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. 2016 Jan;24(1):62–68. [Article in Chinese] doi: 10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2016.01.012

抗核孔膜蛋白和抗核体蛋白抗体对原发性胆汁性肝硬化诊断价值的meta分析

Meta-analysis of anti-GP210 antibody and anti-SP100 antibody detection for diagnosis of primary biliary cirrhosis

Deng Hongmei 1,✉, Hu Shiling 1, Chen Weixian 2, Huang Ying 1,通信作者：
Editor: 金 生
PMCID: PMC12769039  PMID: 26983392

Abstract

Objective

To conduct a systematic review of studies assessing the association of anti-GP210 antibody and anti-SP100 antibody with diagnosis of primary biliary cirrhosis (PBC) using meta-analysis.

Methods

Five research literature databases, including the Cochrane Library, MEDLINE, VIP, CNKI and WanFang, were searched for studies of anti-GP210 antibody and anti-SP100 antibody in diagnosis of PBC. Meta-disc statistical software was used for analysis.

Results

The meta-analysis included a total of 25 studies on anti-GP210 antibody and 21 studies on anti-SP100 antibody. The diagnostic odds ratio, sensitivity, and specificity of anti-GP210 antibody for diagnosis of PBC were 24.854 (11.957–51.660), 0.272 (0.257–0.288), and 0.985 (0.982–0.988), respectively, and for anti-SP100 antibody they were 9.133 (4.739–17.600), 0.231 (0.213–0.249), and 0.977 (0.973–0.981), respectively.

Conclusions

Both anti-GP210 antibody and anti-SP100 antibody show high specificity but low sensitivity in diagnosis of PBC.

Keywords: Primary biliary cirrhosis, Meta-analysis, Anti-GP210 antibody, Anti-SP100 antibody

美国肝病研究学会（American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD）先后于2000年和2009年推出原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）诊治指南。AASLD在2009年提出PBC诊断建议抗线粒体抗体被视作PBC诊断的最佳标志物[1]。但仅仅依靠抗线粒体抗体可能漏诊，并且其作为预后指标不被广泛接受[2]。

在PBC患者中，有超过60种自身抗体可被检测到，其中一些抗核抗体种类是该疾病的特异性指标，如抗核孔膜蛋白抗体（抗GP210抗体）和抗核体蛋白抗体（抗SP100抗体），在PBC的临床诊断中广泛应用。据报道，这两个指标对PBC的诊断灵敏度分别为15%~40%[4,5,6]和20%~40%[4，7,8]；而其特异度均大于95%[4，5，9]且与疾病严重程度及临床预后相关[5，10,11,12]。但抗GP210抗体和抗SP100抗体对PBC的诊断和预后评估价值尚缺乏系统性分析，本研究拟综合检索到的文献，对该指标在PBC的诊断和预后评估中的应用价值进行评估。

资料与方法

1.文献检索：计算机检索Cochrane图书馆，MEDLINE、维普中文科技期刊数据库（VIP）、中文科技期刊全文数据库（CNKI）、中国学位论文全文数据库（万方），没有种族和地理区域的限制。中文检索词为：抗GP210抗体、抗SP100抗体、抗核抗体、原发性胆汁性肝硬化；英文检索词为：Anti-GP210 antibody、Anti-SP100 antibody、ANA、primary biliary cirrhosis；采取自由词结合主题词的方式检索。此外，通过浏览会议综述、引用列表检索以及综述文章，必要时联系作者获取更多相关信息。

2.文献纳入标准：评估抗GP210抗体或抗SP100抗体对于PBC诊断的准确性的全文；提供特异度和灵敏度或有足够的信息来构建四格表数据；数据中有重叠或重复的，只有最大样本量患者和最新信息被纳入；中英文之外的研究未检索。

3.提取数据：由两位研究者独立提取数据，核对后并达成共识。提取以下信息：第一作者、发表时间、发表文献的国家、研究人群的种族、PBC的诊断标准、抗体的检测方法、测试结果（包括真阳性、假阳性、假阴性、真阴性）、灵敏性和特异性、有效样本量。使用诊断性试验质量评价量表（QUADAS）进行研究质量评估。两人独立评估每一篇文章，若遇分歧，讨论解决。

4.统计学方法：使用meta-disc 1.4软件（Unit of Clinical Biostatistics，Ramony Cajal Hospital，Madrid，Spain）和RevMan5.2（英国牛津大学考克兰协作网制作）进行分析，计算抗GP210抗体和抗SP100抗体的准确性指标，例如诊断优势比（DOR），灵敏度，特异度，阳性似然比（LR+）和阴性似然比（LR-）。采用Q检验和I2检验方法检验是否存在异质性和抽样误差。如Q检验无显著性差异，说明异质性可接受（P>0.1和I2<50%），则采用固定效应分析；如异质性太大（P<0.1和I2>50%），首先分析异质性来源，无可解释的原因，则采用随机效应模型，并根据不同的检测方法和人群地域进行亚组分析，以评估是否存在阈值效应和异质性。

受试者工作曲线（summary receiver operator curves，SROC）显示出灵敏度和1-特异度之间的关系，用来评估总的检验性能，常用曲线下面积代表检测方法的总体性能，Q值为灵敏度和特异度相等的点。所有的P值均是双侧检验，P<0.05则认为数据有统计学意义。

结果

1.文献筛检及纳入研究的基本情况：总共检索出513篇相关文献，文献筛选过程见图1，获得符合纳入标准的文献31篇[4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34]：其中有25篇与抗GP210抗体有关，21篇与抗SP100抗体有关，15篇同时研究抗GP210抗体和抗SP100抗体。25篇关于抗GP210抗体的文章中，有19篇英文和6篇中文，时间在1988年到2013年之间，共纳入了2 806例PBC患者和7 494位健康对照者。其中15项研究在亚洲进行，5项在欧洲进行，5项在南美洲进行。56%（14/25）的研究采用了免疫印迹方法，48%（12/25）采用了酶联免疫吸附法，其中有一篇用到了这两种方法[25]。21篇关于抗SP100抗体的文章中，有13篇英文和8篇中文，时间在1990至2013年之间，共纳入2 140例患者和6 976位对照者。其中13项研究在亚洲进行，5项在欧洲进行，3项在南美洲进行。这些研究中有47.6%（10/21）采用免疫印迹法，52.4%（11/21）采用酶联免疫吸附法。各纳入研究的基本情况见表1。

图1. 纳入文献的筛选流程.

图1

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表1. 纳入研究的特征（例）.

第一作者 年份 国家 诊断标准 检测方法 抗GP210抗体 抗SP100抗体
真阳性 假阳性 假阴性 真阴性 真阳性 假阳性 假阴性 真阴性
杜慧慧[21] 2013 中国 AASLD2000 ELISA 54 26 75 1 860 36 15 93 1 871
Imura-Kumada S[18] 2012 日本 - ELISA 2 1 33 189 11 2 24 188
彭卫华[16] 2012 中国 AASLD2009 IB 20 12 28 220 8 2 40 230
Saito H[9] 2012 日本 - IB 32 11 48 45 11 2 69 54
肖华[6] 2012 中国 AASLD2000 IB 19 10 15 286 12 6 22 290
武剑[22] 2012 中国 AASLD2000 IB 49 7 80 1 199 34 12 95 1 194
卢建溪[14] 2011 中国 AASLD2009 ELISA 47 1 60 78 37 2 70 77
胡朝军[19] 2011 中国 AASLD2009 ELISA 68 5 130 80 51 14 147 71
唐映梅[13] 2011 中国 AASLD2000 IB 24 18 47 29 17 17 54 30
Stinton LM[17] 2011 加拿大 - IB 27 0 82 610 27 0 82 610
Granito A[24] 2010 意大利 AASLD2009 IB 30 1 105 156
Assassi S[20] 2009 美国 - ELISA 1 2 15 799 5 21 11 780
Milkiewicz P[4] 2009 加拿大 - ELISA 32 1 182 66 41 4 173 63
刘妍[15] 2009 中国 AASLD2000 IB 16 4 84 206
高丽霞[32] 2008 中国 AASLD2000 IB 43 0 97 47
Nakamura M[11] 2007 日本 - ELISA 72 0 204 110 24 5 252 105
Bauer A[31] 2007 波兰 - ELISA 52 2 65 220
Nakamura M[5] 2005 日本 - ELISA 23 0 48 192
邵杰[7] 2005 中国 AASLD2000 IB 10 1 25 32
Bogdanos DP[23] 2003 英国 - ELISA 15 8 25 139
Muratori P[10] 2003 意大利 - ELISA 15 1 81 74 26 17 70 266
Miyachi K[30] 2003 日本 - IB 46 0 129 120
Kinoshita H[28] 1999 日本 - IB 9 11 28 47 5 7 32 51
Itoh S[12] 1998 日本 - IB 25 0 88 162
Bandin O[27] 1996 法国 - ELISA 73 2 212 495 285 497
Wesierska-Gadek J[29] 1996 澳大利亚 - IB 12 0 31 153
Sternsdorf T[8] 1995 德国 - ELISA 28 10 39 22
Tartakovsky F[25] 1995 美国 - ELISA 28 1 138 35
Tartakovsky F[25] 1995 美国 - IB 27 0 139 36
Nickowitz RE[33] 1994 美国 IB 15 0 144 46
Szostecki C[26] 1990 德国 - ELISA 50 9 134 382
Lozano F[34] 1988 西班牙 - IB 16 0 22 277
注：AASLD：美国肝病研究学会；ELISA：酶联免疫吸附试验；IB：免疫印迹试验
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2.纳入研究的质量评价：通过QUADAS量表评估，纳入meta分析中的所有研究都具有较高质量，在14项标准中符合数量超过了7项。没有一项研究满足质量量表的所有标准，有一项研究满足14项标准中的10项，有14项研究满足9项标准，13项研究满足8项标准，3项研究满足7项标准。在这些研究中，量表中第4项（金标准和待评价实验检测的间隔时间是否足够短，以避免出现疾病病情的变化）、第10项（待评价实验的结果判读是否是在不知晓金标准试验结果的情况下进行的）、第11项（金标准试验的结果判读是否是在不知晓待评价试验结果的情况下进行的）均是不清楚的。而得分低的研究与适当的参考标准描述、无法解释的结果、阐述不清有关（图2）。

图2. 31篇文献的QUADAS质量评价结果.

图2

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3.Meta分析结果：如图3森林图所示，纳入的研究中，抗GP210抗体的灵敏度在5.71%~55.88%之间，而特异度在61.70%~100%之间。抗SP100抗体的灵敏度和特异度分别在8.06%~41.79%和63.83%~100%之间。在对抗GP210抗体和抗SP100抗体的合并分析中，存在显著的异质性（P<0.05，I2>50%），故采用随机效应模型。荟萃分析表明，抗GP210抗体对PBC的诊断优势比（DOR）、汇总灵敏性、汇总特异性、汇总阳性似然比、汇总阴性似然比分别是24.854（95% CI，11.957~51.660），0.272（95% CI，0.257~0.288），0.985（95% CI，0.982~0.988），17.874（95% CI，8.706~36.696），0.747（95% CI，0.696~0.802）；而抗SP100抗体对应的指标分别为9.133（95% CI，4.739~17.600），0.231（95% CI，0.213~0.249），0.977（95% CI，0.973~0.981），7.205（95% CI，3.884~13.366），0.805（95% CI，0.757~0.855）。抗GP210抗体的受试者工作曲线下的最大面积是0.539，而抗SP100抗体的是0.332（图4）。

图3. 抗GP210抗体和抗SP100抗体对PBC诊断的灵敏度和特异度森林图.

图3

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图4. 抗GP210抗体（A）和抗SP100抗体（B）对原发性胆汁性肝硬化诊断的SROC曲线下面积.

图4

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4.亚组分析：meta分析的异质性检验的P值小于0.01，存在异质性，考虑结果可能受到地理区域、检测方法的影响，故对纳入的研究按照人群地域和检测方法的不同进行亚组分析，结果显示在表2中。按地理区域分层分析，可见抗GP210抗体的灵敏度在各地人群中稍有差异，灵敏度最高的是在亚洲人群（32.4%），其次是欧洲人群（29%），最低的是南美洲人群（15.7%）。地理区域和选择病例的遗传和环境因素的不同可以解释这种差异。

表2. 抗GP210抗体和抗SP100抗体对原发性胆汁性肝硬化诊断的亚组分析结果.

人群及检测方法 抗GP210抗体 抗SP100抗体
汇总诊断优势比（95% CI） 汇总灵敏度（95% CI） 汇总特异度（95% CI） 汇总阳性似然比 汇总阴性似然比 汇总诊断优势比（95% CI） 汇总灵敏度（95% CI） 汇总特异度（95% CI） 汇总阳性似然比 汇总阴性似然比
人群
欧洲 75.212（32.024~176.64） 0.290（0.253~0.329） 0.996（0.990~0.999） 50.793 0.696 7.935（3.152~19.978） 0.285（0.247~0.326） 0.955（0.941~0.967） 5.905 0.763
南美洲 19.164（6.402~57.364） 0.157（0.133~0.183） 0.997（0.994~0.999） 16.236 0.860 19.924（2.663~149.07） 0.215（0.173~0.263） 0.983（0.975~0.989） 14.025 0.793
亚洲 20.899（8.076~54.085） 0.324（0.302~0.347） 0.979（0.974~0.983） 12.784 0.716 8.221（3.063~22.070） 0.213（0.191~0.236） 0.980（0.976~0.984） 6.739 0.825
中国 20.189（5.653~72.105） 0.379（0.346~0.412） 0.980（0.975~0.984） 12.890 0.651 10.866（3.155~37.425） 0.260（0.231~0.291） 0.982（0.978~0.986） 8.668 0.795
日本 18.246（3.342~99.620） 0.266（0.235~0.298） 0.974（0.961~0.984） 14.167 0.788 4.201（1.008-~7.502） 0.119（0.090~0.154） 0.961（0.938~0.978） 3.654 0.899
检测方法
酶联免疫吸附试验 30.862（16.223~58.709） 0.273（0.252~0.295） 0.990（0.987~0.993） 21.557 0.748 8.049（3.645~17.777） 0.238（0.215~0.261） 0.974（0.968~0.978） 6.183 0.779
免疫印迹试验 22.002（7.000~69.152） 0.271（0.248~0.296） 0.979（0.974~0.984） 15.259 0.745 11.259（3.290-38.527） 0.219（0.190~0.249） 0.982（0.977~0.987） 9.313 0.827
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5.抗GP210抗体和抗SP100抗体联合检测对PBC诊断的价值：我们对这些纳入的研究中同时检测抗线粒体抗体和抗GP210抗体/抗SP100抗体的情况进行了分析，抗线粒体抗体和抗GP210抗体/抗SP100抗体联合检测与单独检测抗线粒体抗体相比，其灵敏度可显著提高（表3）。

表3. 抗线粒体抗体、抗GP210抗体、抗SP100抗体诊断原发性胆汁性肝硬化的灵敏度及阳性率（%）.

文献第一作者 灵敏度 阳性率
AMA 抗GP210抗体 抗SP100抗体 AMA+抗SP100抗体 AMA+抗GP210抗体 抗GP210抗体 抗SP100抗体
Milkiewicz P[4] 73.36 14.95 19.16 78.50 77.57 10.53 10.53
肖华[6] 85.29 55.88 35.29 94.12 94.12 60.00 60.00
Saito H[9] 65.00 40.00 13.75 82.50 86.25 33.33 0
胡朝军[20] 92.42 34.34 25.76 92.93 93.94 20.00 6.67
Muratori P[10] 86.46 15.63 27.08 - - 15.38 38.46
武剑[23] 65.12 37.98 26.36 - - 57.78 60.00
注：AMA：抗线粒体抗体
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6.发表偏倚的评估：构建漏斗图（图5），以评估纳入研究发表偏倚。结果显示文献分布呈现一定的不对称性，表明存在一定发表偏倚，可能源于文献数量的局限性。

图5. 纳入文献的发表偏倚分析.

图5

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讨论

目前发现在PBC患者中抗核抗体的阳性率约30%~50%[2]。尽管组织病理学改变是诊断PBC的"金标准"，但不是所有PBC患者都能发现这些组织病理学改变。由于肝脏的病变可能是不均匀对称的，单独一次活组织检查可能无法同时展示所有部位的病变情况，并且很多患者不愿意接受这项检查。在所有血清学指标中，抗线粒体抗体诊断价值最大，可在80%~96.5%的患者中检测到[35，36]。一项荟萃分析显示抗线粒体抗体在PBC的诊断中的汇总灵敏性和特异性分别是84.5%和97.8%[37]。Milkiewicz等[4]的研究显示，在慢性PBC肝病中，抗GP210抗体和抗SP100抗体有很高的特异性，并且在抗线粒体抗体阴性的PBC患者中可被检测到。本研究结果显示抗线粒体抗体和抗GP210抗体/抗SP100抗体联合检测灵敏度可显著提高。

本研究所纳入的是已发表的论文，可能存在有未能发表的阴性结果，因此我们应尽量涵盖更多的研究，包括会议论文及未发表研究等，来降低这种偏倚。此外，异质性是影响meta分析结果的一个潜在性因素。因此本研究进行了meta回归分析及分层分析，以排除可能存在的异质性对结果的影响。

总之，抗GP210抗体和抗SP100抗体作为PBC的诊断性指标是有意义的，尤其是对抗线粒体抗体阴性的PBC的患者。一个理想的生物标志物是应该同时具有优越的灵敏性和特异性，对于抗GP210抗体和抗SP100抗体来说，这是没有达到的。PBC的诊断及预后判断仍然是临床面临的挑战性任务，鉴于抗线粒体抗体的高灵敏性和抗GP210抗体/抗SP100抗体的高特异性，推荐在临床实践中将这些指标结合起来应用，以降低误诊率。

利益冲突

无

作者贡献声明

邓红梅、胡世玲：实施研究，采集数据，分析/解释数据，起草文章，统计分析；黄英、陈维贤：酝酿和设计实验，分析/解释数据对文章的知识性内容作批评性审阅，指导

Funding Statement

重庆医科大学附属第二医院青年人才工程基金

Foundation of the Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University

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Articles from Chinese Journal of Hepatology are provided here courtesy of Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University

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