肌肉减少症与慢性肝脏病的研究进展

Abstract

Sarcopenia is the main constituent of malnutrition and is a frequent complication of chronic liver diseases, which affects up to 70% of patients with advanced liver diseases.It has been associated with adverse clinical outcomes and prognosis,including poor quality of life, development of other complications and reduction in survival rate of non-transplant patients and transplant recipients. Chronic liver disease causes alteration in glucose metabolism,lipid oxidation, ketogenesis and protein catabolism,leading to the loss of adipose and muscle tissue. In addition, inadequate nutrients intake and limited or lack of physical activity perpetuate the reduction of muscle mass. Recently, the roles and mechanisms of muscle growth-related hormones, hyperammonemia-mediated signaling pathways and gut microbiota have been recognized. In view of its impact in chronic liver disease, sarcopenia can be considered as a powerful prognostic factor and a useful additional toolin the global assessment of patients with advancedliver disease. Rationalnutritionalintervention, appropriate physical exercise, effective ammonia lowering strategies, hormone supplements and targeted molecular therapy(use of myostatin blockers), and liver transplantation, may improve sarcopenia, but still needs more studies for validation.

慢性肝脏病患者常常出现营养不良，主要表现为伴或不伴脂肪丢失的骨骼肌减少，即肌肉减少症，会带来不良临床结局和预后，如发生其他并发症的风险升高、生存率降低、生活质量下降、影响肝移植后的生存等^[1]。肌肉减少症的研究首先在老年人群中兴起，但近年来在各种疾病中的研究逐渐受到关注。肌肉减少症已被公认为肝硬化的重要并发症，认识并干预肌肉减少症对慢性肝脏病具有一定的临床意义。

一、. 肌肉减少症概述

1.肌肉减少症的定义及在慢性肝脏病中的诊断：肌肉减少症（以下简称肌少症）是指进行性、广泛性的骨骼肌质量和力量下降，由此导致身体活动能力和生活质量下降，病死率增加等不良后果^[2]。目前，对慢性肝脏病相关肌少症的确切定义尚无共识。最近有学者将其定义为与脂肪减少有关的肌肉质量和力量下降，是肝硬化患者营养不良表现的一部分^[1]。尽管有这样的定义，至今发表的大多数关于肝硬化患者的研究仅采用测定骨骼肌质量来诊断肌少症。骨骼肌丢失的诊断需要一种或多种方法进行人体组成成分及正常范围分析来确定合适的界值。但在慢性肝脏病中诊断肌少症尚缺乏明确而统一的标准。有研究者认为计算机断层扫描（CT）测定第3或4腰椎横断面肌肉面积，经身高校正，即骨骼肌指数（skeletal muscle index，SMI），在诊断肝硬化患者的肌少症方面准确性高于人体测量或双能X线吸收法（dual energy X-ray absorptiometry，DXA），是目前研究肝病并发肌少症的常用方法，诊断标准从肿瘤人群中推断而来，女性SMI＜38.5cm²/m²、男性SMI＜52.4cm²/m²即诊断为肌少症^[3]。日本一项研究通过生物电阻抗法（bioimpedance analysis，BIA）测定肝硬化患者肌肉质量，用上肢骨骼肌质量指数判定肌少症，其界值分别为女性BIA 1.2kg/m²，男性BIA 1.7kg/m^2[4]。

2.流行病学：由于缺乏统一的诊断标准，以及存在人种、生活习惯等差异，肌少症的流行病学调查结果存在差异。研究报道当今全世界肌少症总患者数约为50万，到2050年可能达到200万^[5]。据估计在肝硬化患者中，肌少症的发生率为20%～70%^[6]，在等待肝移植的患者中约为40%^[7]。由于肝功能障碍导致独特的代谢紊乱，肝硬化肌少症发病率远高于其他胃肠道疾病，如炎症性肠病中肌少症的发病率仅为21%^[8]。由上可见，慢性肝脏病中的肌少症问题应引起重视。

二、. 慢性肝脏病相关肌少症的发病机制

1.营养物质缺乏和代谢紊乱：肝脏是物质代谢中枢。肝硬化患者常出现芳香族氨基酸水平升高，支链氨基酸（branched chain amino acid，BCAA）水平下降。研究证实肝硬化患者的蛋白质分解率高，存在肌肉蛋白质合成缺陷，影响全身蛋白质的周转^[9]。由于肝硬化导致代谢紊乱、脂肪酸氧化、酮体生成和糖异生作用增强，蛋白质/氨基酸代谢改变，脂肪和肌肉组织分解，经口进食难以对抗。事实上，肝硬化患者食物摄入普遍减少。这与腹水导致胃排空延迟腹内压增加有关，引起的早饱限制了食物摄入，食欲下降。由于饮食限钠引起口味缺失和锌缺乏导致味觉改变，这与肝性脑病相关的精神改变、胃肠道症状（如恶心、呕吐、腹胀等）、医源性因素（如因肝性脑病过度限制蛋白、由于检查频繁禁食）和社会问题（如社会经济状况不佳）及门静脉高压致肠道充血引起肠黏膜细胞功能障碍而影响肠道营养物质的吸收等有关^[10]。由于这些底物减少，蛋白质用作能量来源被分解^[11]。

2.身体活动不足：骨骼肌作为内分泌器官，通过分泌肌动蛋白发挥作用。身体活动调节肌动蛋白的释放抑制炎症反应，相反，身体不活动导致促炎状态，使肌肉质量和力量降低。肝硬化患者对身体活动的耐受性降低，其肌少症的发生与缺乏身体活动显著相关。研究报道每隔1天进行15 min的运动持续5周可改善亮氨酸在肝硬化大鼠模型中的作用，特别是肌肉质量、代谢能力、认知和精神运动功能方面有明显改善^[6]。

3.激素变化：骨骼肌生长受许多激素调节，其中最重要的是肌肉生长抑制素（myostatin）和胰岛素样生长因子-1（insulin like growth factor 1，IGF-1）。肌肉生长抑制素是转化生长因子β超家族的成员，它可使卫星细胞在肌肉中保持静止状态，而卫星细胞是新的肌纤维前体，肌肉生长和修复需要卫星细胞的补充和增殖，故肌肉生长抑制素对肌肉生长具有负性调节作用^[12]。IGF-1通过激活蛋白激酶B刺激骨骼肌蛋白质合成和卫星细胞增殖^[13]。肝硬化患者IGF-1产生减少，其水平与肝脏疾病严重程度成反比^[14]。睾酮能通过抑制肌肉生长抑制素的产生减弱对卫星细胞活性的抑制，增加IGF-1，促进肌肉蛋白质合成^[15]。已发现约90%的肝硬化男性患者睾酮水平降低，可能导致骨骼肌合成代谢刺激下降^[16]。其他如维生素D也影响肌肉健康，刺激肌肉蛋白质合成及调节钙和磷代谢；胰岛素是调节能量储存、蛋白质合成的关键因素，参与肝硬化患者肌少症的发生、发展。

4.肠道菌群变化：研究表明肠道菌群可能对肌肉生理有影响。口服补充格氏乳杆菌100-23和格氏乳杆菌311476可降低血浆炎性细胞因子轻链3和组织蛋白酶L的水平，这是蛋白质分解代谢中自噬溶酶体途径的两个标志物^[17]。肠道微生物产物和片段被淋巴组织中的模式识别受体，也叫Toll样受体识别，促进促炎细胞因子如肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）和白细胞介素-6（interleukin 6，IL-6）的产生，激活TNF-α和IL-6受体，使泛素-蛋白酶体系统活性升高，导致肌肉质量和力量显著降低^[18]。另外，肝硬化可导致肠道通透性和肠道菌群组成改变，并随肝病进展变得更为严重^[19]。肠道通透性增加致菌群移位及由此带来的全身炎症反应可能促进肌肉消耗。但目前尚未从肝硬化患者获得相关证据。肠道菌群改变对肌少症的影响有待进一步研究。

5.高氨血症：在肝脏代谢功能中，氨代谢生成尿素至关重要。肝硬化时肝细胞功能障碍和门体分流导致尿素生成障碍，血氨升高。既往氨的神经毒性研究较多，对骨骼肌的研究最近才有报道。体、内外研究结果表明，氨在骨骼肌中积聚，激活肌肉减少症发生的信号传递通路，如高氨血症介导激活p65-核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB），使肌肉生长抑制素表达增加，从而激活泛素-蛋白酶体系统和自噬介导的蛋白质水解^[20]。

三、. 对临床结局和预后的影响

肌少症使慢性肝脏病患者出现严重的不良临床结局，主要是由于并发症发生风险升高，如肝硬化合并肌少症患者肝性脑病发生概率更高^[21]。肌少症可作为肝病患者病死率独立的预测因子，在终末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）评分中纳入肌少症，即MELD-肌少症模型预测病死率的能力显著增加^[22]。肌少症影响肝硬化并发肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）治疗的结局，如接受根治性切除或射频消融术后，肌少症患者HCC的复发率更高；肝移植术后并发胆汁瘤、手术部位感染、肝功能不全、脓毒症、肺炎、肾衰竭、心脏骤停和出血的发生率，肌少症者明显高于无肌少症者；在接受抗癌药物索拉菲尼治疗时发生不良反应的概率肌少症者也显著升高^[6]。由于肌肉衰弱限制了运动能力，影响患者简单的日常生活能力，还会导致疲倦，使肝硬化患者生活质量下降^[23]。此外，肌少症本身导致代谢出现继发性改变，如使肌肉对葡萄糖摄取减少，胰岛素抵抗增加，导致肝纤维化进展加速和发展为HCC^[24]。

四、. 干预措施

肌少症会带来不良后果，而增加肌肉质量可提高肝硬化患者非移植者和肝移植后的生存率^[25]。因此，改善肌肉质量，逆转肌肉丢失是肝硬化治疗的重要内容之一。主要方法包括补充能量和蛋白质摄入、增加身体活动、补充激素和靶向治疗等。

1.营养干预：单纯增加能量摄入不能预防和改善肝硬化患者发生的肌少症。但有证据表明高能量高蛋白膳食（能量35～40kcal·kg^-1·d^-1、、蛋白质1～1.5g·kg^-1·d^-1）可改善氮平衡^[8]。夜间加餐也能改善终末期肝硬化患者的氮平衡，它能减轻因夜间禁食加重的饥饿。因此，膳食营养干预包括充足的能量和蛋白质摄入及夜间摄入能较长时间作为能量来源的营养物质包括复合碳水化合物。肝硬化患者BCAA水平通常较低，补充BCAA可能有治疗作用。有研究报道，富含亮氨酸的BCAA混合物能够逆转肝硬化患者骨骼肌中肌肉生长抑制素下游的分子紊乱^[26]。虽有Cochrane系统评价认为BCAA可改善临床症状明显的肝性脑病，但缺乏评估肝硬化患者肌肉质量的随机对照试验。

2.运动：抗阻运动通过诱导肌肉损伤和再生及蛋白质合成增加骨骼肌质量。耐力运动改善运动能力但不一定逆转肌少症。抗阻运动联合耐力运动可改善肌肉质量和功能，但尚未在肝硬化患者中进行此类研究。但对老年人的肌少症研究结果显示，适当的运动有助于防止进一步的肌肉丢失，维持身体功能。若患者耐受，推荐适当温和的运动，如步行30～40min，每周3～4次；举较轻物体如举手，每周2～3次^[8]。

3.药物治疗：鉴于肌肉生长抑制素的作用及其在肝硬化患者中的变化，肌肉生长抑制素阻断剂是一种很有前景的治疗肌少症的方法。一项衰弱老年患者Ⅱ期临床试验报道，人源性单克隆抗肌肉生长抑制素抗体使SMI增加，患者步速加快^[27]；但没有针对肝硬化患者的试验。对睾酮水平低下的男性肝硬化患者使用睾酮治疗12个月后，骨骼肌质量明显增加[28]。用来治疗肝性脑病的药物如乳果糖和利福昔明可降低血氨水平。由于血氨消耗肌肉中的BCAA，还能激活肌肉生长抑制素，故这些药物可能改善肌肉质量，但尚无相关研究。

4.降低门静脉高压：一项研究证实成功实施经颈静脉肝内门体分流术后患者肌肉质量增加，预后改善^[26]。这种改善可能与门静脉压力下降导致腹水减少、代谢率下降、食欲增加、营养状态改善有关。还需要进一步研究证实。

5.肝移植：肝移植是晚期肝病最后的治疗方法。很少研究肝移植对肌少症的影响，且现有的研究结果互相矛盾。通过肝移植去除了许多肌少症促发因素，恢复了正常肝细胞功能和门静脉压力，但免疫抑制药物如皮质类固醇、钙神经素抑制剂等又影响肌肉质量^[29]。故需要进一步研究阐明这个问题。

五、. 总结与展望

肌少症是肝硬化的主要并发症之一，对患者的临床结局和预后产生不利影响。目前，在肝硬化患者的整体评估中较少强调肌少症，应引起重视。当前关于慢性肝脏病相关肌少症的研究仍处于探索阶段，其发病机制、诊断标准及防治措施仍不明确，需要深入开展相关系统研究。随着对这些患者肌少症发病机制认识的增加，有望制定出针对复杂能量代谢紊乱、激素变化和营养缺乏、分子信号传递异常等的治疗方案，逆转肌少症，改善患者临床结局，提高生活质量。

利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明

肖慧娟：撰写、修改文章；张明、齐玉梅：指导撰写；韩涛：指导撰写、修改和审阅

Funding Statement

基金项目：“艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治”国家科技重大专项（2017ZX10203201007）

Fund program: Major Project of National Science and Techonology on Infectious Diseases such as HIV/AIDS, Viral Hepatitis Prevention and Treatment(2017ZX10203201007)