认真回顾研究史　重视RUCAM量表在药物性肝损伤诊断中的应用

Abstract

Currently, the diagnostic criteria for drug-induced liver injury (DILI) used in the clinical studies and related literature in China are very confusing, making it difficult to compare and extend the use of the results, conclusions, and experience of these studies. Therefore, it is necessary to carefully review the developmental history of diagnostic scales and unify the diagnostic criteria and related knowledge of DILI. Since its publication in 1993, Roussel Uclaf Causality Assessment Method (RUCAM) scale has been widely used to assess the causality between drugs and liver injury, both in DILI studies and decisions on the regulation of drugs which may cause liver injury, in order to provide a useful analytical framework for clinical physicians in the diagnosis of DILI. At present, RUCAM scale should still be used to assess causality and assist diagnosis, unless markers with diagnostic significance are found in future.

药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）是指在药物使用过程中，因药物本身或其代谢产物所导致的肝脏损伤，是最常见和严重的药物不良反应，可致急性肝功能衰竭（acute liver failure，ALF）甚至死亡，目前，占肝脏疾病领域的比例越来越高。人群发病率约19/10万，住院患者约1%^[1,2]。几乎涉及临床所有科室，因缺乏简便、客观、特异的诊断指标和特效治疗手段，备受医药界、制药企业、管理部门及公众重视。

由于对新药的筛选越来越严格，除非收益远大于风险，直接肝细胞毒性药物几乎不能通过审批，因此，临床DILI多是在推荐剂量下发生的个体对药物或其代谢产物的特异质性反应（idiosyncratic reaction）。近千人的Ⅲ期临床试验中或者更大规模的Ⅳ期临床试验中往往罕见肝脏毒性，但上市后随着大量患者的应用其肝毒性就会暴露。曲格列酮（trogitazone）上市后导致89例肝功能衰竭，其中65例死亡，因而药品被注销，这就是典型的事例^[3]。

由于DILI尚无特异性诊断标志物，发病时间存在很大差异，临床表现与用药的关系也常较隐蔽，至今诊断仍主要依靠排除法，临床医师诊断时需要综合分析临床表现（潜伏期、临床特征、其他病因的排除、停药后肝损伤的演变、甚至再刺激的反应等）、生物化学指标、影像学和组织学等多种资料作出。数十年来，也不断寻求临床辅助诊断工具，RUCAM量表（Roussel-Uclaf causality assessment method，RUCAM）正产生于这样的背景，其对可能的DILI病因学证据进行可信度半定量评估，从而通过逻辑推理，排除其他病因进行判断^[4]；并随着DILI研究的不断进展而改进和完善。

当前，在我国提交的有关临床DILI文献中，相关的诊断标准采用非常混乱，致使各家经验无从比较、归纳、提炼和推广，因此，有必要认真回顾诊断量表的发展历史，统一标准和认识。

早在1978年，日本"肝和药物"研究会针对临床比较明显的过敏（免疫）特异质性DILI，首先提出了DILI诊断标准^[5]；但并未得到国际广泛应用。1985年，法国巴黎Roussel Uclaf制药公司药物警戒部门制定了一种泛器官性的因果关系定性评估量表（confusion assessment method，CAM）^[6]。随着需求增加和认识加深，1989年在国际医学科学组织理事会（Council for International Organizations of Medical Sciences，CIOMS）的要求和倡导下，组织召开了一次由6个欧美国家8名专家参与的国际共识性会议，增添了针对肝脏的评估项目，从而将这种CAM改编为特别针对DILI的评估项目，称为CIOMS量表^[7]。此后又对各项核心要素和相关细节等指标进行权重，赋予适当分值，从而在国际上第一次建立了一种具有肝脏特异性和定量分析性的DILI因果关系评估量表，于1993年正式发表并命名为RUCAM，沿用至今^[8,9,10]。1997年，Maria提出一种较简化的改良方案，但回顾性评价认为，RUCAM的评价结果更接近通常的临床判断和专家意见^[11,12]。在2004年的日本消化病周（DDW-Japan）会议上，日本肝病学会在1993年的RUCAM方案基础上增加药物淋巴细胞刺激试验^[13]；但因缺乏标准化和可重复性，该检测一直未获美国食品药品管理局批准，在我国也未开展。也有学者试用药物不良反应Naranjo评分系统来评价DILI，但有研究者认为它与RUCAM量表相比，缺乏有效性、可靠性和可重复性^[14]。2007年，中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组提出一简化方案^[15]：把肝细胞损伤型和胆汁淤积型或混合型评分系统混杂计分，对判定3型肝损伤的R值也作了不恰当的简化，因而缺乏严谨性。2010年，美国药物性肝损伤协作网络前瞻性研究设计了一种结构化专家观点程序（structured expert opinion process，SEOP）来评估药物与肝损伤的因果关系^[16]；但也存在相应不足，如不同临床中心的调查者在入组患者时显然存在相应的主观偏向，且执行SEOP需要大量的人力，难以在日常临床工作中实施。不过，SEOP可作为必要时对RUCAM的一个补充。

RUCAM量表自1993年问世以来，不论是在出版文献中，还是在对有可能引起肝损伤的药物进行调控决策方面，已广泛用于评估DILI形成的因果关系，为临床医师提供了一种诊断DILI的有益分析构架^[1]。实践证明，RUCAM仍是当前设计最合理、要素最全面、操作最方便、诊断准确率相对较高的DILI诊断工具^[17,18]。其特点是：（1）不考虑性别和种族的影响，可重复性相对较好。（2）半定量诊断分析构架较为完整，主次参数设置较为全面，相对合理客观；也适合非肝病专业医师应用。（3）对不同类型DILI的评分方法和标准进行了区分。其不足主要是对相关参数阈值的界定较为含糊，可信度的重复性欠理想（可信度系数为0.51），因此，不宜作为DILI的唯一诊断工具。

2014年，美国胃肠病学会（ACG）特异质性药物性肝损伤临床诊治指南仍将RUCAM作为诊断应用量表^[11]。2015年，我国首部DILI指南也推荐RUCAM作为辅助诊断的因果关系评估量表。2015年，RUCAM初版的主要制定者Danan等^[19]全面检索了1977-2015年的相关文献，尤其是近10年来的文献，深入分析了关于RUCAM的系列进展，提出了RUCAM诊断标准的更新方案：对核心要素进行了更准确的定义，对相关条款的处理进行了简化，对操作界面进行了优化以使之更为友好，减少了观察者之间和观察者内部的变异性。

因此，除非将来发现某种或某些具有明确诊断意义的标志物，目前，仍应该应用RUCAM作为DILI的因果关系评估和辅助诊断的量表。同时也需要我们共同努力，建立我国DILI大数据乃至国际大数据，对RUCAM加以改进，甚或研发一种比RUCAM更为客观、明确、量化、高效、重复性好、便捷、能网络化和计算机化的高质量标准化的DILI诊断工具。