Abstract
21世纪以来，肾脏病专业与急危重症医学专业提出了急性肾损伤（AKI）的概念，其核心在于早期诊断、早期治疗，从而改善预后。AKI的理念也被用于肝硬化患者肾损伤的诊治。AKI是失代偿期肝硬化患者常见并发症之一。肝硬化患者的AKI有其独特之处。AKI严重影响肝硬化患者预后，增加住院率和医疗负担。现简要介绍肝硬化腹水患者AKI及肝肾综合征型AKI的诊断及处理进展。
Keywords: 肝硬化, 急性肾损伤, 诊断, 治疗
Abstract
Since the 21st century, nephrology and emergency and critical care medicine have proposed the concept of acute kidney injury（AKI）, and its core lies in early diagnosis and early treatment to improve prognosis. The concept of AKI has also been used in the diagnosis and treatment of kidney injury in patients with liver cirrhosis. AKI is one of the common complications in patients with decompensated liver cirrhosis, and AKI has unique features in patients with liver cirrhosis. AKI greatly affects the prognosis of patients with liver cirrhosis and increases hospitalization rate and medical burden. This article reviews the advances in the diagnosis and treatment of AKI and hepatorenal syndrome-type AKI in patients with cirrhotic ascites.
Keywords: Liver cirrhosis, Acute kidney injury, Diagnosis, Therapy
21世纪以来，肾脏病专业与急危重症医学专业提出了急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）概念，其核心在于早期诊断、早期治疗，从而改善预后。AKI的理念也被用于肝硬化患者肾损伤的诊治。AKI是失代偿期肝硬化患者常见并发症。因肝硬化腹水住院的患者中，高达19%的患者存在AKI[1]。然而，肝硬化患者AKI有别于普通人群，有其特殊之处。除肾小球、肾小管等器质性疾病外，尚可发生功能性肾功能不全即肝肾综合征（hepatorenal syndrome，HRS）。1996年国际腹水协会制定了HRS诊断标准，并于2007年进行了更新[2]。更新后的HRS的诊断需满足血肌酐较基线值增高≥50%，且>1.5mg/dl。其中，1型HRS进展迅速，属AKI范畴。而2型HRS进展缓慢，归为慢性肾脏病[3]。AKI严重影响肝硬化患者预后，增加住院率和医疗负担。本文简要介绍肝硬化腹水患者AKI及肝肾综合征型AKI的诊断及处理进展。
一、肝硬化腹水患者AKI诊断标准
AKI为肾功能短期内急剧恶化，表现为肾小球滤过率下降。2002年，急性透析质量倡议（ADQI）最先提出了AKI的诊断标准即血肌酐上升>50%，或肌酐清除率下降>25%，或尿量减少、<0.5ml·kg-1h-1持续6h以上[4]。随后AKI网络（AKIN）亦提出了AKI的分层诊断标准[5]。2012年，改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）融合了急性透析质量倡议-风险、损伤、衰竭、丧失和终末期肾衰竭（ADQI-RIFLE）标准和AKI网络（AKIN）标准的优点，制定了AKI的KDIGO诊断标准，如下：48h内血肌酐升高≥0.3mg/dl或超过基础值的1.5倍及以上，且明确或推定上述变化发生在7d内；或持续6小时尿量<0.5ml·kg-1·h-1[6]。与传统急性肾功能衰竭定义相比，AKI把肾功能受损的诊断提前。而决定AKI预后的关键是早发现、早诊断、早干预。新的标准的出现无疑可降低AKI的漏诊，早期进行干预，从而改善预后。
肝硬化腹水患者有其自身特点。与其他患者相比，肝硬化腹水患者尽管少尿，其肌酐清除率仍相对正常。利尿剂的应用干扰尿量评估。记尿量临床上常比较繁琐且不准确。因此，尿量、肌酐清除率作为评价肾功能指标在肝硬化腹水患者中应用价值有限。血肌酐的动态变化才是诊断肝硬化腹水患者AKI的关键所在。为将AKI理念更好地用于肝硬化腹水患者，国际腹水协会依据KDIGO AKI诊断标准，结合肝硬化腹水自身特点，制定了更加适合于肝硬化腹水患者的AKI诊断、分期及治疗反应标准（表1）[7]。新的标准将肝硬化腹水患者AKI定义为48h内血肌酐增高值≥0.3mg/dl，或已知或推定过去7d内血肌酐较基线值增高≥50%。对于血肌酐的基础值也进行了明确的界定。如果没有1周前的血肌酐基线值，可采用既往3个月中的肌酐值作为基线值。如果无既往3个月血肌酐检测值，采用本次就诊时的检测值作为基础值。如果既往3个月有多次血肌酐检测值，采用最近一次检测值作为基线值。新的标准还根据血肌酐的变化幅度将AKI进行了分期，并对治疗反应进行界定，为疾病的诊断、治疗选择、疗效评估提供了统一标准，便于研究间的比较。
表1. 国际腹水协会肝硬化患者急性肾损伤（AKI）诊治标准.
| 项目 | 定义 | |||
|---|---|---|---|---|
| 血肌酐基础值 | 在过去3个月中血肌酐的检测值可作为基线值。如果有多次血肌酐检测值，选用最近一次检测值作为基线值 | |||
| 如果既往未进行血肌酐检测，入院时血肌酐检测值作为基线值 | ||||
| AKI定义 | 48h内血肌酐增高值≥0.3mg/dl | |||
| 已知或推定过去7d内血肌酐较基线值增高≥50% | ||||
| AKI分期标准 | 1期：血肌酐增高值≥0.3mg/dl或为基线值的1.5～2.0倍 | |||
| 2期：基线值的2.0～3.0倍 | ||||
| 3期：大于基线值3倍或血肌酐≥4mg/dl，且短期增高≥0.3mg/dl或开始肾脏替代治疗 | ||||
| AKI进展与缓解 | 进展 | 好转 | ||
| AKI分期增高或需要肾脏替代治疗 | AKI分期降低 | |||
| 治疗反应评估 | 无反应 | 部分缓解 | 完全缓解 | |
| AKI无好转 | AKI分期降低，但仍较基线值≥0.3mg/dl | 血肌酐与基线值之差<0.3mg/dl | ||
二、HRS型AKI诊断标准
HRS是指发生在严重肝病基础上的肾损伤，但肾脏本身并无器质性损害。临床上分为1型和2型。1型HRS为急进性肾功能不全，2周内血肌酐升高超过2倍，达到或超过2.5mg/dl。2型HRS为稳定或缓慢进展的肾功能损害，血肌酐增高在1.5～2.5mg/dl之间。2007年美国肝病学会推荐的HRS诊断标准如下[2]：（1）肝硬化合并腹水患者；（2）血肌酐增高大于1.5mg/dl；（3）在应用白蛋白扩张血容量并停用利尿剂至少2d后血肌酐不能降至1.5mg/dl以下（白蛋白推荐剂量为1g·kg-1·d-1）；（4）无休克；（5）近期未使用肾毒性药物；（6）不存在肾实质疾病如蛋白尿大于500mg/d、镜下血尿>50个/Hp、超声检查发现肾脏异常。这一标准采用血肌酐值1.5mg/dl作为HRS的诊断标准存在一定局限性[8]。
血肌酐虽然是评价肾功能减退的最常用指标，但受到体质量、种族、年龄、性别等诸多因素影响。肝硬化患者肌肉萎缩、血肌酐生成减少、肾小管肌酐分泌增加、水钠潴留导致肌酐相对稀释以及胆红素增高干扰肌酐检测。因此，肝硬化患者应用血肌酐评价肾功能要高于实际的肾功能水平。血肌酐达到1.5mg/dl时肾小球滤过率已显著降低（约30ml/min）[9]。另外，血肌酐1.5mg/dl的固定值忽视了疾病早期肾功能的动态变化，不利于疾病早期防治，不利于急慢性肾损伤的鉴别。有研究表明血肌酐轻度增高，即使未达到1.5mg/dl亦对预后产生不利影响[10]。
肝硬化腹水患者AKI诊治的关键问题是1型HRS是否需要根据最新的AKI定义进行更新，从而不必等到血肌酐达到2.5mg/dl才能确立1型HRS诊断，方能启动缩血管药物和白蛋白治疗。有研究表明开始治疗时的血肌酐水平越高，缩血管药物和白蛋白治疗获益的可能性越低[11]。显然，1型HRS诊断标准中2周的时间限制和血肌酐2.5mg/dl界限值，势必延迟疾病诊断，影响有效治疗措施的早期实施，疗效也势必大打折扣。
因此，2012年国际腹水协会更新了HRS诊断标准（ICA-AKI）[7]（表2）。新的诊断标准废弃了血肌酐诊断阈值限制，更加强调血肌酐动态变化，其他标准仍沿用2007年美国肝病学会诊断标准[2]。新的诊断标准排除血容量不足引起的肾前性氮质血症、尿路梗阻、各种肾小球病及医源性肾功能衰竭，能很好地鉴别急慢性肾功能衰竭。但根据该诊断标准，可能有部分肾小管间质性疾病可能会误诊为HRS。因此，专家建议应用新型尿生物学标志物如中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NAGL）、肾损伤分子-1（KIM-1）、白细胞介素18（IL-18）等进一步除外肾小管病[12,13]。
表2. 肝硬化患者肝肾综合征型急性肾损伤诊断标准.
| 符合肝硬化腹水诊断 | |
|---|---|
| 根据ICA-AKI标准，符合急性肾损伤诊断 | |
| 停用利尿剂并应用白蛋白（1g·kg -1·d -1）扩张血容量至少2d无治疗反应 | |
| 无休克征象 | |
| 当前或近期未应用肾毒性药物（如非甾体类抗炎药、氨基糖甙类抗生素、造影剂等） | |
| 无器质性肾脏病证据 | |
| 无蛋白尿（>500mg/d） | |
| 无镜下血尿（红细胞计数>50个/ Hp ） | |
| 超声检查未发现肾脏异常 | |
三、HRS-AKI的预防及处理
肝硬化腹水患者同其他AKI高危人群一样，应注意避免诱发或加重肾脏损害的药物及临床处置。过分利尿、大量放腹水、应用非甾体类抗炎药（NSAIDs）及氨基糖甙类抗生素、血管造影剂使用等均可能诱发或加重肾损伤。肝硬化腹水患者，尤其是顽固性腹水患者，如果必须应用上述措施，需权衡利弊。有关AKI预防的研究资料较少。自发性腹膜炎是导致HRS-AKI重要原因，在这部分患者中预防性输注白蛋白可有效降低HRS-AKI发生，并能改善生存[14]。另有一项随机对照研究提示与安慰剂对照，己酮可可碱可预防HRS发生[15]。
HRS-AKI有其自身特点，处理不同于其他类型AKI。目前认为，对于符合ICA-AKI 1期的患者需回顾并停用或避免可能导致肾损害的药物如利尿剂、NSAIDs、氨基糖甙类抗生素、造影剂等。有容量不足表现的可予以血浆、白蛋白等扩容，并早期识别、治疗潜在细菌感染。经过上述处理，如果肾功能迅速缓解，建议密切监测（住院患者每2～4d，门诊患者2～4周复查肾功能），以期早期发现再次发作的AKI[16]。如果肾功能进展为ICA-AKI2期或3期的患者，建议停用利尿剂并应用白蛋白扩容至少2d以除外肾前性AKI。经停用利尿剂及白蛋白扩容治疗，ICA-AKI2期或3期患者肾功能恢复，建议密切随访。治疗无反应且不符合肾病综合征者，建议根据AKI具体病因进行针对性治疗。符合HRS者，建议应用缩血管药物及白蛋白治疗，必要时行血液净化治疗。
缩血管药物和白蛋白是治疗HRS-AKI的主要药物。研究表明，奥曲肽200μg皮下注射每天3次联合米多君口服（逐渐增加剂量至12.5mg，每天3次），同时每天输注白蛋白10～20g的治疗方案与安慰剂比较，能改善1型HRS患者生存[17]。但单纯应用奥曲肽无效，联合米多君不可或缺。此类研究多为非随机对照研究，且病例数少，证据级别低。有关特利加压素的研究证据要充分一些。来自美国、欧洲国家及日本的随机对照多中心临床研究均提示特利加压素联合白蛋白，与单纯输注白蛋白相比，能改善1型HRS患者肾功能，但不能改善预后[18,19,20]。最近的荟萃分析结果提示特利加压素联合白蛋白能有效逆转1型HRS（RR3.66，95%CI：2.15～6.23），并能改善生存[21]。去甲肾上腺素与特利加压素相比，疗效方面无显著差异，但特利加压素在经济学方面具有优势[22]。而特利加压素/白蛋白方案的疗效优于奥曲肽/米多君/白蛋白方案[23]。因此，对HRS-AKI患者，建议应用缩血管药物联合白蛋白治疗，首选特利加压素/白蛋白方案。个别报道提示TIPS对1型HRS有效。病例数太少、研究设计没有对照、存在应用血管收缩剂混杂因素等使得TIPS在HRS真正的应用价值难以判断[24]。
AKI研究进展迅速。根据肝硬化腹水自身特点制定相应AKI及HRS-AKI诊断标准，有利于早期诊断、早期干预，从而达到改善预后目的。当前诊断标准或多或少仍存在不尽人意之处，早期、敏感和特异的AKI生物标志物将成为研究热点。缩血管药物及白蛋白对HRS-AKI的临床疗效尚需设计严格的多中心随机对照临床试验进一步证实。
利益冲突
无
作者贡献声明
陈杰：综述；高绍华：审校
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