妊娠期肝功能异常的研究进展

Abstract

Abnormal liver function in pregnancy is a common clinical problem in the department of obstetrics and liver disease, but its severity can cause danger to the life of the mother and fetus. Therefore, the different cause of abnormal liver function in pregnancy should be assessed accurately in order to take early intervention measures. Moreover, it is necessary to comprehensively evaluate the situation of both mother and fetus to obtain the optimal treatment effect for abnormal liver function caused by different types of pregnancy-related liver diseases.

肝脏是人体主要器官之一，具有合成、代谢、解毒、分泌、排泄等多种重要功能。大约3%～5%的孕妇在妊娠期出现肝功能实验室检查指标异常，其中轻者无明显临床症状，仅有肝酶等指标稍异常，一般不会对母体和胎儿造成不良影响；而严重的肝功能异常多伴有肝酶及胆红素等指标明显升高和凝血功能异常，甚至危及母体和胎儿的生命，需要紧急医疗干预^[1]。因此，临床医师应高度重视肝脏实验室检查指标的异常情况，快速而准确地评估、区分引起肝功能异常的病因，以便及早采取干预措施。

妊娠期肝功能异常主要可分为4种类别：（1）妊娠前已有的肝功能异常；（2）妊娠期间出现的肝功能生理性变化；（3）妊娠期特有肝病引起的肝功能异常；（4）非妊娠特有肝病所致的肝功能异常，包括病毒性肝炎、肝硬化和门静脉高压、肝移植术后、自身免疫性肝病、Willson病等。另外，还有妊娠期新发的非妊娠期特有肝病，如自身免疫性肝病、血管性疾病（布加综合征）、妊娠期新发的病毒性肝炎、药物所致肝损害等。

本文将重点对正常妊娠时肝功能的生理性变化、妊娠期特有肝病诊治的临床进展进行综述，以期为妊娠期肝功能异常的诊治提供有价值的参考。

一、妊娠期肝功能的生理性变化

受胎儿生长发育和激素水平改变的影响，妊娠期妇女经历和适应一系列的生理性变化。妊娠期心输出量较平时升高40%～45%，但进入肝脏的血流量基本不变，妊娠期肝脏的大体形态无明显变化，触诊时肋下常不能触及肝脏。因雌激素水平升高，妊娠期可出现毛细血管扩张、蜘蛛痣和肝掌，但并不常见。孕激素变化使妊娠期胆囊运动性降低，易于形成胆结石^[2]。此外，高达50%的孕妇在妊娠中晚期由于子宫增大压迫下腔静脉和静脉回流减少会出现微小的食管静脉曲张，但曲张静脉破裂出血并不多见^[3]。随分娩除胆结石无法消除外，其他症状均会改善。

在正常妊娠期间，大部分肝脏生物化学指标通常保持在正常范围内，如丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶（aspartic aminotransferase，AST）、胆红素、凝血酶原时间/国际标准化比值等。由于血液稀释，血清白蛋白浓度常下降，多在28～37g/L，一般无相关临床表现（如浆膜腔积液、水肿等）；而妊娠期与胎盘相关的一些指标如碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）和甲胎蛋白水平会有所升高，ALP在孕晚期可升高到正常值上限的3倍以上^[3,4]。另外，妊娠也影响肝脏对血脂的代谢，血清胆固醇和甘油三酯的水平常在妊娠的第4个月开始升高，并于分娩时达到高峰，分娩时胆固醇可升高20%～50%[（6.85±0.21）mmol/L]，甘油三酯可升高150%[（2.03±0.15）mmol/L]^[5]。

对妊娠期肝脏生物化学异常指标的分析解读，应建立在妊娠期肝功能正常生理改变的基础上。某些异常指标对于孕妇而言，可能是生理性变化；但当这些生理性变化指标发生显著变化时，比如ALP升高达正常值上限3倍以上、血清白蛋白下降至低于28g/L等，仍需警惕肝病或其他疾病所致可能。一旦怀疑生理性变化不足以解释孕妇肝功能生物化学指标的异常情况时，应进行全面的病史调查、体格检查以及其他必要的实验室和影像学检查，并及时采取干预措施以维护母体和胎儿健康。

二、妊娠期肝功能异常的流行病学

目前，国内外关于妊娠期肝功能异常的流行病学资料较为缺乏，仅有少数不同地区的临床研究数据，缺乏系统和统一标准的流行病学资料。可能原因在于各地区经济社会发展的不平衡性和医疗水平的差异，难以得到统一的准确数据，而一些发达地区的统计资料可能由于危重以及疑难疾病较多造成高估某些疾病的发生率。

我国冯英和吕杰强^[6]收集2013年1月-2015年12月在浙江省嘉兴市妇幼保健院诊治的41878例孕产妇的临床资料，并进行回顾性研究。结果发现共有4.91%的孕产妇（2058/41878）出现了肝功能损害，其中非妊娠期肝病占3.44%（1441/41878），包含各类肝炎（主要为乙型肝炎）所致的肝功能异常1135例，妊娠期特有肝病占1.47%（617/41878）。而美国一项前瞻性研究中，研究人员在为期15个月内追踪随访到了4377次分娩，共有3.24%（142/4377）孕产妇出现了肝功能损害，其中妊娠期特有肝病占2.49%（109/4377），非妊娠期特有肝病0.75%（33/4377），其中仅有2例为病毒性肝炎（丙型肝炎）所致的妊娠期肝功能异常^[7]。来自印度西部地区的一项研究数据则发现戊型肝炎是当地妊娠期肝功能异常的主要病因^[8]。

上述几项研究数据反映出不同国家和地区妊娠期肝功能异常的具体病因分布有所不同。美国乙型病毒性肝炎发病率明显低于我国，妊娠期肝功能异常的主要原因为妊娠期特有肝病^[9]；而在我国乙型病毒性肝炎为妊娠期肝病的首要病因，但随着我国乙型肝炎疫苗的普及等原因，乙型肝炎造成的妊娠期肝功能异常比例正在下降^[10]。

妊娠期肝功能异常对妊娠结局有着不良影响，甚至危及生命。冯英和吕杰强^[6]发现在妊娠期高血压疾病合并肝功能损害、HELLP综合征以及妊娠期急性脂肪肝（acute fatty liver of pregnancy，AFLP）中，早产率均较高，分别为58.9%、86.7%和76.9%。而在围生儿方面，妊娠期高血压疾病合并肝功能损害以及HELLP综合征的围生儿病死率为10.4%和11.8%。我国一项前瞻性队列研究发现AST、γ-谷氨酰转移酶异常和总胆红素超过正常值上限2倍是独立于乙型肝炎表面抗原（HBs Ag）的预测早产风险的指标，而且γ-谷氨酰转移酶异常增加及早早产风险^[11]。Murali等^[12]通过一项回顾性研究发现总胆红素和国际标准化比值可以用于预测妊娠期特有肝病病死率，且其效果与终末期肝病模型评分（MELD scores）相似。

三、妊娠期特有肝病的常见类型及诊疗进展

1.妊娠剧吐（hyperemesis gravidarum，HG）：HG是妊娠恶心、呕吐症状最严重的阶段，多发生于妊娠早期，可引起脱水、酮症甚至酸中毒，常需要住院治疗。HG的确切病因尚不清楚。人绒毛膜促性腺激素峰值与HG的严重程度相关，双胎妊娠中发生HG更常见^[3]。

约50%以上的HG可引起肝酶异常，其具体机制不清楚，表现为氨基转移酶水平升高和轻度黄疸，但通常不超过正常上限值的4倍或300U/L，血清胆红素水平升高，但不超过68.4μmol/L^[13]。HG的诊断主要基于临床表现，出现肝功能异常时需要除外其他肝病，尤其是各型病毒性肝炎。

HG可并发甲状腺功能亢进和Wernicke脑病，其中Wernicke脑病如不及时治疗，病死率高达50%，及时干预治疗HG至关重要。治疗措施包括静脉充足补液（维持每天尿量不少于1000ml）、纠正低钠血症和低钾血症、预防血栓、补充维生素B1和止吐治疗。维生素B6或维生素B6加多西拉敏治疗妊娠恶心和呕吐是安全和有效的，用作一线治疗药物^[14]。二线治疗药物包括多巴胺拮抗剂（甲氧氯普胺）、吩噻嗪（氯丙嗪、丙氯拉嗪）和抗胆碱能药（双环维林），具有合理的安全性数据^[15]。不能用这些药物改善的难治性病例可能对昂丹司琼或糖皮质激素有反应，有证据表明昂丹司琼是安全有效的，但是因其安全性研究数据较有限，应将其作为二线治疗药物，且不宜在妊娠的前3个月内使用；糖皮质激素类药物能够迅速有效地改善顽固性HG患者的症状，但因其不良反应多，仅用于对上述治疗失败患者的保守治疗^[15]。

HG患者应在尝试其他所有治疗措施均无效时才选择终止妊娠。若出现下述情况需要考虑终止妊娠：（1）持续性黄疸或蛋白尿；（2）体温持续升高超过38℃；（3）静卧时心率＞120次/min；（4）出现多发性神经炎及神经性体征；（5）有眼底或颅内出血经治疗未好转；（6）合并Wernicke脑病^[13]。偶尔会出现HG或其治疗可能危害生命，终止妊娠可能是极少数患者的唯一选择^[16]。

HG是一种可逆的疾病，不发生永久性的肝脏损害，但往往会在再次妊娠时重复出现^[17]。若出现严重的生物化学指标异常，或呕吐停止后肝脏生物化学指标异常未恢复，应考虑其他病因引起的肝脏生物化学指标改变。

2.子痫前期及子痫（pre-eclampsia/Eclampsia）：子痫前期是发生在妊娠20周以后，以收缩压≥140mm Hg和/或舒张压≥90mm Hg为主，伴蛋白尿[24h尿蛋白定量≥300mg，或随机尿蛋白（+）]，或虽无蛋白尿但有合并其他临床体征的疾病，影响大约5%～10%的孕妇，在子痫前期基础上出现其他原因不能解释的抽搐称为子痫^[18,19,20]。HELLP综合征（haemolysis，elevated liver enzymes，low platelets syndrome）以溶血、肝酶升高和血小板减少为主要特点，可发生于4%～20%的子痫前期病例，患者主要临床表现有右上腹或上腹痛、恶心、呕吐和全身不适感等非特异性症状，少数可有轻度黄疸，高达85%的病例有显著的高血压和蛋白尿，常危及母儿生命^[21]；高龄产妇、多胎妊娠和白种人群其发病风险增加。其发病机制与血管内皮细胞损伤和微血管病变引起的血小板聚集和消耗有关，内皮细胞激活可导致von Willebrand因子（v WF）多聚体的释放并与血小板反应。HELLP综合征在某种程度上可以看作是微血管内皮细胞损伤和血管内血小板活化所致的最终临床表现^[22]。

约20%～30%的子痫前期/子痫患者出现肝功能异常，因肝血管床血管收缩异常、肝血流灌注不足引起肝细胞缺血缺氧是导致肝功能异常的重要原因，主要表现为氨基转移酶升高10～20倍，而ALP和胆红素升高＜85.5μmol/L^[3,18]。HELLP综合征引起的肝功能损害表现为AST明显升高，通常AST＞70U/L，丙氨酸氨基转移酶＞40U/L，血清直接胆红素和乳酸脱氢酶明显升高。血清胆红素升高≥20.5μmol/L，乳酸脱氢酶水平＞600U/L^[5]。

子痫前期和子痫发生水肿、吸入性肺炎、肝肾功能衰竭、弥漫性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）和中风的风险增加约3～25倍，其中出血性脑卒中是导致死亡、血管性疾病、肾脏和神经系统后遗症的最常见原因。治疗的目标是控制收缩压＜150mm Hg、舒张压在80～100mm Hg。子痫前期和子痫的一线治疗药物主要有拉贝洛尔、甲基多巴、硝苯地平等药物。硫酸镁仍然是预防重度子痫前期进展和控制子痫发作的首选药物^[3,4]。

子痫前期孕妇经积极治疗，在母体和胎儿状况无明显改善或者病情恶化的情况下，终止妊娠是唯一效果确切的治疗措施^[21]；子痫患者抽搐控制后即可考虑终止妊娠^[18]。终止妊娠的时机需要综合评估孕龄和母体-胎盘-胎儿两方面的情况，从孕龄角度不难判断重度子痫前期终止妊娠的时机，但其不是唯一标准。进行母体-胎盘-胎儿病情程度和个体化评估是难点，要注意把握获得促胎肺成熟的机会，部分患者可在严密监护短时间期待治疗^{[18,19,20,21]}。HELLP综合征可并发DIC、肺水肿及胎盘早剥，围产儿病死率为6%～70%，孕产妇病死率为1%。肝包膜下血肿和血肿破裂是HELLP综合征导致孕妇死亡的罕见并发症。一旦HELLP综合征出现，终止妊娠是唯一确切的治疗方法。HELLP综合征和接受抗高血压治疗的妇女并不禁忌母乳喂养，临床证据表明硝苯地平、拉贝洛尔、阿替洛尔、甲基多巴等药物是安全的。

3.妊娠期肝内胆汁淤积症（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）：ICP以严重皮肤瘙痒和血清胆汁酸、氨基转移酶升高为特点，多数发生在妊娠的最后3个月，通常在分娩后迅速缓解，但可能会在再次妊娠或使用激素避孕过程中复发^[3]。

雌激素水平增高、遗传、免疫、环境与ICP发病密切相关。雌激素为影响胆汁酸代谢的重要因素，胆汁酸代谢障碍可引起肝内胆汁淤积，从而引起肝胆系统一系列病理变化。胆汁酸有一定细胞毒性，可破坏细胞膜和线粒体膜，导致肝酶升高，部分患者氨基转移酶可升高达400～800IU/L。且胆汁酸代谢障碍也会影响维生素K的吸收，造成患者凝血功能异常^[2,5]。

严重ICP（血清胆汁酸＞40μmol/L）与不良妊娠结局有关，降胆汁酸、保肝治疗是其主要治疗原则。熊去氧胆酸是目前ICP的主要治疗药物，因其能替代内源性、细胞毒性胆汁盐从而保护肝细胞和胆管细胞，诱导功能性转运蛋白在转录和转录后水平上表达，并增强胆汁流动性^[3,23]。

ICP孕妇可能会发生无任何临床先兆的胎儿死亡，因此，分娩时机和方式的选择直接关系到能否获得良好的围产结局。但对于ICP终止妊娠时机，目前尚缺少良好的循证医学证据，我国指南推荐：轻度ICP可在孕38～39周终止妊娠；重度ICP可在孕34～37周终止妊娠。临床工作中需要遵循个体化的原则，综合评估孕周、病情严重程度及治疗后的变化趋势而做出选择^[23]。

4.AFLP：AFLP是发生在妊娠期的肝细胞脂肪浸润，是导致妊娠期肝功能衰竭的常见原因。主要发生于妊娠晚期，常发生在孕28～40周。AFLP的起初表现包括头痛、疲劳、恶心和呕吐，后期临床表现多样，可出现腹痛、黄疸、低血糖、肝性脑病、DIC等情况。AFLP比较罕见，约影响1/7000至1/16000的孕妇，但AFLP是产科急重症，孕产妇病死率7%～18%，胎儿病死率9%～23%^[3,4]。主要风险因素包括未婚、子痫前期、多胎妊娠、怀孕男性胎儿、低体质量指数。

AFLP患者可能出现的异常检测结果包括氨基转移酶水平升高（从轻微升高到1000IU/L）、白细胞计数增多、贫血、血小板计数减少和低白蛋白血症、肾功能损害、代谢性酸中毒、高氨血症、胰腺炎等。临床上诊断AFLP一般基于临床和实验室检查结果，虽然肝活组织检查是金标准，但很少采用^[3,5]。

AFLP治疗的关键是早期诊断并立即终止妊娠，无论孕周大小及病情严重程度，如果经阴道分娩无法迅速实现，剖宫产是首选方法。终止妊娠前后的综合治疗也很重要，具体措施包括饮食中低脂低蛋白、高碳水化合物饮食、血液成分及血浆交换甚至血液透析、应用广谱抗生素、纠正脱水、维持电解质和酸碱平衡以及保肝退黄治疗等^[3]。AFLP病情进展迅速，可急剧恶化，易发生急性肝、肾功能衰竭和DIC等并发症，危及母亲和胎儿生命，临床医师应重视患者肝功能指标变化，对早期诊断并及时治疗非常重要。

四、小结

妊娠期肝功能异常是常见的临床问题，目前尚缺乏系统统一的流行病学资料，对我国不同地区妊娠期肝功能异常数据的统计分析将有助于提高对相关疾病谱的认识。熟悉妊娠期生理性的肝功能变化情况和各种妊娠期肝病的表现和肝功能异常特点，有助于快速评估引起肝功能异常的原因，并及早加以干预治疗。各类妊娠期特有肝病的发病率和临床特点及风险性不尽相同，准确早期诊断和优化治疗方案可以减少相应疾病所致的不良结局。

利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明

吴智威、郑秀惠、郭建新、邱烈旺：撰写文章；李力：审阅

Funding Statement

基金项目：国家自然科学基金（31470886）

Fund program: National Natural Science Foundation of China (31470886)