进展，目前成人活体肝左、右叶移植已成为经典术式，在全球范围内得到广泛、安全的使用。据统计，活体肝移植在美国每年肝移植手术的占比高达4%^[16]，而在某些亚洲国家这一比例甚至高达90%^[17，18]。与几项西方国家的初始报告结论相^反，亚洲的研究证实在高紧急情况下，LDLT预后良好，这可能与亚洲国家LDLT经验较丰富有关。因此，急性或慢加急性肝衰竭的高紧急患者是亚洲LDLT的主要适应证^[19]。据统计，急性肝衰竭仅占美国LDLT适应证的1%^[20]，而在亚洲国家则高达6%～15%^[21，22]。目前部分大移植中心报道，LDLT治疗肝衰竭术后并发症发生率约34%，与其治疗其他原发病相当^[14]。另外，LDLT应用于小儿急性肝衰竭的疗效显著，在一些经验丰富的移植中心其术后生存率和移植物生存率均基本与尸肝移植相当^[23，24]。

就治疗ALF而言，LDLT有利于术者更好地选择移植手术时机。如果供者的术前评估可及时完成，那么一旦确定ALF患者有移植手术的指征，术者即可立即择期完成移植。但如此有限的术前评估时间将对供者造成很大的心理压力。由于捐献者知道，能否延长受者的生命将取决于他（她）的决定，但捐献可能给自身带来死亡和潜在并发症的风险，而移植手术效果并不能得到完全保证，所以用多学科方法评估捐献者的心理状态和稳定性是非常重要的环节^[14]。移植物大小是影响LDLT预后的重要变量，对受者而言、建议移植物占体质量比（graft to body weight ratio, GRBWR）应不低于0.8%，以避免发生SFSS及术后早期移植物失功能^[25]。研究显示最佳的GRBWR应接近1%，但部分研究者认为，由于ALF患者常不合并门静脉高压且无等待合适供体的时机，故必要时可谨慎考虑将低GRBWR的移植物用于治疗ALF^[26]。为保证供肝质量，捐献者须行慢性肝脏疾病评估，当其具有脂肪肝易感因素和（或）影像学提示脂肪肝时，应进行肝组织活检以明确大泡性脂肪变性的程度，＞10%的大泡性脂肪变性需关注，而＞30%则是捐献的绝对禁忌证^[19]。另外，捐献者需进行系统血液检测，排除传染性疾病、无症状的遗传性凝血病症及肝脏合成功能障碍。受者的术前评估重点应明确其门静脉高压的程度、是否合并肺动脉高压和供受体间的免疫相容度^[19]。

5.辅助性肝移植：辅助性肝移植（auxiliary liver transplantation, ALT）是保留受者部分或者全部肝脏，将供者的部分或者全部肝脏植入受者体内的一种肝移植方法。ALF患者可在短时间内出现多器官功能衰竭、凝血功能障碍、肝性脑病、肝肾综合征、败血症而危及生命，从而限制了寻找合适供肝的时间。ALT大大增加了ALF患者得到手术救治的机会，且与全肝移植远期生存效果相当，总体疗效优于内科保守治疗（人工肝以及肝细胞移植）^[15]。

ALT可帮助ALF患者安全渡过肝功能衰竭期，等待受者原肝细胞有效增生，逐步恢复正常的结构。等到自体肝脏增生能满足生理需要后可逐步停止免疫抑制治疗，而移植肝则可待其逐渐萎缩或再手术切除，不需要终生服用免疫抑制剂。由于其需要在病情危重情况下切除部分肝脏并同时进行复杂的血管重建，技术难度和手术风险较常规LT高。在早期实践中，其血管吻合相关并发症发生率和再移植率均较高，近年随着技术进步其预后已获明显改善^[15]。

然而与传统原位肝移植相比，ALT治疗ALF的术后并发症发生率和再移植率均更高，且可能有严重的神经系统后遗症^[15]。而且受者术后原肝是否会如预期恢复也难以确定，很多患者术后并无法停止免疫抑制治疗。因此，慎重选择供肝来源、类型和受者是改善ALT治疗ALF预后的关键。而其中目前较确定的几项重要因素包括：受者年龄、病因、术前受者的状态和移植肝的大小、质量等。研究提示儿童和年轻人术后原肝恢复的机会更大。英国King's College医院的一项包括20个儿童ALF患者的临床研究显示，其APOLT术后10年生存率高达85%，且65%在术后23个月后停用免疫抑制剂^[27]。而最近一项包括13个青少年ALF患者的临床研究显示，其APOLT术后生存率高达100%且全部实现了停用免疫抑制治疗^[28]。研究证实受者术前状态与ALT治疗ALF术后原肝恢复及预后相关。而由对乙酰氨基酚过量、乙型和戊型病毒性肝炎以及蘑菇中毒等所导致的暴发性肝衰竭患者，其术后原肝具有较好的潜在再生能力^[15]。移植肝大小、质量的选择标准与活体肝移植大体相似，但选择不同的病肝切除术式造成的空间因素差异对植入新肝的影响并不尽相同。而原肝与移植肝间存在的门静脉血流竞争和功能竞争则对移植肝类型和术中血管吻合方式的选择有更个体化的具体要求^[15]。

6.ABO血型不相容肝移植（ABO-incompatible liver transplantation，ILT）：过去肝移植的配型原则是供受体血型一致或相容，而ABO血型不相容则被视为肝移植的相对禁忌证。虽然随着免疫抑制剂及外科技术的进步，自2000年起，ILT受者长期生存的病例报道逐渐增多，但其应用时机和疗效仍备受争议。由于供肝短缺，许多患者在过长的等待匹配供肝过程中因病情进展而失去手术机会；尤其对于病情进展较快、急需救治的肝衰竭患者而言，在来不及等到符合血型的供体时，采用ILT往往是其挽救生命的唯一选择。

在其应用早期，虽然ILT会因为急、慢性排斥反应而导致在较短时间内出现移植物失功能，但可争取到等待合适供者的时间，通过二次肝移植而大大提高受者的5年生存率。而随着多项实验研究和临床尝试的成功，包括新的免疫抑制方案、围手术期血浆置换、抗原特异性免疫吸附、应用利妥昔单抗及肝动静脉灌注等，近年来其疗效获得了进一步改善^[16]。最近的一项Meta分析^[29]显示，虽然ILT的移植物1、3、5年生存率仍明显较ABO血型相容肝移植（ABO-compatible liver transplantation, CLT）低，而术后胆道并发症和急性排斥反应发生率明显较CLT高；但ILT受者术后1年、5年生存率仅稍低于CLT，而两者3年生存率已基本一致。当然ILT受者生存率受到二次肝移植因素的影响，并不是说两者疗效已相当。

由于免疫抑制剂用量较大，术后感染已成为威胁ABO血型不相容肝移植受者生命的最大障碍，故术后密切监测患者的免疫状况并及时调整免疫抑制剂方案是非常关键的^[14]。而制定一套规范化的ABO血型不相容肝移植治疗ALF的患者选择标准，总结术中术后合理有效的处置措施，从而尽可能地降低手术风险并改善预后，是移植医师们在此领域的努力方向。

利益冲突

无

作者贡献声明

刘景丰、张翔：撰稿