Abstract
目的
肝硬化可导致门静脉高压，其并发症以胃食管静脉曲张破裂出血最为常见。肝硬化合并大食管静脉曲张患者使用非选择性β受体阻滞剂（non-selective beta-blocker, NSBB）进行一级预防的效果是显著的。然而，肝硬化伴临床显著性门静脉高压（clinically significant portal hypertension, CSPH）无或小食管静脉曲张患者是否可以使用NSBB进行一级预防尚存在争议。本研究探究NSBB是否适用于肝硬化伴CSPH无或小食管静脉曲张的一级预防。
方法
从Cochrane library、PubMed、EMBASE、SinoMed、CNKI、万方数据库中检索各数据库建库至2020年12月12日的相关文献，搜集所有关于NSBB用于肝硬化伴CSPH无或小食管静脉曲张一级预防的随机对照试验（randomized controlled trial, RCT），按照所制定的纳入与排除标准严格筛选文献，采用比值比（odds ratio, OR）及95%可信区间（cofidence interval, CI）合并效应量。主要结局指标为：食管静脉曲张发展、首次上消化道出血；次要结局指标为：死亡（最长平均随访时间约5年）、不良事件（药物不良反应等）。
结果
共纳入9篇RCT文献，1 396例患者。Meta分析结果显示，与安慰剂比较，NSBB显著降低肝硬化伴CSPH无或小食管静脉曲张进展为大食管静脉曲张的发生率（OR=0.51,95%CI：0.29～0.89, P=0.02）、死亡率（最长平均随访时间约5年）（OR=0.64,95%CI:0.44～0.92, P=0.02），两组首次上消化道出血率无明显差异（OR=0.82,95%CI:0.44～1.52, P=0.53）, NSBB组不良事件发生率则高于安慰剂组（OR=1.74,95%CI:1.27～2.37, P=0.005）。
结论
肝硬化伴CSPH无或小食管静脉曲张患者，使用NSBB虽然不能降低首次上消化道出血率，且增加了不良事件的发生率，但其可延缓胃食管静脉曲张的进展，并降低患者的死亡率。
Keywords: 非选择性β受体阻滞剂, 肝硬化, 门静脉高压, 食管静脉曲张, 一级预防
Abstract
Objective
To explore whether NSBB is suitable for the primary prevention of liver cirrhosis accompanied by CSPH with no or small esophageal varices.
Methods
Relevant literatures were retrieved from Cochrane library, PubMed, EMBASE, SinoMed, CNKI and Wanfang databases until December 12, 2020. All randomized controlled trials (RCTs) on NSBB use for primary prevention of cirrhosis accompanied by CSPH with no or small esophageal varices were collected. The literature was strictly screened according to the established inclusion and exclusion criteria, odds ratio (OR), and 95% confidence interval (CI) combined effect size. The development of esophageal varices and the initial upper gastrointestinal bleeding were the primary outcome measures. Death (with a maximum average follow-up of about five years) and adverse events (adverse drug reactions, etc.) were the secondary outcome measures.
Results
A total of 9 RCTs with 1396 cases were included. Meta-analysis results showed that, compared with placebo, NSBB significantly reduced the incidence of liver cirrhosis accompanied by CSPH with no or small esophageal varices to large esophageal varices progression (OR=0.51, 95%CI：0.29-0.89, P=0.02), and mortality (with maximum average follow-up of about five years) (OR=0.64, 95%CI: 0.44-0.92, P=0.02) ；however, there was no statistically significant difference in the initial upper gastrointestinal bleeding rate between the two groups (OR=0.82, 95%CI: 0.44-1.52, P=0.53). Adverse event incidence was greater in the NSBB than the placebo group (OR=1.74, 95%CI: 1.27-2.37, P= 0.0005) .
Conclusions
NSBB use cannot reduce the initial upper gastrointestinal bleeding rate or adverse event incidence in patients with liver cirrhosis accompanied by CSPH with no or small esophageal varices, but it can delay the progression of gastroesophageal varices and reduce patient mortality.
Keywords: Non-selective beta-blocker, Liver cirrhosis, Portal hypertension, Esophageal varices, Primary prevention
各种慢性肝病晚期都可能进展为肝硬化，代偿期肝硬化患者一般无明显临床症状，而失代偿期肝硬化患者的主要临床表现为肝功能减退和门静脉高压所致的症状和体征[1]。门静脉高压症的临床表现包括腹水、胃食管静脉曲张形成及其破裂出血、肝性脑病等，其中胃食管静脉曲张形成及其破裂出血最为常见[2]。肝硬化伴大静脉曲张（＞5mm）患者在诊断后2年内发生静脉曲张出血的风险约为30%，小静脉曲张（＜5mm）患者仅为7%[3]，但小静脉曲张发展为大静脉曲张的速率每年可达5%～23%[4]。肝静脉压力梯度（hepatic venous pressure gradient, HVPG）的测定在评估肝硬化并发症中具有重要的价值，HVPG＞10mmHg（1mmHg=0.133 kPa）称为临床显著性门静脉高压（clinically significant portal hypertension, CSPH），此时患者可出现明显的胃食管静脉曲张[1]。非选择性β受体阻滞剂（non-selective beta-blocker, NSBB）是治疗肝硬化门静脉高压的一线药物，可显著降低HVPG，并有效改善内脏循环[5]。目前，国内外指南推荐NSBB用于大静脉曲张患者的一级预防[1,6]，然而，对于无或小静脉曲张的CSPH患者，是否使用NSBB仍存在争议。因此，本研究探讨了NSBB是否适用于肝硬化伴CSPH无或小胃食管静脉曲张的一级预防，以期提供更多临床治疗方案，使患者受益。
资料与方法
1.文献检索：检索Cochrane library、PubMed、EMBASE、SinoMed、CNKI、万方数据库，检索时间为各数据库建库截止至2020年12月12日，搜集所有关于NSBB用于肝硬化伴CSPH无或小胃食管静脉曲张一级预防的随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）。中文检索词包括“肝硬化”“、静脉曲张”“、β受体阻滞剂”“、普萘洛尔”“、纳多洛尔”“、卡维地洛”；英文检索词包括“cirrhosis”、“varices”、“beta-blockers”、“propranolol”“、nadolol”“、carvedilol”。为了减少检索偏倚，两位作者分别对相应数据库进行检索，剔除重复文献，根据纳入与排除标准，逐一阅读题目摘要，必要时阅读全文，纳入符合标准的文献。对于检索结果有异议的，由第3个作者进行最后的决定。
2.纳入标准与排除标准：（1）纳入标准：①研究设计为RCT; ②患者为肝硬化，无或小静脉曲张，无静脉曲张出血史；③研究对象的平均HVPG≥10mmHg; ④干预为NSBB; ⑤对照为安慰剂；⑥主要结局指标为曲张静脉进展和/或首次发生静脉曲张出血。（2）排除标准：①非RCT; ②患者为大静脉曲张或患者为小静脉曲张且有静脉曲张出血史；③基本数据不全。
3.数据提取：由2位作者独立进行数据提取。根据预提取表格，从符合条件的文献中提取相关数据。若意见不一致，由第3个作者协同解决。研究特征包括第一作者、发表年份、研究地点、研究对象、分组、小静脉曲张的定义、患者总例数；患者特征包括第一作者、年龄、性别、肝硬化的病因、Child-Pugh分级、HVPG、分组、各组无或小静脉曲张人数、随访时间、失访情况。
4.文献质量评价：使用Cochrane偏倚风险评估工具进行研究质量评价。Cochrane偏倚风险评估工具包括7个条目：随机序列生成、分配隐藏、参与者和人员的盲法、结果评估的盲法、不完整结果数据的处理、选择性报告的可能性、其他偏倚。如果一项研究有2个以上的“高风险”条目，它被认为是低质量的；否则，它被认为是高质量的。
5.结局指标：（1）食管静脉曲张发展：治疗及随访过程中无或小静脉曲张发展为大静脉曲张；（2）首次上消化道出血：治疗及随访过程中发生的首次食管静脉曲张破裂出血；（3）死亡：治疗及随访过程中任何因素所致的死亡，最长平均随访时间约5年；（4）不良事件：治疗及随访过程中相关的不良事件，如药物不良反应（低血压、哮喘、心力衰竭等）。
6.统计学方法：使用Review Manager 5.3进行统计分析。二分类资料采用比值比（OR）及其95%可信区间（95%CI）为效应指标，计算I2值和P值评估研究间的异质性。若无异质性（I2＜50%, P＞0.1），使用固定效应模型进行合并；反之，使用随机效应模型进行合并，并进行敏感性分析研究其异质性来源。P＜0.05被认为在NSBB组和安慰剂组之间差异有统计学意义。对高质量研究进行敏感性分析。因为本次纳入文献数量少于10篇，检验校能不足，难以评价漏斗图的对称性，所以未进行发表偏倚检测。
结果
1.检索结果：通过数据库检索出相关文献英文874篇、中文443篇（Cochrane library 288篇，PubMed 151篇，EMBASE 251篇，SinoMed英文184篇、中文120篇，CNKI 167篇，万方数据库156篇），初筛剔除重复文献英文254篇、中文176篇，剔除非RCT文献英文342篇、中文114篇，复筛阅读题目摘要剔除研究内容不吻合或干预措施不一致的文献英文266篇、中文149篇，阅读全文剔除缺乏所需数据的文献英文5篇、中文2篇，最终纳人符合标准文献英文7篇、中文2篇（图1）。
图1. 文献筛选流程图.
注：RCT：随机对照试验
2.基本特征：最终纳入9篇文献，其中英文7篇、中文2篇，均符合纳入标准，均为RCT研究，共1 396例患者，NSBB组703例，安慰剂组693例，各纳入文献的基本特征及患者特征见表1、表2。
表1. 各研究的基本特征.
| 第一作者，发表年份 | 研究地点 | 研究对象 | 小静脉曲张的定义 | 分组（例） | 患者总例数（例） |
|---|---|---|---|---|---|
| Conn，1991[7] | 美国和西班牙（3个中心） | 肝硬化伴食管静脉曲张，HVPG≥12 mmHg | N | 普萘洛尔（51） 安慰剂（51） |
102 |
| Merkel，2004[8] | 意大利（7个中心） | 肝硬化伴小食管静脉曲张，无静脉曲张出血史 | 小静脉曲张（F1 级根据Beppu等人分类标准） | 纳多洛尔（83） 安慰剂（78）161 |
|
| Groszmann，2005[5] | 美国，西班牙和英国（4个中心） | 肝硬化无食管静脉曲张，HVPG≥6 mmHg | 小静脉曲张（＜5 mm） | 噻吗洛尔（108） 安慰剂（105）213 |
|
| 王艳梅，2010[9] | 中国北京 | 肝硬化无胃食管静脉曲张 | 小静脉曲张（＜5 mm） | 普萘洛尔（42） 安慰剂（41）83 |
|
| Sarin，2013[10] | 印度 | 肝硬化伴小食管静脉曲张，无静脉曲张出血史 | 小静脉曲张（1或2级根据Conn或Baveno分类标准） | 普萘洛尔（77） 安慰剂（73）150 |
|
| 张中琴，2013[11] | 中国河南 | 肝硬化无胃食管静脉曲张 | N | 普萘洛尔（106） 安慰剂（104）210 |
|
| Bhardwaj，2017[12] | 印度 | 肝硬化伴小食管静脉曲张（≤5 mm），无静脉曲张出血史 | 小静脉曲张（＜5 mm） | 卡维地洛（70） 安慰剂（70）140 |
|
| Villanueva，2019[13] | 西班牙 | 代偿期肝硬化，无静脉曲张或伴小静脉曲张无红色征，CSPH | 小静脉曲张（充气可压平） | NSBB（100） 安慰剂（101）201 |
|
| Kainth，2019[14] | 印度 | 慢加急性肝功能衰竭，无或小食管静脉曲张，HVPG≥12 mmHg | 小静脉曲张（≤5 mm） | 卡维地洛（66） 安慰剂（70）136 |
注：N：文献中未提及；1 mmHg=0.133 kPa；HVPG：肝静脉压力梯度；CSPH：临床显著性门静脉高压；NSBB：非选择性β受体阻滞剂
表2. 患者特征.
| 第一作者 | 年龄 | 性别（男/女） | 肝硬化的病因（酒精性/病毒性/NASH/其他） | HVPG（mmHg） | 分组（例） | 各组无/小静脉曲人数（例） | 随访时间（月） | 失访情况（例） |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Conn，1991[7] | 54±9 | 38/13 | 39/0/0/12 | 18.1±4.2 | 普萘洛尔（51） | 0/26 | 17.1±10.9 | N |
| 54±11 | 35/16 | 41/0/0/10 | 19.6±6.8 | 安慰剂（51） | 0/29 | 16.3±12 | N | |
| Merkel，2004[8] | 56±9 | 45/38 | 47/34/0/2 | 12.1±1.1 | 纳多洛尔（83） | 0/83 | 36±18 | 11 |
| 57±9 | 38/40 | 45/28/0/5 | 12.3±1.3 | 安慰剂（78） | 0/78 | 35±15 | 10 | |
| Groszmann，2005[5] | 46±11 | 70/38 | 26/73/0/9 | 11.7±4.3 | 噻吗洛尔（108） | 108/0 | 平均52.7 | 0 |
| 44±11 | 56/49 | 25/69/0/11 | 11.7±4.1 | 安慰剂（105） | 105/0 | 平均57.9 | 0 | |
| 王艳梅，2010[9] | 平均52 | 56/27 | N | 平均11 | 普萘洛尔（42） | 42/0 | 平均21.6 | N |
| N | 安慰剂（41） | 41/0 | N | |||||
| Sarin，2013[10] | 42±13 | 63/14 | 27/42/0/8 | 15.2±5.5 | 普萘洛尔（77） | 0/77 | 25.0±12.6 | 0 |
| 44±14 | 57/16 | 26/38/0/9 | 14.7±5.0 | 安慰剂（73） | 0/73 | 25.0±12.6 | 0 | |
| 张中琴，2013[11] | 46±11 | 70/36 | 23/83/0 | 11.7±4.3 | 普萘洛尔（106） | 106/0 | 平均0.5 | 26 |
| 45±11 | 68/36 | 21/83/0 | 11.7±4.0 | 安慰剂（104） | 104/0 | 平均31.2 | 23 | |
| Bhardwaj，2017[12] | 48.8±10.3 | 60/10 | 15/12/0/43 | 14.49±4.31 | 卡维地洛（70） | 0/70 | 21.67±5.13 | 4 |
| 48.8±10.5 | 59/11 | 18/23/0/29 | 14.97±4.76 | 安慰剂（70） | 0/70 | 21.08±5.02 | 3 | |
| Villanueva，2019[13] | 平均60 | 59/41 | 19/54/5/22 | 73例12～1627例≥16 | NSBB（100） | 44/56 | 平均36 | 9 |
| 平均59 | 64/37 | 14/59/8/20 | 72例12～1629例≥16 | 安慰剂（101） | 43/58 | 平均37 | 4 | |
| Kainth，2019[14] | 平均44 | 62/4 | 46/4/9/7 | 平均19.5 | 卡维地洛（66） | 8/58 | 平均3 | 0 |
| 平均43 | 64/6 | 52/5/8/5 | 平均18 | 安慰剂（70） | 12/58 | 平均3 | 0 |
注：N：文献中未提及；1 mmHg=0.133 kPa；HVPG：肝静脉压力梯度；NSBB：非选择性β受体阻滞剂；NASH：非酒精性脂肪性肝炎
3.质量评价：使用Cochrane偏倚风险评估工具对9篇文献进行研究质量评价（见图2、图3），此次研究纳入文献均提及随机分配，6篇采用双盲，3篇采用单盲。
图2. 偏倚风险图.
注：审查作者对所有偏倚风险的判断，以占所有纳入研究的百分比表示；Random sequence generation：随机序列生成；Allocation concealment：分配隐藏；Blinding of participants and personnel：参与者和人员的盲法；Blinding of outcome assessment：结果评估的盲法；Incomplete outcome data：不完整结果数据的处理；Selective reporting：选择性报告的可能性；Other bias：其他偏倚
图3. 偏倚风险摘要.
注：审查作者对每个纳入研究的偏倚风险的判断；Random sequence generation：随机序列生成；Allocation concealment：分配隐藏；Blinding of participants and personnel：参与者和人员的盲法；Blinding of outcome assessment：结果评估的盲法；Incomplete outcome data：不完整结果数据的处理；Selective reporting：选择性报告的可能性；Other bias：其他偏倚
4.Meta分析结果：（1）无或小静脉曲张进展为大静脉曲张的发生率：共纳入6项研究1 001例患者，各研究之间有较大异质性（I2=58%, P=0.04），采用随机效应模型合并。结果显示，NSBB组无或小静脉曲张进展为大静脉曲张的发生率低于安慰剂组（OR=0.51,95%CI:0.29～0.89, P=0.02），见图4。（2）首次上消化道出血的发生率：共纳入6项研究916例患者，各研究之间无显著异质性（I2=17%, P=0.30），采用固定效应模型合并。结果显示，两组首次上消化道出血率无明显差异（OR=0.82,95%CI：0.44～1.52, P=0.53），见图5。（3）死亡率（最长平均随访时间约5年）：共纳入6项研究1 001例患者，各研究之间无显著异质性（I2=0, P=0.76），采用固定效应模型合并。结果显示，NSBB组死亡率低于安慰剂组（OR=0.64,95%CI:0.44～0.92, P=0.02），见图6。（4）不良事件的发生率：共纳入6项研究1 018例患者，各研究之间无显著异质性（I2=34%，P=0.18），采用固定效应模型合并。结果显示，NSBB组不良事件发生率高于安慰剂组（OR=1.74，95%CI:1.27～2.37, P=0.005），见图7。（5）敏感性分析：无或小静脉曲张进展为大静脉曲张的发生率指标入选研究存在较大异质性（I2=58%, P=0.04），故对其进行敏感性分析，排除1个包含2个“高风险”条目的研究[8]后，共纳入5项研究840例患者，各研究之间无显著异质性（I2=35%, P=0.19），采用固定效应模型合并。敏感性分析结果显示，NSBB组无或小静脉曲张进展为大静脉曲张的发生率低于安慰剂组（OR=0.62,95%CI:0.43～0.91, P=0.01）。剔除1个包含2个“高风险”条目的研究后，分析结果与剔除前无明显改变，说明本研究Meta分析结果稳定（图8）。（6）发表偏倚：因为本次纳入文献数量少于10篇，未采用漏斗图、Egger检验进行发表偏倚检测进行发表偏倚检测。
图4. NSBB组与安慰剂组无或小静脉曲张进展为大静脉曲张的发生率比较的森林图.
注：NSBB：非选择性β受体阻滞剂；Placebo：安慰剂；Odds Ratio：比值比；95% CI:95%置信区间；Weight：权重；Heterogeneity：异质性
图5. NSBB组与安慰剂组首次上消化道出血的发生率比较的森林图.
注：NSBB：非选择性β受体阻滞剂；Placebo：安慰剂；Odds Ratio：比值比；95% CI:95%置信区间；Weight：权重；Heterogeneity：异质性
图6. NSBB组与安慰剂组死亡率比较的森林图.
注：NSBB：非选择性β受体阻滞剂；Placebo：安慰剂；Odds Ratio：比值比；95% CI:95%置信区间；Weight：权重；Heterogeneity：异质性
图7. NSBB组与安慰剂组不良事件的发生率比较的森林图.
注：NSBB：非选择性β受体阻滞剂；Placebo：安慰剂；Odds Ratio：比值比；95% CI:95%置信区间；Weight：权重；Heterogeneity：异质性
图8. NSBB组与安慰剂组无或小静脉曲张进展为大静脉曲张的发生率比较的敏感性分析.
注：NSBB：非选择性β受体阻滞剂；Placebo：安慰剂；Odds Ratio：比值比；95% CI:95%置信区间；Weight：权重；Heterogeneity：异质性；Random sequence generation：随机序列生成；Allocation concealment：分配隐藏；Blinding of participants and personnel：参与者和人员的盲法；Blinding of outcome assessment：结果评估的盲法；Incomplete outcome data：不完整结果数据的处理；Selective reporting：选择性报告的可能性；Other bias：其他偏倚
讨论
肝硬化门静脉高压的最常见并发症是胃食管静脉曲张的形成及破裂出血[1,2]。HVPG是反映门静脉压力的金标准，正常人HVPG为1～5mmHg，HVPG＞6mmHg时患者可诊断为门静脉高压，HVPG为6～10mmHg时患者无明显症状，HVPG为10～12mmHg时患者可能合并胃食管静脉曲张，HVPG＞12mmHg时患者多合并胃食管静脉曲张[15]，其中HVPG≥10mmHg被定义为CSPH，与肝硬化各种并发症的发生发展密切相关[16,17]。据统计，30%～70%肝硬化患者存在胃食管静脉曲张，而且门静脉压力越高，胃食管静脉曲张的发生率也越高，每年约有4%～30%肝硬化患者的小静脉曲张进展为大静脉曲张[18]。对此，有学者提出了预防前预防这一概念，包括预防肝硬化患者静脉曲张的形成和延缓小静脉曲张的发展[6]。
Lin等[19]研究发现早期使用β受体阻滞剂可以抑制实验性门静脉高压症侧支循环的发展，但尚无临床实验证实这一观点。目前指南推荐NSBB用于大静脉曲张患者的一级预防[20]，然而，对于无或小静脉曲张的肝硬化伴CSPH患者，是否使用NSBB尚存在争议。因此，本研究探讨了NSBB是否适用于肝硬化伴CSPH无或小胃食管静脉曲张的一级预防。
本研究结果显示，肝硬化伴CSPH无或小胃食管静脉曲张患者，使用NSBB可延缓胃食管静脉曲张的进展，并降低死亡率，但不能降低首次上消化道出血率，且增加了不良事件的发生率。对于存在较大异质性的结果，本研究进行了敏感性分析，避免了研究质量对分析结果的潜在影响，然而，敏感性分析结果与总体分析结果一致。
Qi等[21]纳入6个RCT的荟萃分析未发现NSBB在小食管静脉曲张一级预防中的任何益处，相反，NSBB组不良事件的发生率明显高于安慰剂组，故该研究不推荐无或小食管静脉曲张的肝硬化患者使用NSBB。Kumar等[22]纳入5个RCT的荟萃分析也与Qi等的研究结果一致，不支持NSBB预防小静脉曲张进展的观点。然而，本研究结果显示出NSBB在延缓胃食管静脉曲张进展和降低肝硬化患者死亡率方面的潜在作用，本研究与前两项荟萃分析结果不同的原因在于本研究纳入的研究对象平均HVPG≥10mmHg。在HVPG＜10mmHg的肝硬化患者中，内脏高动力循环尚未形成，NSBB对门静脉压力的影响有限，故对肝硬化无或有小静脉曲张患者进行一级预防时应考虑到基础HVPG水平。此外，尽管Qi等[21]研究结果为阴性，但其也指出NSBB组的死亡率有降低的趋势，如果增加样本量，就可能得到相反的结果。
本研究表明肝硬化患者的一级预防应考虑其基础HVPG水平，对于肝硬化伴CSPH无或小静脉曲张患者，NSBB可能具有潜在的预防作用，若能使用简单的非侵入性方法对肝硬化患者进行CSPH筛查[23,24,25]，实现其早期的一级预防，可能对未来肝硬化的诊治策略产生深远影响。此外，在一级预防过程中，还应根据有无小静脉曲张将CSPH患者进行分类，因为有小静脉曲张的患者比无静脉曲张的患者具有更高的门静脉压力和更严重的内脏高动力循环，合理地使用NSBB可能有效地降低前者的失代偿或死亡的发生率[26]。研究表明，不同种类的NSBB对肝硬化伴CSPH无或小静脉曲张患者可产生不同的治疗效果[27,28]，虽然普萘洛尔不能预防静脉曲张的发生发展及其破裂出血或降低患者的死亡率[10]，但是卡维地洛具有一定的预防效果[12]，因为卡维地洛可以抵抗α肾上腺素能受体并增强一氧化氮的释放，通过舒张血管降低肝内血管阻力，而肝内血管阻力的增高是形成肝硬化早期门静脉高压的主要病理生理机制。另外，NSBB的使用剂量也需进行更深入的研究[29]，流行病学研究提示15%～20%的肝硬化患者因各种药物不良反应需要减量或停药[16]，故应确保NSBB在发挥最大预防效果的同时减少药物不良反应的发生率。
此外，本研究也存在一定的局限性。首先，纳入的研究过少，限制了亚组分析的进行。其次，纳入标准是研究对象的平均HVPG≥10mmHg，没有完全排除研究对象中HVPG＜10mmHg患者对结果的影响。第三，在纳入的研究中，有四项RCT存在研究对象失访的情况，这对实际结果也会产生一定的影响。第四，纳入研究中使用NSBB的种类和剂量存在差异，纳入更多高质量的RCT后分析结果可能会有所改变。
引用本文：
苏鑫，李文洁，陈哲，等.β受体阻滞剂对肝硬化伴临床显著性门静脉高压无或小食管静脉曲张一级预防的Meta分析[J].中华肝脏病杂志，2022, 30（11）：1237-1245.
利益冲突
所有作者均声明不存在利益冲突
作者贡献声明
苏鑫、李文洁：设计了该研究；苏鑫、李文洁、陈哲：完成数据提取、分析以及文章的撰写；殷旻皓、韩旭、张丹萍：对数据的提取提供了帮助；吴其标：指导了数据提取并对文章的内容进行了修改；周希乔、朱宏：对文章的知识性内容作批评性审阅。所有作者都阅读并批准了最后的手稿
Funding Statement
基金项目：江苏省“333”工程项目（LGY2016010）;南京市科技局项目（201715003）;江苏省六大人才高峰（WSN-030）
Fund program: Jiangsu Province 333 High-level Talent Training Project (LGY2016010);Nanjing Science and Technology Development Plan (201715003);Jiangsu Province Six Talent Peaks (WSN-030)
参考文献
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