奥比帕利联合达塞布韦治疗基因1型丙型肝炎病毒感染患者的进展

Abstract

Since 2014, the United States and Europe has approved all oral, interferon free- regimens that combine with direct-acting antiviral agents. Hence, the sustained virological response rate of patients with chronic HCV genotype 1 infection has improved over 90%, and the treatment modalities has introduced a new era. These drugs, ombitasvir and dasabuvir, received customary authorization of Food and Drug Administration in 2015 and are the first combined direct-acting antiviral agents for treating HCV genotype 1 infection. It has superior application prospects in China because of its high-sustained virological response rate and safety profile. This article reviews the pharmacokinetics, drug interactions, efficacy and safety of this therapeutic regimen.

丙型肝炎病毒（hepatitis C virus, HCV）感染全球性流行，是全球慢性肝病的主要病因之一。根据2016年世界卫生组织报道，全球有1.15亿的慢性HCV感染者^[1]，每年有约35万～55万人死于HCV慢性感染相关终末期肝病^[2,3,4]。2011年以前，聚乙二醇干扰素联合利巴韦林（PR）为国际指南推荐标准方案，但因受药物、宿主及病毒因素影响，部分患者无法接受或耐受PR治疗。2011年针对病毒生命周期的直接抗病毒药物（direct-acting antiviral agents, DAA）出现，蛋白酶抑制剂联合PR成为新的治疗选择，持续病毒学应答（sustained virologic response, SVR）率可提高至70%～80%^[5,6,7,8]。近年来，不含干扰素（interferons, IFN）的HCV治疗药物研发迅速，这些新的治疗药物使得SVR率显著提高到90%以上^{[9,10,11,12,13,14]}。奥比帕利联合达塞布韦被认为是目前最有价值的全口服不含IFN的DAA方案之一，被美国肝脏病研究学会、欧洲肝脏研究学会及亚太肝脏病学会推荐治疗基因1型（GT1）慢性丙型肝炎，包括代偿期肝硬化患者。

一、. 作用机制

奥比帕利联合达塞布韦作为第一个3DAA的治疗方案，在2015年12月，通过了美国食品药品监督局批准用于治疗丙型肝炎GT1，包括代偿期肝硬化患者，继而于2016年1月获得欧洲药品管理局批准用于治疗GT1和4型慢性丙型肝炎患者，包括代偿期肝硬化患者。它由1个利托那韦（ritonavir, γ）增效的NS3/4A蛋白酶抑制剂（帕利瑞韦，paritaprevir, PTV）、1个NS5A抑制剂（奥比他韦，ombitasvir, OBV）和1个NS5B聚合酶非核苷类似物抑制剂（达塞布韦，dasabuvir, DSV）共3种DAA药物构成，作用于HCV复制周期的3个靶位发挥作用，从而抑制HCV在感染宿主细胞内的复制。

二、. 药代动力学和病毒耐药性

OBV、PTV、γ和DSV的Cmax和AUC分别为：OBV 127ng/ml和1420ngh/ml、PTV 1470ng/ml和6990ngh/ml、RTV 1600ng/ml和9470ngh/ml，DSV 1030ng/ml和6840ngh/ml。口服吸收后约4～5h血药浓度达到高峰，口服12d达到稳态。与食物同服药物暴露可分别提高82%，211%，48%，30%。与人血浆蛋白的结合率在97.7%～99.5%。OBV、PTV和DSV分别有90%、88%和94%主要通过胆汁代谢，2%、8%和2%通过肾脏代谢。在HCV复制过程中，RNA依赖性RNA聚合酶缺乏去除错配碱基的校正功能，导致HCV蛋白被不同氨基酸取代^[15,16]。再加上HCV高复制的特性，很容易发生变异。抗HCV的药物清除掉野生HCV，而耐药株存活并不断复制变成主要病毒株，从而导致治疗过程中的病毒学突破和耐药^[17,18,19]。OBV/PTV/r+DSV±利巴韦林用于2510例HCV GT1患者的Ⅱ/Ⅲ期临床研究中，对于耐药性的综合分析结果与这些发现相一致^[20]。最常见的耐药相关变异是基因1a型中位于NS3的R155K和D168V，以及基因1b型NS3的Y56H/D168V，NS5A的Y93H和NS5B的S556G^[20]。

三、. 药物相互作用

在启用DAA治疗前，应该考虑到潜在的药物相互作用（drug interaction, DDI）。DDI主要来自药物代谢酶和药物转运蛋白。药物代谢酶细胞色素P450超家族（CYP）尤是CYP3A4，是引起DDI发生的重要因素。γ是CYP3A4的强效抑制剂，PTV是CYP3A4的底物，高度依赖于CYP3A4细胞色素酶来清除的药物、以及血药浓度升高会导致严重的和（或）危及生命的相关药物被禁止用于OBV/PTV/r±DSV方案；部分CYP3A4底物可以通过剂量调整或监测而与OBV/PTV/r+DSV共同使用^[21]。药物转运蛋白如P-糖蛋白、乳腺癌抗性蛋白、有机阴离子转运多肽等也与DDI的发生相关。DSV是CYP2C8的底物，PTV和DSV是P-糖蛋白和乳腺癌抗性蛋白的底物和抑制剂，同时PTV也是有机阴离子转运多肽1B1/B3的底物和抑制剂。因此在OBV/PTV/r+DSV使用前，为了预防药物相互作用的发生，应替代合并用药、剂量调整或临床检测^[22]；奥比帕利联合达塞布韦使用过程中药物相互作用见表1。

表1. 奥比帕利联合达塞布韦使用过程中药物相互作用列表.

推荐类别	药物名称
禁忌	阿夫唑嗪；西地那非（当用于治疗肺动脉高压时）；含乙炔雌二醇的口服避孕药；麦角胺，二氢麦角胺，甲麦角新碱，麦角新碱；依法韦仑；利福平；洛代他汀，辛代他汀；卡马西平，苯妥英，苯巴比妥；口服咪达唑仑，三唑仑；秋水仙碱（如果肾/肝功能受损）；哌迷清，鲁拉西酮；西沙必利；雷诺嗪；决奈达隆
需要谨慎使用和（或）剂量调整的药物	阿普唑仑、地西泮；环孢菌素、他克莫司、奥美拉唑；氨氯地平、硝苯地平、地尔硫卓、维拉帕米；呋塞米；普伐他丁；酮康唑；喹硫平；胺碘酮、苄普地尔、丙毗胺、利多卡因、氟卡尼、美西律、普罗帕酮、奎尼丁；地瑞拉韦；地高辛；二甲双胍；卡利普多、环苯扎林；对乙酰氨基酚/氢可酮
不推荐使用的药物	沙美特罗、阿扎那韦、洛匹那韦、利托那韦、利匹韦林、伏立康唑、氟替卡松
选择没有限制的药物	雷特格韦、恩曲他滨、替诺福韦酯、富马酸盐、阿巴卡韦、多特格拉韦、拉米夫定、地瑞拉韦；美沙酮、丁丙诺啡/纳洛酮；艾司西酞普兰、度洛西汀；孕激素仅避孕；华法林；唑毗坦；吉非贝齐；罗苏伐他汀；素非布韦；磺胺甲恶唑、甲氧苄氨嘧啶

四、. 临床疗效评估及药物安全性

目前已有3000多例GT1型患者应用OBV/PTV/r+ DSV±RBV的Ⅱ/Ⅲ期临床研究，在肝硬化和非肝硬化患者中，对于初治以及经治的患者，各项临床研究均获得了较高SVR率，国际指南推荐方案SVR率为96%～100%，并且具有较高安全性。此外，在特殊患者中的应用，如合并人类免疫缺陷病毒感染者、肝移植以及终末期肾病患者中也表现出较高的治愈率和安全性。

1.非肝硬化患者：SAPPHIRE-Ⅰ^[23]研究入组631例初治GT1 HCV患者给予OBV/PTV/r+DSV±RBV治疗12周，SVR12率高达96.2%，亚组分析结果显示基因1a型SVR率为95.3%、基因1b型SVR率为98%。SAPPHIRE-Ⅱ^[24]研究观察了394例PR经治基因1型非肝硬化HCV患者，给予OBV/PTV/r+DSV±RBV治疗12周，SVR 12高达96.3%，亚组分析结果显示PR复发亚组、PR部分应答亚组和PR完全无应答亚组的SVR率分别为95.3%、100%和95.2%。PEARL-Ⅱ^[25]研究纳入179例患者，按照既往PR治疗失败的类型进行分层。联用和不联用RBV组的应答率分别为96.6%和100%。该研究证实，对于经治的GT1b型患者而言，不联用RBV的OBV/PTV/r+DSV治疗方案并不劣于联用RBV方案。

PEARL-Ⅲ^[26]研究419例基因1b型HCV初治患者联用RBV组与未联用RBV组SVR12率分别为99.5%、99.0%。PEARL-Ⅳ^[26]研究纳入305例GT1a型HCV患者，联用与未联用RBV组SVR12率分别为97%、90.2%。PEARL-Ⅱ、PEARL-Ⅲ和PEARL-Ⅳ研究结果显示，对于GT1b型患者而言，不联用RBV并不影响疗效。此外，MALACHITEⅠ研究311例未经PR治疗的HCV GT1型非肝硬化患者，OBV/PTV/r+DSV组和以telaprevir为基础的三联疗法组患者SVR率分别为97%～99%和78%～82%。MALACHITE Ⅱ研究148例PR经治，HCV GT1型非肝硬化患者，OBV/PTV/r+DSV+RBV组与telaprevir为基础的三联疗法组SVR率分别为99%和66%（P＜0.001）^[27,28,29]。研究结果显示无论是否经PR治疗，OBV/PTV/r+DSV方案在全口服治疗中的疗效仍具有很大的优势。

2.肝硬化患者：在肝硬化患者中，OBV/PTV/r+DSV方案与传统PR相比更具优势。TURQUOISE-Ⅱ^[30]的Ⅲ期临床研究中380例基因1型HCV代偿期肝硬化患者（Child-Pugh A级）均给予奥比帕利联合达塞布韦+ RBV治疗，SVR12率高达91.8%，SVR24率可达95.9%。TURQUOISE-Ⅲ^[31]研究60例基因1b型HCV感染代偿期肝硬化患者SVR12率达到100%，最常见不良事件为乏力（22%）、腹泻（20%）和头痛（18%）。研究结果显示，无论是初治还是经治HCV GT1患者奥比帕利联合达塞布韦的SVR率均高达95%以上，且疗效不受基因亚型（1a或1b）的影响。

3.HCV合并人类免疫缺陷病毒感染者：TURQUOISE-Ⅰ^[32,33]、Ⅱ期临床试验，共纳入初治和经治的HCV GT1合并感染人类免疫缺陷病毒-1的患者，包括肝脏纤维化代偿期的患者。所有入组病例均为CD4细胞计数≥ 200/mm³（或CD4%≥14）且病毒载量＜40拷贝/ml的抗逆转录病毒治疗患者。结果显示，63例患者随机接受OBV/PTV/r+DSV+RBV治疗12周和24周，SVR12率分别为94%（29/31）和91%（29/32），两组间差异无统计学意义。常见不良反应包括乏力（48%）、失眠（19%）、恶心（17%）和头痛（16%）。研究结果支持OBV/PTV/r+ DSV+RBV对于HCV/人类免疫缺陷病毒合并感染患者的有效性和安全性。

4.肝移植患者：在肝移植时未清除HCV者极易出现复发，并且免疫抑制剂的使用会加速肝纤维化，移植后5年内约20%～30%的患者会进展为肝硬化^[34]。单臂Ⅱ期研究34例肝移植患者，入组患者移植时间＞1年不合并肝纤维化或中度纤维化（METAVIR分期≤F2）。其中大部分为基因1a型（85%），并且71%曾接受过PR的治疗，最终SVR12率为97%，并且在研究观察期未出现器官移植排斥反应的发生。在药物相互作用方面，通常移植后使用的免疫抑制剂如他克莫司、环孢素等均通过肝脏CYP450酶代谢，在使用OBV/PTV/r+DSV时需要注意免疫抑制剂的药物剂量减量。

5.终末期肾病患者：终末期肾病患者的HCV感染率明显高于普通人群，但是DAA在肾功能衰竭合并HCV感染患者中的安全性和有效性的研究很少。RUBY-Ⅰ研究纳入了CKD4期、CKD5期合并感染HCV GT1型非肝硬化的患者，评价OBV/PTV/r+DSV±RBV的疗效。其中基因1a型患者（13例）给予OBV/PTV/r+DSV联合RBV 200mg/d，而基因1b型患者（7例）只接受OBV/PTV/r+DSV。结果显示病毒学应答100%（n=14），SVR12率为90%。研究结果显示对于终末期肾病包括透析患者来说，OBV/PTV/r+DSV方案安全有效。

6.其他安全性研究：Ⅱ、Ⅲ期临床研究的安全性数据汇总显示，OBV/PTV/r+DSV疗法在成人显示出良好的耐受性。74%的患者发生不良事件，表现为轻至中度，常见的有疲劳（26%～32%），头痛（24%～30%），而发生严重不良事件的患者极少。联合RBV的治疗方案则出现更多的不良事件如恶心、瘙痒、失眠、衰弱等，对老年患者和联用RBV的患者而言，较常发生贫血。虽然Ⅱ、Ⅲ期临床研究中汇总的不良事件较多发生在接受RBV治疗的患者，但是MALACHITE研究结果显示，与基于telaprevir为基础的治疗方案相比，接受OBV/PTV/r+DSV方案的患者发生不良事件的频率和停止治疗的患者数均显著更低^{[27,28,29,30]}。

利益冲突

无

作者贡献声明

宁会彬：撰稿；刘俊平、肖二辉、李宽：数据支持；尚佳：撰稿和审校

Funding Statement

基金项目：河南省卫生厅医学科技攻关计划项目（201401015）；河南省科技厅医学科技攻关计划项目（152102310135）

Fund programs: Fund programs: Henan Provincial Department of Health Medical Science and Technology Project(201401015);Henan Provincial Department of Science and Technology Medical Science and Technology Attack Plan Project(152102310135)