肝静脉压力梯度在门静脉高压全病程管理中的作用

Abstract

Portal hypertension is a common complication of many chronic liver diseases and an important factor affecting the clinical prognosis of patients. Portal hypertension can bring a series of serious complications such as esophagogastric varices, gastrointestinal bleeding, ascites, spontaneous peritonitis, renal insufficiency, hypersplenism, and hepatopulmonary syndrome. Hepatic venous pressure gradient is the best clinical indicator that indirectly reflects the portal venous pressure. Currently, it is the gold standard test for diagnosing clinically significant portal hypertension. In addition, the hepatic venous pressure gradient has important application value in predicting the degree of liver cirrhosis, the risk and prognosis of portal hypertension variceal bleeding, ascites production, portal hypertension drugs reduction, and antiviral drugs efficacy. At the same time, individualized treatment based on portal pressure gradient has important theoretical and clinical significance, and provides new clinical ideas in the overall management of patients with portal hypertension.

门静脉高压是各种慢性肝病患者常见并发症，而当门静脉压力达到一定程度时可出现许多严重并发症，如门静脉高压性胃肠病、食管胃底静脉曲张破裂出血、脾大、脾功能亢进、顽固性腹水、肝性脑病等，其中食管胃底静脉曲张破裂出血是门静脉高压最主要的并发症，其发病率高达55.6%^[R1]，因此寻找能反映门静脉高压预后和指导门静脉高压治疗的指标具有十分重要意义。目前公认，肝静脉压力梯度（HVPG）是一项微创的、可重复测量的指标，能够准确地间接反映门静脉压力程度及变化的指标；HVPG的正常值范围为3～5mm Hg（1mm Hg=0.133 k Pa），当HVPG高于5mm Hg时，常提示存在门静脉高压^[2，3]，HVPG在不同临床阶段门静脉高压症患者中，是具有预测生存和反映病死率的最重要的预测指标^[R4]。

一、HVPG测定

由于门静脉系统解剖学特点，直接测量门静脉压力困难较大，而测量HVPG较直接测量门静脉压力相对容易，目前HVPG是间接反映门静脉压力最佳指标，临床上可通过测定HVPG来反映门静脉压力。早在1951年，Myers和Taylor就首次提出通过测量肝静脉楔压（WHVP），即通过测量肝窦压来间接反映门静脉压力，在窦性原因导致的门静脉高压，如肝硬化门静脉高压，可间接反映门静脉压力^[2，5]，与直接测定门静脉压力相比，WHVP的测量更加安全、可行。由于在正常肝脏及肝前型门静脉高压患者中测得的WHVP通常较实际门静脉压力偏低，同时WHVP容易受到腹腔内压力的影响进而导致测量偏差，因此提出了HVPG的概念^[R5]，即WHVP与肝静脉游离压（FHVP）的差值，这一压力梯度反应了门静脉与腹腔内腔静脉之间的压力差，因此，HVPG去除了腹腔内压力对测量结果的影响，故能更好地反映门静脉压力。

HVPG在门静脉高压全病程管理中的作用日趋重要，自Baveno Ⅳ共识中首次提出，监测HVPG能决定非选择性β受体阻滞剂（NSBB）的获益人群到Baveno Ⅵ共识中指出，HVPG≥10mm Hg是诊断临床显著性门静脉高压的“金标准”，HVPG降低至12mm Hg以下，或较基线压力下降20%，可显著降低门静脉高压静脉曲张再次出血的风险。2016年美国肝病学会发布的肝硬化门静脉高压出血的风险分层、诊断和管理共识中也再次强调了HVPG在肝硬化分期、并发症发生和治疗目标评估中的重要价值^[6，11]。

测量HVPG的穿刺部位可选择经颈内静脉、锁骨下静脉、肘静脉或股静脉，临床上一般经右侧颈内静脉穿刺途径应用较为广泛，但对于右心房有病变的患者，不宜选用经颈内静脉入路，对于股静脉存在血栓等病变的患者，则不宜选用经股静脉入路；目前HVPG的测量方法有导管法和球囊法两种，测量主要分为2个步骤，即分别测定WHVP和FHVP，有学者认为导管法测量的WHVP等于或小于球囊法所测得的数值，但二者之间差异无统计学意义^[R7]；也有学者认为，两种方法测量的WHVP之间差异有统计学意义，只是差异值相对较小，不足1mm Hg^[R8]，分析原因，可能是技术条件和研究方法的不同，同时与操作者技术水平和医院设备也有密切关系。虽然球囊法及导管法均可用于HVPG的测量，但由于球囊导管在测量时可以通过向球囊内注入对比剂或空气膨胀球囊而堵塞肝静脉，不易滑脱，故测量WHVP时球囊法较为快速、精确；有研究表明，球囊导管法测得的数值变异较小，重复性好，是测量HVPG最可靠的方法^[R9]。因此更加提倡采用球囊导管法进行HVPG测量。

二、门静脉高压症诊断中HVPG的应用价值

门静脉高压是由于门静脉压力升高而引起的食管胃底静脉曲张、脾大、门静脉高压性胃肠病、顽固性腹水等一系列相关症状的总称，门静脉高压的诊断主要包括临床表现、实验室检查及影像学检查等手段，但是，HVPG反映门静脉压力更加精确，HVPG测定已被认为是目前确定门静脉压力状态的金标准。门静脉高压按病因不同可分为肝前型、肝后型和肝内型，其中肝内型门静脉高压又可根据病变部位不同分为窦前型、窦后型和窦型。肝前型门静脉高压，如门静脉或脾静脉血栓、门静脉受压、先天性门静脉狭窄、血管瘘及门静脉纤维化等，因为病变尚未累及肝窦，这部分门静脉高压患者WHVP、FHVP和HVPG均正常，门静脉压力可有升高；肝后型门静脉高压，因为门静脉回流受阻，WHVP和FHVP均升高，HVPG可表现为正常或升高，但是对于布-加综合征、下腔静脉血栓或畸形、心脏病变等引起的肝后型门静脉高压症，因为常伴主肝静脉和/或下腔静脉的闭塞，通常不能行HVPG测量^[R10]。肝硬化门静脉高压为肝内型门静脉高压，这部分门静脉高压患者，由于肝窦受到增生的纤维索或再生结节的压迫而狭窄、闭塞，并且肝静脉流出量减少，HVPG与正常值相比会有所升高。此外，一些其他原因引起的门静脉高压，如肝紫癜病、肝小静脉闭塞病等影像学诊断较为困难，常常需要病理诊断，因此，在测量HVPG的的过程中同时可取肝活体组织检查（活检），这种联合方式明显优于单纯的经皮肝穿刺活检^[R10]。

三、HVPG对门静脉高压危险分层的作用

食管胃底静脉曲张、上消化道出血、门静脉高压性胃肠病、顽固性腹水等是门静脉高压相关的常见并发症和失代偿期表现，很大程度上决定了门静脉高压的自然转归。对门静脉高压程度进行评估，据此对患者进行危险分层，有利于最佳治疗时机和措施的选择，并预测患者的转归^[R11]。HVPG的正常值范围为3～5mm Hg，当HVPG高于5mm Hg时，提示存在门静脉高压，HVPG低于10mm Hg时，称为亚临床型门静脉高压症，这时患者一般不出现门静脉高压症状，通过有效控制病因和肝纤维化改善，绝大多数轻度门静脉高压是可逆转的。亚临床型门静脉高压约占全部门静脉高压的50%～60%，比较容易漏诊，故临床上如何提高亚临床型门静脉高压症的早期诊断仍是目前临床亟待解决的难题之一。10mm Hg≤HVPG＜12mm Hg时，为临床型门静脉高压，这时可形成门静脉侧支、脾大、脾功能亢进，这个阶段患者已发生静脉曲张；并且食管胃底静脉曲张、消化道出血、门静脉高压性胃肠病、腹水等失代偿事件和肝癌的风险显著升高^{[11，12，13，14]}，并且肝癌伴门静脉高压在10mm Hg≤HVPG＜12 mm Hg时，肝癌切除术后发生失代偿事件的风险升高^[R14]；12mm Hg≤HVPG＜16mm Hg，为可控制门静脉高压，表现出失代偿期门静脉高压症，如腹水、食管胃静脉曲张出血，此阶段患者1年病死率约为10%～30%，文献报道12mm Hg≤HVPG＜16mm Hg是静脉曲张出血的必要条件^[R15]；另外一项Meta分析结果显示出当HVPG＜12mm Hg可显著降低静脉曲张出血的风险^[R16]。HVPG≥16 mm Hg，为进展期门静脉高压症，难控制或复发性失代偿期肝硬化并发症，如难控制食管胃静脉曲张破裂出血、顽固性腹水、肝功能严重障碍，无肝移植1年病死率约为60%～100%^[R11]。两项前瞻性、观察性研究结果显示通过对肝硬化患者5年的随访，HVPG≥16mm Hg提示肝硬化门静脉高压患者的死亡风险显著升高^{[11，17，18]}。HVPG≥20mm Hg提示肝硬化急性静脉曲张出血的预后更差，急性静脉曲张出血患者的止血治疗失败率和死亡风险升高，一项前瞻性研究结果也证实了上述结论^[R19]。

四、HVPG指导门静脉高压临床治疗方案的选择

HVPG指导门静脉高压治疗方案的抉择已成为近年临床研究的热点，在过去的20多年中，门静脉高压性静脉曲张出血的预后有所改善，可6周内的病死率仍然很高，这部分患者通常死于不可控制的大出血、早期再出血、继发感染或1周内的肝衰竭。门静脉高压性静脉曲张的治疗方法有很多，如内科保守药物联合治疗、内镜下硬化剂治疗（EST）、内镜下套扎治疗（endoscope band ligation, EBL）、脾切断流术、经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）、肝移植等。当HVPG低于10～12 mm Hg时，一般不会形成曲张静脉出血，只有当HVPG超过这一临界值12 mm Hg时，才会发生曲张静脉破裂出血事件。因此，治疗食管胃底静脉曲张出血的目标是使HVPG下降至12 mm Hg以下，或者从基线水平下调至少20%。目前临床治疗食管胃底静脉曲张的非急性出血包括：预防首次出血（一级预防）及预防再出血（二级预防）。

迄今，治疗门静脉高压的理想方案仍是一级预防，因为一旦发生食管静脉曲张出血，生存质量明显下降，并且病死率也将显著升高。NSBB已广泛应用于临床预防门静脉高压性食管胃底静脉曲张患者的首次出血及出血控制后的再次出血，接受NSBB的患者，若HVPG下降超过基线值的20%，即对治疗完全应答，3年的随访过程中，其出血率低于10%；若HVPG降低不到10%，即对治疗无反应，3年内出血的比例达40%；若HVPG降低超过15%，则患者出现自发性细菌性腹膜炎的发病率也显著降低^[R20]。同样，一项Meta分析中评估了NSBB用于治疗食管胃静脉曲张出血一级预防的临床价值，结果显示：与药物无应答组相比，血流动力学应答组即HVPG低于12mm Hg和/或较基线水平下降至少10%，可显著减少静脉曲张出血风险^[R16]。二级预防是在第一次出血后，短期内再出血的发生率为30%～40%，2年内再出血的发生率约为80%。因此，对食管胃底静脉曲张破裂出血的所有患者，在急性出血控制后应采取预防再出血的必要的措施。许多研究显示，NSBB、EST、EBL、TIPS，均能有效降低再出血率，但HVPG高于20 mm Hg，往往预示药物和内镜治疗急性静脉曲张破裂出血失败，出现不可控制大出血的概率是HVPG低于20mm Hg者的5倍，且患者入住ICU的时间明显延长，所需的输血量也显著增加^[R5]，是静脉曲张出血后止血效果不好的独立预测因素，所以对急性静脉曲张破裂出血的患者，若能及时测定HVPG，可根据其水平选择治疗方案，若HVPG高于20 mm Hg，宜立即实施TIPS治疗，这类患者24h内行TIPS止血效果优于内镜治疗^[R19]。

五、总结与展望

虽然HVPG的测量是一种有创性的侵入检查，且面临着技术、设备、费用等诸多问题，但HVPG在门静脉高压全病程管理中，包括门静脉高压症的诊断、治疗方式的选择、病情严重程度的评估及预后等方面均有着重大的指导意义，故今后临床实践过程中应更加强调HVPG在门静脉高压患者的全程中的管理应用及HVPG检测统一标准化流程的广泛推广。

作者贡献声明

王宏亮：起草文章；孙军辉：对文章的知识性内容作批评性审阅，行政、技术或材料支持，指导，支持性贡献

利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突

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