Abstract
目的
探讨经颈静脉肝内门体静脉分流术（TIPS）采用Viatorr覆膜支架建立分流道的中期疗效。
方法
回顾性分析南方医院连续105例采用Viatorr覆膜支架建立TIPS分流道患者资料。术后进行随访，复查彩色多普勒，评价TIPS疗效。
结果
所有患者均成功建立肝内分流道。术前、术后门静脉压力梯度分别为（22.33±6.4）mm Hg、（9.78±4.9）mm Hg,P＜0.01，差异有统计学意义。随访12.7～15.6（13.09±1.4）个月。术后总胆红素及凝血时间较术前升高，术后1、3、6、12个月总胆红素及凝血时间差异无统计学意义。术后1、3、6、12个月分流道通畅率分别为100%、99.05%、99.05%、99.05%，肝性脑病的发生率分别为34.2%、29.5%、19.1%、14.3%，症状复发率均为0。
结论
肝硬化门静脉高压患者采用Viatorr覆膜支架行TIPS治疗的再狭窄率低，肝功能影响小，严重肝性脑病发生率低，长期疗效有待进一步观察。
Keywords: 肝硬化, 治疗效果, 经颈静脉肝内门体静脉分流术, Viatorr覆膜支架
Abstract
Objective
To investigate the medium-term curative effect of transjugular intrahepatic portosystemic shunt (TIPS) through jugular vein with covered Viatorr stent.
Methods
Data of 105 consecutive patients with covered Viatorr stent of our hospital was retrospectively analyzed. Follow-up was performed after surgery, and color Doppler was reviewed to evaluate the efficacy of TIPS.
Results
Transjugular intrahepatic shunt was successfully established in all patients. The pressure gradients of portal vein before and after operation were 22.33±6.4 mm Hg and 9.78±4.9 mm Hg, respectively, P＜0.01, and the difference was statistically significant. The follow-up period ranged from 12.7 to 15.6 months, with an average of 13.09±1.4 month. Total bilirubin and coagulation time increased after operation, but there was no significant difference in total bilirubin and coagulation time at 1, 3, 6 and 12 months after operation. The patency rate of shunt was 100%, 99.05%, 99.05% and 99.05% at 1, 3, 6 and 12 months after operation. The incidence of hepatic encephalopathy was 34.2%, 29.5%, 19.1% and 14.3% respectively. The recurrence rate of symptoms was 0%.
Conclusion
Patients with cirrhotic portal hypertension who underwent TIPS with covered Viatorr stent had a lower rate of restenosis, improved liver function, and a lower incidence of severe hepatic encephalopathy. However, the long-term efficacy needs further observation.
Keywords: Cirrhosis, Treatment outcome, Transjugular intrahepatic portosystemic shunt, Viatorr covered stent
经颈静脉肝内门体静脉分流术（transjugular intrahepatic portosystemic shunt, TIPS）是治疗肝硬化门静脉高压症引起的食管胃底曲张静脉破裂出血（esophageal and gastric varices bleeding, EGVB）及难治性腹腔积液的有效措施之一[1]。TIPS已经被国际及国内指南推荐应用于EGVB及难治性腹腔积液的治疗[2-3]。Viatorr覆膜支架是专为TIPS手术而设计的支架，2004年12月通过美国食品药品监督管理局认证被批准应用于临床，2015年10月正式获准应用于我国临床。目前国内多数仍使用覆膜支架及裸支架来模仿Viatorr覆膜支架行TIPS。国内对Viatorr覆膜支架的临床研究不多。我们对105例应用Viatorr覆膜支架行TIPS的患者进行临床随访，评估TIPS术后中期支架通畅性、临床症状复发率、肝性脑病发生率等方面，旨在为Viatorr覆膜支架在我国的临床应用提供参考。
资料与方法
1.一般资料：回顾性分析我院2017年2月-2017年6月连续105例因肝硬化失代偿期行TIPS治疗患者的临床资料（表1）。肝硬化的诊断根据患者的病史资料、临床、影像学表现、实验室检查等，诊断不明确时行肝组织活组织学检查明确诊断。其中男性74例，女性31例。年龄28～77（52.46±11.8）岁。术前Child-Pugh分级A级36例，B级45例，C级24例。97例患者为食管胃底曲张静脉反复出血，8例患者为顽固性腹腔积液。患者及家属充分知情并签署知情同意书。
表1. 术前105例患者的一般资料.
| 指标 | 数值 | |
|---|---|---|
| 年龄（岁） | 52.46±11.8 | |
| 男/女（例） | 74/31 | |
| 肝硬化病因（例） | ||
| HBV | 61 | |
| HCV | 7 | |
| 酒精性 | 9 | |
| 其他 | 28 | |
| 血红蛋白（g/L） | 86.47±20.7 | |
| 血小板计数（109/L） | 99.24±64.7 | |
| 血浆凝血酶原时间（s） | 15.36± 2.6 | |
| 凝血酶原时间国际标准化比率 | 1.36± 0.2 | |
| 丙氨酸氨基转移酶（U/L） | 22.27±14.3 | |
| 天冬氨酸氨基转移酶（U/L） | 33.94±17.7 | |
| 总胆红素（μmol/L） | 22.05±13.1 | |
| 白蛋白（g/L） | 34.29±4.7 | |
| 肌酐（μmol/L） | 88.59±98.3 | |
| 尿素氮（mmol/L） | 4.95± 3.2 | |
| Child-Pugh分级 | ||
| A/B/C | 36/45/24 | |
2.术前准备：患者术前均接受上腹部CT/MR平扫+增强检查判断是否存在门静脉血栓、肝占位，以及肝静脉及门静脉的空间关系。术前完善相关实验室检查（血常规、肝功能、肾功能、心功能和凝血功能等）。对于门静脉高压食管胃底曲张静脉破裂出血急性期患者予质子泵抑制剂、生长抑素等药物制酸、止血治疗，门冬氨酸鸟氨酸预防肝性脑病，积极补液、输血纠正或预防失血性休克。
3.手术方法：患者取仰卧位，常规予心电、血压及氧饱和度监测。消毒右侧颈部及右侧腹股沟区皮肤、铺巾。穿刺右侧股动脉，5Fr动脉鞘（美国Terumo公司）放置成功后，引入RH管（美国Terumo公司）至肠系膜上动脉行间接门静脉造影，观察门静脉的大小、形态、位置。穿刺右侧颈内静脉，成功后引入导丝，置入血管导引鞘（RUPS-100，购自美国Cook公司），测量右心房及下腔静脉压力。将血管导引鞘置于肝右静脉，于透视监测下使用TIPS穿刺针对准门静脉穿刺，成功后引入黄金标记导管（购自美国Cook公司）造影及测压。应用康派特医用胶（北京康派特医药科技公司）或/和interlock弹簧圈（购自美国Boston公司）将粗大的胃底食管曲张静脉进行栓塞。给予直径6mm球囊导管（购自美国强生公司）预扩张穿刺道，决定合适的支架长度，然后将10Fr血管导引鞘推送进入门静脉主干超过3cm。沿导丝引入Viatorr覆膜支架输送器，导管推送期间，对入路套管维持向前的压力。再次确认支架位置后，在透视监视下首先后撤10Fr血管导引鞘至支架上方，此时Viatorr覆膜支架的2cm裸支架部分已释放，然后向后回拉至门静脉-肝实质交界处感觉到轻微阻力，在透视监视下可见金标记环恰好位于门静脉进入点。再使用GORE SIM-PULL输送系统展开覆膜支架部分。移除输送导管，再次给予直径8mm球囊导管（购自美国强生公司）扩张支架的整段覆膜区域。再次造影，支架内血流通畅，门静脉左右支血流无明显影响，粗大的食管胃底静脉曲张消失，复测门静脉、下腔静脉压力。拔管撤鞘，穿刺点压迫止血。
4.术后门静脉血流评估：观察Viatorr覆膜支架置入前后门静脉分支显影情况，从而评估支架血液分流对肝脏血流灌注的影响。门静脉一级分支：门静脉主干、门静脉左、右支。门静脉二级分支：门静脉右前支、门静脉右后支、门静脉矢状段。门静脉三级分支：门静脉右前上支、下支、门静脉右后上支、下支、门静脉左外上支、下支、左内支。门静脉四级分支：门静脉三级分支远端所显示的分支。
5.术后处理：术后密切观察患者生命体征、意识状态、穿刺口情况。给予患者护肝等对症治疗，嘱患者控制蛋白质摄入以及口服乳果糖保持大便通畅，给予门冬氨酸鸟氨酸、利福昔明等预防肝性脑病。
6．术后随访：患者术后1、3、6、12个月复查血常规、肝功能、凝血功能、肾功能、血氨，腹部彩色多普勒超声。对于可疑分流道狭窄或堵塞的患者行血管造影检查，必要时行介入修正。当超声多普勒检查分流道血流速度高于200cm/s或低于50cm/s[4]，胃镜提示曲张静脉再次加重和/或术前门静脉高压症状再次出现，则考虑为支架狭窄或堵塞。肝性脑病根据West-Haven分级评估。结合电话随访，获取中期生存情况和并发症发生，随访终点为患者死亡。失访病例以最后一次复查时间作为随访终点。
7．统计学方法：统计学数据采用SPSS22.0软件分析，所有计量资料采用均数±标准差（
±s）表示，采用配对样本和独立样本t检验。等级资料采用Wilcoxon检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
结果
1．105例患者行TIPS术后情况：手术成功率100%，术中根据曲张静脉程度应用Interlock和/或康派特对曲张胃冠状静脉进行栓塞，栓塞后门静脉造影可见粗大的食管胃底曲张静脉消失。所有患者术后均无严重并发症发生。术前门静脉压力梯度（portal pressure gradient, PPG）为（22.33±6.4）mm Hg,术后PPG为（9.78±4.9）mm Hg（t=17.54，P＜0.01）。Viatorr覆膜支架置入后门静脉分支显影较术前较少（Z=-4.38，P＜0.01）；Viatorr支架置入后行直接门静脉造影评估门静脉分支显影情况，其中53例患者显示4级分支、24例患者显示3级分支、20例患者显示2级分支，8例患者显示1级分支。分支显影情况及对应的肝功能情况，各级分支对应术后1个月（F=0.442，P=0.723）、3个月（F=1.12，P=0.36）、6个月（F=0.659，P=0.597）、12月（F=0.553，P=0.653）总胆红素变化，术后1个月（F=0.557，P=0.646）、3个月（F=1.252，P=0.320）、6个月（F=0.570，P=0.652）、术后12月（F=0.732，P=0.467）凝血时间变化，差异均无统计学意义。
2.患者随访情况：随访时间12.7～15.6（13.09±1.4）个月。术后1个月总胆红素（t=0.63，P＜0.01）、凝血时间（t=0.34,P=0.02）等指标较术前升高，术后1、3、6、12个月间总胆红素、凝血时间差异无统计学意义（P值＞0.05，表2）。
表2. TIPS术后肝功能指标.
| 指标 | 数值 | |
|---|---|---|
| 术前总胆红素（μmol/L） | 22.05±13.0 | |
| 术前凝血时间（s） | 15.36±2.6 | |
| 术前Child-Pugh分级 | ||
| A/B/C | 36/45/24 | |
| 术后1月总胆红素（μmol/L） | 40.44±26.2 | |
| 术后1月凝血时间（s） | 18.85±4.4 | |
| 术后1月Child-Pugh分级 | ||
| A/B/C | 16/61/28 | |
| 术后3月总胆红素（μmol/L） | 36.78±23.2 | |
| 术后3月凝血时间（s） | 20.37±5.5 | |
| 术后3月Child-Pugh分级 | ||
| A/B/C | 18/58/29 | |
| 术后6月总胆红素（μmol/L） | 32.28±20.7 | |
| 术后6月凝血时间（s） | 18.25±4.3 | |
| 术后6月Child-Pugh分级 | ||
| A/B/C | 17/62/26 | |
| 术后12月总胆红素（μmol/L） | 32.78±23.8 | |
| 术后12月凝血时间（s） | 18.65±3.6 | |
| 术后12月Child-Pugh分级 | ||
| A/B/C | 16/61/28 | |
3.患者术后肝性脑病发生情况：40例患者出现术后肝性脑病，术后1、3、6、12个月肝性脑病的发生率分别为34.2%、29.5%、19.1%、14.3%。术后1、3、6、12个月肝性脑病的累积发生率分别是34.2%、37.1%、38.1%、38.1%（图1）。术后1、3、6、12个月Ⅰ度肝性脑病发生率分别为25.7%、22.9%、16.2%、12.4%，Ⅱ度肝性脑病发生率分别为7.6%、6.6%、2.9%、1.9%，Ⅲ度肝性脑病发生率分别为0.9%、0%、0%，0%，Ⅳ度肝性脑病发生率均为0。4例患者术前存在肝性脑病（均为Ⅰ度），TIPS术后患者均出现肝性脑病，其中术后1个月1例为Ⅰ度肝性脑病，3例为Ⅱ度肝性脑病；术后3个月2例为Ⅰ度肝性脑病，2例为Ⅱ度肝性脑病；术后6个月3例为Ⅰ度肝性脑病；术后12个月3例为Ⅰ度肝性脑病。TIPS术后1、3、6、12个月分流道通畅率为100%、99.05%、99.05%、99.05%。1例患者术后3个月复查彩色多普勒提示支架内血流稀疏，DSA造影见肝静脉端“盖帽”导致狭窄，行同等直径裸支架修复（图2，图3）。术后1、3、6、12个月症状复发率均为0。随访期间无患者病死及失访。
图1. TIPS术后免于肝性脑病的累积发生率.
图2. 注入造影剂可见肝静脉端“盖帽”.
图3. 置入裸支架延长肝静脉端.
讨论
1969年Rösch等最先提出经皮在肝-门静脉间建立通道以降低门静脉系统压力的构想[5]。1982年Colapinto等首次将TIPS应用于食管胃底静脉曲张破裂出血的患者身上并取得成功[6]。经过30多年的发展，TIPS在治疗肝硬化食管胃底静脉曲张出血及顽固性腹水等方面已取得举足轻重的地位。然而早期TIPS采用裸支架建立肝内分流道，术后1年支架狭窄率高达50%[7]。为了防止支架内膜增生及胆汁漏等问题，减少TIPS术后支架内狭窄，开始应用覆膜支架，其中以聚四氟乙烯（polytetrafluoroethylene, PTFE）覆膜支架效果较好。Viatorr覆膜支架是专为TIPS手术而设计的支架，首先在欧洲临床中使用，同期在美国进行了多中心临床研究，于2004年12月通过美国食品药品监督管理局认证被批准应用于临床，2015年正式批准应用于我国临床。过去Viatorr支架未在中国上市时，多数医疗单位常应用双支架技术来模仿Viatorr覆膜支架行经颈静脉肝内门腔静脉分流术[8]（即一枚裸支架和一枚覆膜支架）。覆膜支架采用的有美国Bard公司的Fluency支架或Boston Scientific公司的Wallgraft支架。但是Fluency覆膜支架顺应性较差，支架置入后容易“回直”，导致支架与肝静脉端“盖帽”导致分流道闭塞；Wallgraft支架由于其在释放过程可以回缩，近端和远端的两个标记不是支架释放后的最后位置，其定位过程较难把握，也会导致门静脉或肝静脉端成角，导致分流道堵塞。
在本回顾性研究中，术后门静脉分支显影较术前门静脉分支显影减少，提示TIPS术后门静脉血流灌注较术前减少。术后患者总胆红素及凝血时间较术前升高。TIPS术后1、3、6、12个月肝性脑病的累积发生率分别是34.2%、37.1%、38.1%、38.1%，提示TIPS术后时间越长，新发肝性脑病发生率越低。TIPS术后肝性脑病的发生以及肝功能的受损与门静脉分流有关，TIPS术后入肝血流明显减少，肝细胞因供血减少而缺血受损，导致肝细胞对血氨分解减少，诱导肝性脑病发生[9-10]。因此TIPS术中支架应在起到降低门静脉压力的同时保证最大向肝血流量。Viatorr覆膜支架由2个部分构成，前端2cm裸支架区以及后端长4～8cm的e PTFE（膨体聚四氟乙烯）覆膜区，两部分之间用金属环分隔并有黄金标记物作为标记。支架放置后仅裸支架位于门静脉内，血流能经过网孔进入肝脏，覆膜支架位于分流道及肝右静脉与下腔静脉交汇处，因此能保证最大向肝血流量。
TIPS术后1、3、6、12个月分流道通畅率为100%、99.05%、99.05%、99.05%。术后1、3、6个月症状复发率均为0。国外文献报道Viatorr覆膜支架1年通畅率为76%～100%[11-12]。Viatorr覆膜支架应用膨体聚四氟乙烯（e PTFE）膜不仅能有效隔绝胆汁，防止支架内胆汁漏导致的狭窄，而且支架更加柔顺，贴壁，不易出现支架“回直”引起的分流道闭塞。
综上所述，肝硬化门静脉高压症应用Viatorr覆膜支架建立TIPS的中期疗效确切，且安全，可以在国内临床应用及推广。其远期疗效及生存率有待进一步研究。
作者贡献声明
林志鹏：文献查阅，数据收集与分析，论文撰写；赵剑波：课题设计，质量控制，对文章的知识性内容作批评性审阅；陈斯良：病例随访和数据收集
利益冲突
所有作者均声明不存在利益冲突
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