体素内不相干运动扩散加权成像在肝脏良恶性病变鉴别诊断及血流灌注评价中的初步应用

Abstract

Objective

To investigate the value of intravoxel incoherent motion diffusion-weighted imaging (IVIM-DWI) in the differential diagnosis and blood perfusion evaluation of benign and malignant hepatic lesions.

Methods

A retrospective analysis was performed for 86 patients (96 lesions) with pathologically or clinically confirmed hepatic lesions or hepatic lesions diagnosed based on follow-up results, among whom 48 had malignant lesions (53 lesions) and 38 had benign lesions (43 lesions). The patients underwent conventional magnetic resonance (MR) plain scan, contrast-enhanced scan, and diffusion-weighted imaging (DWI) with different b values (b=0, 50, 100, 150, 200, 400, 600, 800, 1 000, and 1 200 s/mm²) to determine the parameters of the double exponential model for intravoxel incoherent motion (IVIM): fast diffusion coefficient Dfast, slow diffusion coefficient Dslow, and percentage of fast-diffusion constituent F value. The patients were divided into groups according to the blood supply to lesions on conventional MR plain scan and contrast-enhanced scan, and there were 47 lesions in abundant blood supply group and 49 in poor blood supply group. The data for analysis were Dfast, Dslow, and F values of benign/malignant lesion groups and abundant/poor blood supply groups. The independent samples t-test was used for statistical analysis; the independent samples non-parametric test Mann-Whitney U test was used for the comparison of F value; the receiver operating characteristic (ROC) curve was used to evaluate the value of above parameters in the differentiation of benign and malignant lesions and blood supply evaluation.

Results

Compared with the malignant lesion group, the benign lesion group had significantly higher Dslow, and F values ( P<0.001 or P=0.001) and a higher Dfast value ( P=0.053). Compared with the poor blood supply group, the abundant blood supply group had significantly higher Dfast and F values ( P<0.001 or P=0.001) and a higher Dslow value ( P=0.185). According to the ROC curve, the cut-off values of Dslow, Dfast, and F values in the diagnosis of benign/malignant hepatic lesions and evaluation of abundant/poor blood supply were 1.18×10^-3mm²/s, 27.20×10^-3mm²/s, 20.25%, 1.17×10^-3mm²/s, 20.30×10^-3mm²/s, and 17.80%, respectively, with sensitivities, specificities, accuracy, and areas under the ROC curve of 90.69%/92.45%/91.66%/0.938, 46.51%/73.58%/61.45%/0.589, 74.41%/50.94%/62.50%/0.653, 59.57%/57.14%/58.33%/0.559, 55.32%/63.26%/59.37%/0.618, and 93.61%/89.79%/90.62%/0.961, respectively.

Conclusion

The parameter of the double exponential model for IVIM, Dslow value, has a certain value in the differential diagnosis of benign and malignant hepatic lesions, and F value can show blood perfusion in benign and malignant hepatic lesions without the need for contrast-enhanced scan, which provides a reference for the qualitative diagnosis of liver tumor.

近年来，扩散加权成像（diffusion-weighted imaging，DWI）逐渐成为一种定量活体组织内水分子扩散的影像学检查手段。研究结果表明组织DWI信号衰减除了取决于水分子扩散以外，还受微循环血流影响，DWI单指数模型过于简单，不能真实反映生物组织的复杂结构及其水分子的运动情况，导致所测组织表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC)值往往有一定的偏差^[1,2]。1986年，Le等^[3]首先提出了体素内不相干运动（intravoxel incoherent motion，IVIM）的概念，应用IVIM模型分析多b值DWI成像可分别获取反映组织水分子扩散和毛细血管微循环血流灌注效应的参数，为肝脏病变良恶性鉴别、血流灌注提供可靠的依据，为临床诊断和制订治疗方案提供指导。

资料与方法

1.研究对象：回顾性分析浙江大学金华医院2013年12月至2015年3月连续15个月行肝脏常规及多b值DWI检查肝脏病变患者的资料。排除标准：（1）磁共振成像（MRI）检查前1周内行肝脏肿块穿刺者；（2）已行介入治疗或化疗者；（3）因脂肪抑制不均匀或运动产生伪影而影响病灶观察者；（4）MRI常规检查为典型的囊肿者或完全囊变坏死者；（5）病变直径小于1cm影响数据测量者。临床确诊的具体标准为：肝细胞癌结合临床资料、甲胎蛋白阳性和影像资料（超声、CT、数字减影血管造影、MRI)及随访结果诊断；转移瘤患者的诊断根据有经病理学证实原发肿瘤病史、典型影像表现及随访结果支持诊断；肝血管瘤及FNH根据临床资料、影像表现[B超、CT、钆喷酸葡胺（Gd-DTPA）或钆塞酸二钠（GD-EOB-DTPA）]，并随访6个月以上无变化则作出诊断；炎性假瘤根据临床资料、影像表现，并随访1个月至半年以上有所缩小或消失作出诊断。

2.MRI扫描仪器及扫描方法：MRI扫描采用Philips Achieva3.0T双源双梯度超导型磁共振扫描仪，16通道腹部相控阵线圈SENSE-XL-Torso。扫描序列包括：SE序列T1WI（TR/TE 600/15 ms）；轴位快速自旋回波T2WI（TR/TE 2 200/80 ms）；MRI增强扫描采用T1高分辨率各向同性容积采集（e-THRIVE）（TR/TE 2.8/1.4 ms，翻转角10°，矩阵256×256），对比剂为Gd-DTPA 0.2 ml/kg或GD-EOB-DTPA 10 ml。多b值DWI采用SE EPI序列，在患者平静自由呼吸的方式下连续采集10个b值（0、50、100、150、200、400、600、800、1 000、1 200 s/mm²）DWI扫描，扫描参数如下：TR 3 000 ms，TE 55 ms，层厚6 mm，层距2.5 mm，视野为40 cm×30 cm，矩阵128×128，激励次数2。

3.图像后处理和图像数据分析：将弥散图像数据输入到Philips IntelliSpace Portal后处理工作站的diffusion软件包上。在DWI（b=800 s/mm²）的图像中，取病变的实质部分勾画感兴趣区（regions of interest，ROI)，避开病灶坏死或出血区域，为圆形或类圆形，大小为50~200 mm²，然后复制粘贴到同层的其他b值图像中，记录不同b值下的信号强度。采用GraphPad Prism 5软件，将不同b值ROI的信号强度依次录入，采用双指数Least squares fit拟合方法，并采用公式：Sb/S0=F exp（-b D_fast）+（1-F）exp（-b D_slow）得到拟合参数。S为信号强度；S0、Sb为b=0 s/mm²及相应b值时的DWI信号强度；b为弥散因子，单位是s/mm²；F为快慢两种成分中快成分所占的百分比，单位为%；D_fast、D_slow分别是快慢两种成分的弥散系数，单位为mm²/s，exp为指数函数运算。

由2名高年资有经验的副主任医师进行盲法阅片，在不知临床资料及病理学结果的情况下，用常规MRI结合增强MRI对病变的血供程度进行判定并入组，富血供组判定标准：动脉期或门静脉期病灶主体均匀或部分（大于50%）强化程度高于周围肝实质。当两位医师意见不一致时通过协商决定。

4.统计学方法：采用SPSS16.0软件进行统计学处理，所有计量资料用均数±标准差（±s)表示，以P<0.05为差异有统计学意义。良恶性病变组、富血供乏血供组的D_fast、D_slow比较采用独立样本t检验；F值比较采用两独立样本非参数检验（Mann-Whitney U秩和检验）进行统计学分析。采用受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）评价D_fast、D_slow、F值对肝恶性病变及富血供病变的诊断效能。

结果

1.一般资料：一共收集肝脏病变患者117例，其中经手术病理学、临床或随访结果明确诊断的86例患者（96个病灶）纳入研究。恶性患者48例（53个病灶），良性患者38例（43个病灶）。男性47例，女性39例，年龄21~75（51.47±9.21）岁。恶性病变中，肝细胞肝癌29个、胆管细胞癌9个，转移瘤15个；良性病变中，肝血管瘤17个、肝内胆管乳头状瘤6个、局灶性结节增生（focal nodular hyplasia，FNH）10个、肝炎性假瘤7个、血管平滑肌脂肪瘤3个。86例患者中，39例经穿刺活组织检查或手术病理学证实，其中肝细胞癌19例、转移瘤6例、胆管细胞癌3例、肝内胆管乳头状瘤6例、血管平滑肌脂肪瘤3例、FNH 2例；47例经临床或随访明确诊断。

2.肝脏良、恶性病变组IVIM参数比较：肝脏病变的DWl信号强度随着b值的增大而减小，其中b值较小时变化最明显，经过双指数拟合后，拟合曲线与DWI信号强度在各b值区基本完全重叠（图1A，图1B，图1C，图1D，图2A，图2B，图2C，图2D）。肝脏良、恶性病变组双指数模型DWI拟合参数比较见表1，结果显示：肝脏良性病变组的D_fast、D_slow、F值均高于恶性病变组，良、恶性病变组D_slow、F值差异均有统计学意义（P值均<0.01），D_fast值差异无统计学意义。

图1. 富血供肝局灶性结节增生影像表现及双指数拟合曲线图.

注：T₁WI：T₁期加权成像；DWI：扩散加权成像；A：T₁WI图像示肿块呈低信号；B：T₁WI增强动脉期图像示肿块大部分明显强化，肿块内可见少许条状未强化低信号；C：DWI（b=800 s/mm²）图像示肿块呈均匀高信号；D：DWI信号强度值对b值双指数拟合曲线图示拟合曲线与DWI信号强度在各b值区基本重叠，生成灌注相关的扩散系数D_fast、单纯水分子扩散系数D_slow、灌注分数F值，分别为62.38×10 ^-3 mm²/s、1.825×10 ^-3 mm²/s、39.66%

图2. 乏血供肝癌影像表现及双指数拟合曲线图.

注：T₂WI：T₂期加权成像；T₁WI：T₁期加权成像；DWI：扩散加权成像；A：T₂WI图像示肿块呈高信号，中间呈条状更高信号；B：T₁WI图像示肿块呈低信号；C：T₁WI增强门静脉期图像示肿块呈不均匀强化，强化低于周围肝实质；D：DWI信号强度值对b值双指数拟合曲线图示拟合曲线与DWI信号强度在各b值区基本重叠，生成灌注相关的扩散系数D_fast、单纯水分子扩散系数D_slow、灌注分数F值，分别为14.98×10 ^-3 mm²/s、1.119×10 ^-3 mm²/s、13.25%

表1. 肝脏良、恶性病变组体素内不相干运动参数结果比较（$\overline{x}$±s）.

组别	病灶数（个）	D slow（×10 -3 mm 2/s）	D fast（×10 -3 mm 2/s）	F值（%）
良性病变组	53	1.62±0.36	28.01±18.14	25.84±14.29
恶性病变组	43	1.02±0.19	22.57±15.16	18.43±12.79
t/ Z值		12.29	1.95	﹣ 2.73
P值		<0.001	0.053	0.001

3.肝脏富、乏血供病变组IVIM参数比较：肝脏富血供组47个、乏血供病变组49个，肝脏富血供乏血供病变组双指数模型DWI拟合参数比较见表2，结果示：肝脏富血供病变组的D_fast、D_slow、F值均高于乏血供病变组，肝脏富血供乏血供病变组D_fast、F值差异均有统计学义（P值均<0.01），D_slow值差异无统计学意义。

表2. 肝脏富血供、乏血供组体素内不相干运动参数结果比较（$\overline{x}$±s）.

组别	病灶数（个）	D slow（×10 -3 mm 2/s）	D fast（×10 -3 mm 2/s）	F值（%）
富血供组	47	1.37±0.44	30.03±19.37	33.01±10.90
乏血供组	49	1.28±0.38	20.83±12.68	11.66± 6.92
t/ Z值		1.33	3.36	﹣ 3.78
P值		0.185	0.001	<0.001

4.IVIM参数鉴别肝脏良、恶性病变及富、乏血供病变的诊断效能：D_fast、D_slow、F值鉴别肝脏良、恶性病变及鉴别富、乏血供病变的ROC曲线见图3、图4，阈值、灵敏度、特异度、准确度、Youden指数及曲线下面积（area of under curve，AUC）见表3、表4。结果显示：D_fast值及F值鉴别诊断肝脏良、恶性病变试验整体准确性差，D_slow值试验整体准确性优秀；D_fast值及D_slow值鉴别诊断富、乏血供病变试验整体准确性差，F值诊断试验整体准确性优秀。

图3. D_fast、D_slow、F值诊断肝脏良、恶性病变的受试者工作特征曲线图.

图4. D_fast、D_slow、F值诊断富、乏血供病变的受试者工作特征曲线图.

表3. 肝脏良、恶性病变鉴别的体素内不相干运动参数阈值及其评价价值.

参数	阈值	灵敏度（%）	特异度（%）	准确度（%）	Youden指数	曲线下面积
D slow	1.18 a	90.69	92.45	91.66	0.831	0.938
D fast	27.20 a	46.51	73.58	61.45	0.190	0.589
F值	0.25%	74.41	50.94	62.50	0.253	0.653

注： ^a：单位为×10 ^-3 mm ²/s

表4. 肝脏富、乏血供病变鉴别的体素内不相干运动参数阈值及其评价价值.

参数	阈值	灵敏度（%）	特异度（%）	准确度（%）	Youden指数	曲线下面积
D slow	1.17 a	59.57	57.14	58.33	0.166	0.559
D fast	20.30 a	55.32	63.26	59.37	0.185	0.618
F值	17.80%	93.61	89.79	90.62	0.834	0.961

注： ^a：单位为×10 ^-3 mm ²/s

讨论

IVIM是一种可以定量分析组织水分子扩散和毛细血管微循环血流灌注的技术，近年在中枢神经系统^[4]、颈部^[5]、乳腺^[6]及腹部^[1,7,8,9]等部位病变的诊断、鉴别诊断和治疗反应评估中均有诸多应用。IVIM双指数模型反映扩散的两种成分，即单纯水分子扩散和灌注相关扩散，单纯水分子扩散反映细胞内水和细胞间液水分子扩散，流动比较缓慢，灌注相关扩散反映毛细血管网内水分子扩散，由于伴随血液流动扩散较快，并由于体素水平毛细血管网的假随机分布，微循环血流可看作是不相干运动。IVIM双指数模型所得到的3组参数具有不同意义，F值为灌注分数，表示体素内微循环灌注相关扩散在DWI信号衰减中所占的比例，与毛细血管血容量相关^[10]；D_slow为单纯水分子扩散系数；D_fast为灌注相关的扩散系数，取决于血流速度和毛细血管节段长度^[11]。

本研究结果显示，肝恶性病变组D_slow值低于肝良性病变组，且D_slow值在良、恶性病变组间的差异较大，并在肝脏恶性病变诊断中具有最高的诊断效能，灵敏度、特异度、准确度及AUC值分别为90.69%、92.45%、91.66%、0.938，与以往的研究结果基本一致^[1,13]。分析其原因：可能是由于肝癌、转移瘤等恶性病变细胞数量较多、排列致密、并且肿瘤细胞内胞核增大、细胞器增多、胞质减少导致细胞质黏稠度明显增高，细胞外间隙和细胞内水分明显减少，弥散受限程度高导致恶性病变的D_slow值较低，而FNH、肝血管瘤、炎性假瘤及肝内胆管乳头状瘤等良性病灶细胞成分稀疏并且所含自由水相对较多，弥散受限程度低导致良性病变的D_slow值较高，并且IVIM双指数模型基本剔除了微循环血流灌注对D_slow值的影响，所测D_slow值稳定性相对好并且能更准确反映组织的特性，良恶性病变的D_slow值重叠较少，在肝脏良恶性病变鉴别诊断中有较高的价值。

本研究中肝恶性病变组D_fast及F值低于肝良性病变组，两者之间D_fast值差异无统计学意义，而F值差异有统计学意义，分析其原因：首先，可能是由于肝恶性病变有较多肿瘤新生微血管，血管结构扭曲，毛细血管长度缩短、基底膜往往有所破坏，毛细血管血流减慢甚至滞留，快速流动的血液减少，导致肝恶性病变的D_fast及F值较低，肝脏血管平滑肌脂肪瘤及FNH因其内部含有大量的畸形血管，是一种血供较充足、灌注血流比较丰富的肿瘤或肿瘤样病变，而肝脏炎性假瘤由于炎症反应等刺激，使微血管灌注也相应增加；其次，微循环灌注量也与血流量相关，而肿瘤内部血流量不仅与本身病理类型有关，与患者本身的肝脏血流灌注也有一定的关系，肝细胞癌大多数有肝硬化背景，由于纤维化导致门静脉高压，门静脉血供下降造成动脉血流增加，肝灌注下降，导致D_fast及F值减低，与Chow等^[13]的研究结果基本一致。本研究通过D_fast及F值诊断肝恶性病变的效能较低（AUC值分别为0.589、0.653），与Doblas等^[8]研究结果基本类似（AUC值分别为0.578、0.596），而显著低于鲁果果等^[12]研究结果（AUC值分别为0.895、0.789），各研究结果的不同可能与所选用的良恶性病变种类不同、病变血供情况多变有关，鲁果果等研究结果显示D_fast及F值诊断肝恶性病变效能较高，可能与其良性病变只选择肝血管瘤而造成良恶性病变的D_fast及F值重叠较少有关。良恶性病变组之间D_fast值差异无统计学意义，可能与双指数模型拟合参数过多，且本研究中采用低b值（b≤200 s/mm²）个数只有5个，相对较少，这可能影响拟合的稳定性，参数的变异性较大。

D_fast及F值代表局部血流微灌注，本研究中富血供组的D_fast及F值高于乏血供病变组，并且两者之间D_fast、F值差异有统计学意义，F值判断富血供病变的效能显著高于D_fast值，F值以阈值为17.80%判断富血供病变的灵敏度、特异度、准确度及AUC值为93.61%、89.79%、90.62%、0.961，与Chandarana等^[7]、Doblas等^[8]研究结过基本一致，并且Chandarana等^[7]得出了F值与肾脏病变的最大强化率及早期强化率呈正相关的结论。综上结果，笔者认为通过IVIM模型F值无需增强扫描就可以反映肿瘤的毛细血管血容量情况而间接提供肿瘤的血流灌注情况，避免造影剂的过敏反应和后期的对比剂肾损害，适用于有造影剂禁忌证的患者，IVIM可作为增强MRI的潜在替代检查方法。

本研究存在一定的局限性：良、恶性病变种类分布不均，良恶性病变分别主要集中在发病率相对高一些的肝血管瘤及肝癌，存在一定的选择偏倚；并非所有病变的诊断都经病理学结果证实，诊断可能会存在误差，对结果造成影响；本研究中富血供、乏血供入组通过肉眼评估而缺乏量化指标，并IVIM双指数模型参数D_fast及F值与动态增强血流灌注的相关性仍有待进一步研究。

总之，DWI多b值IVIM双指数模型作为一种无创的扫描技术，从分子水平描述肝脏肿瘤组织的特性，有助于临床肝脏良、恶性病变的鉴别诊断，并无需增强扫描就可以提供肝脏良、恶性病变血流灌注情况，可以作为一种常规的影像学检查技术应用于临床。

利益冲突

无

作者贡献声明

应明亮：负责研究总体设计、管理及实施，收集数据并完成统计学分析及论文撰写；卢金花、潘勇浩、蒋杨：参与了实验对象的MRI扫描，数据采集；肖文波、许顺良、舒锦尔、潘江峰：酝酿和设计实验、实施研究、分析或解释数据及对文章的知识性内容作批评性的批阅；傅建飞：负责统计学分析

Funding Statement

基金项目：浙江省金华市科技局项目（2013-3-039)

Fundprogram:Science and Technology Planning Project of Jinhua City, Zhejiang Province(2013-3-039)