Abstract
收集2012年1月-2018年3月收治的39例肝硬化急性肾损伤（AKI）患者资料，比较特利加压素组和常规治疗组患者肾功能改善情况及30d内病死率。结果显示特利加压素联合白蛋白治疗肝硬化AKI患者能够改善肾功能，降低血清肌酐、尿素氮水平及AKI分期，提高肾小球滤过率，短期具有良好的临床疗效。
Keywords: 肝硬化, 特利加压素, 疗效, 急性肾损伤
急性肾损伤（AKI）是肝硬化最常见的并发症之一，是肝硬化进展的先兆，肝硬化患者AKI的发生率为47%[1]。2015年国际腹水俱乐部（ICA）制定了肝硬化AKI诊断与管理共识[2]。我国自2012年起开始关注肝硬化AKI的诊治及预防[3-6]，但关于肝硬化AKI的临床研究极少。本研究对2012年1月至2018年3月首都医科大学附属北京地坛医院收治的39例肝硬化AKI患者的临床资料进行回顾性分析，旨在探讨特利加压素联合白蛋白治疗肝硬化AKI患者的临床疗效，现报道如下。
一、资料与方法
1.一般资料：收集2012年1月至2018年3月首都医科大学附属北京地坛医院收治的39例肝硬化AKI患者资料进行回顾性分析。所有患者按治疗方案的不同分为特利加压素组（19例）和常规治疗组（20例）。常规治疗组给予内科综合治疗，包括保肝、维持水、电解质和酸碱平衡，人血白蛋白10～25g/d支持治疗，适当利尿及对症治疗。特利加压素组在内科治疗的基础上给予注射用特利加压素静脉注射。
2.诊断标准：肝硬化AKI符合2015年制定的ICA-AKI诊断标准[2]：48h内血清肌酐（SCr）升高≥26.5 μmol/L（0.3mg/dl）；或7d之内出现SCr升高较已有的或推断的基线值≥50%。肝硬化AKI分期标准：1期：SCr较基线升高≥26.5μmol/L（0.3mg/dl）；或较基线升高≥1.5～2.0倍；2期：SCr较基线升高＞2.0～3.0倍；3期：SCr较基线升高＞3.0倍；或SCr升高≥353.6μmol/L（4.0 mg/dl）；或开始肾脏替代治疗（RRT）。
3.纳入标准和排除标准：纳入标准：（1）18周岁以上；（2）肝硬化腹水；（3）合并AKI（包括社区获得性AKI、医院获得性AKI）。排除标准：（1）存在低血容量、休克；（2）存在进行性细菌感染的证据；（3）近期使用肾毒性药物；（4）存在消化道大出血；（5）肾实质疾病，如尿蛋白＞500mg/d、镜下血尿（红细胞＞50个/HP）和/或肾脏超声异常；（6）有严重心血管或缺血性疾病的患者；（7）其他肾前性AKI、肾后性AKI和急性肾小管坏死的患者。
观察指标：观察两组患者治疗前后SCr、尿素氮（BUN）、肾小球滤过率（e GFR）水平、AKI分期改善情况、治疗应答情况及30d内病死率，观察和记录不良反应发生情况。
AKI进展及治疗应答定义[2]：（1）AKI进展：AKI进展至更高的分期和/或需要RRT；（2）AKI恢复：AKI恢复至更低的分期；（3）完全应答：SCr水平恢复至高于基线值26.5 μmol/L（0.3mg/dl）以内；（4）部分应答：AKI分期下降1期以上，并且SCr下降至比基线值高26.5 μmol/L（0.3mg/dl）以上的水平；（5）无应答：AKI未恢复。
4.统计学方法：采用SPSS21.0软件分析进行统计分析。计量资料若为正态以均数±标准差（
±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内治疗前后比较采用自身配对t检验；若为非正态，以中位数（Q1，Q3）表示，组间比较采用非参数秩和检验，组内比较采用符号（Sign）秩和检验。计数资料采用构成比表示，两组比较采用x2检验或Fisher检验。以P＜0.05为差异具有统计学意义。
二、结果
1.一般情况：39例肝硬化AKI患者中，男性33例，女性6例，年龄38～78（58.97±9.55）岁。乙型肝炎肝硬化14例，丙型肝炎肝硬化4例，酒精性肝硬化17例，自身免疫性肝硬化4例。特利加压素治疗组19例，常规治疗组20例。两组患者的性别比、年龄、肝硬化原因及丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、血清总胆红素（TBil）、直接胆红素（DBil）比较，差异均无统计学意义（P值均＞0.05），两组患者的一般情况及肝功能基础值具有可比性。特利加压素组患者SCr略高于常规治疗组（Z＝2.59，P＝0.010），eGFR略低于常规治疗组（Z＝2.00，P＝0.046），两组患者的BUN值、AKI分期差异无统计学意义（Z＝1.38，P＝0.169；x2＝0.01，P＝0.053），见表1。特利加压素组患者治疗疗程4～14（7.74±2.35）d，剂量2～4mg/d。
表1. 两组患者治疗前一般情况及肝肾功能比较.
| 组别 | 例数 | 男/女 |
年龄
（岁） |
肝硬化原因[例（%）] |
丙氨酸氨基转移酶
（U/L） |
天冬氨酸氨基转移酶
（U/L） |
总胆红素
（μmol/L） |
直接胆红素
（μmol/L） |
血肌酐
（μmol/L） |
尿素氮（mmol/L） |
肾小球滤过率
[ml·min -1 · （ 1.73 m 2 ） -1 ] |
急性肾损伤分期[例（%）] | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 乙型肝炎肝硬化 | 丙型肝炎肝硬化 | 酒精性肝硬化 | 自身免疫性肝硬化 | 1期 | 2期 | 3期 | |||||||||||
| 特利加压素组 | 19 | 17/2 | 60.74±10.61 | 5（26.32） | 3（15.79） | 8（42.11） | 3（15.79） | 17.6（12.0，30.7） | 28.5（24.9，54.0） | 54.3（21.9，91.4） | 17.3（11.0，28.2） | 159.0（136.0，246.6） | 16.7（12.0，20.9） | 33.3（21.3，40.7） | 11（57.89） | 4（21.05） | 4（21.05） |
| 常规治疗组 | 20 | 16/4 | 57.30±8.35 | 9（45.00） | 1（5.00） | 9（45.00） | 1（5.00） | 28.7（14.0，47.1） | 50.9（31.0，86.1） | 31.6（19.1，42.4） | 26.8（12.6，72.1） | 131.1（117.5，173.1） | 12.7（9.8，16.0） | 42.5（30.0，47.9） | 17（85.00） | 3（15.00） | 0（0.00） |
| x2/t值 | 0.25 | 1.13 | 0.010 | 1.40 | 1.69 | 1.29 | 1.26 | 2.59 | 1.38 | 2.00 | 0.01 | ||||||
| P值 | 0.661 | 0.267 | 0.374 | 0.160 | 0.092 | 0.196 | 0.206 | 0.010 | 0.169 | 0.046 | 0.053 | ||||||
注：
2.两组患者治疗前后肾功能比较：治疗结束时，特利加压素组患者SCr、BUN、eGFR均较治疗前下降，肾功能指标明显改善，差异均有统计学意义（S＝-95.00,P＜0.001；S＝-73.00,P＝0.002；S＝95.00,P＜0.001）。常规治疗组患者SCr、BUN、eGFR与治疗前比较无明显改善，差异均无统计学意义（S＝-6.00,P＝0.829；S＝39.00,P＝0.123；S＝10.00,P＝0.708），见表2。
表2. 两组患者治疗前后肾功能比较[M（Q1,Q3）].
| 组别 | 治疗前 | 治疗后 | Sign | P 值 | |
|---|---|---|---|---|---|
| 特利加压素组（n =19） | |||||
| 血肌酐（μmol/L） | 159.0（136.0，246.6） | 110.0（91.0，123.5） | -95.00 | < 0.001 | |
| 尿素氮（mmol/L） | 16.7（12.0，20.9） | 10.3（7.3，16.8） | -73.00 | 0.002 | |
| 肾小球滤过率[ml·min-1·（1.73 m2）-1] | 33.3（21.3，40.7） | 56.2（48.3，74.5） | 95.00 | < 0.001 | |
| 常规治疗组（n =20） | |||||
| 血肌酐（μmol/L） | 131.1（117.5，173.1） | 128.5（109.0，173.0） | -6.00 | 0.829 | |
| 尿素氮（mmol/L） | 12.7（9.8，16.0） | 16.9（10.0，21.5） | 39.00 | 0.123 | |
| 肾小球滤过率[ml·min-1·（1.73 m2）-1] | 42.5（30.0，47.9） | 41.2（31.9，51.6） | 10.00 | 0.708 | |
3.两组患者AKI分期改善情况、治疗应答情况及30d内病死率比较：治疗结束时，特利加压素组患者AKI恢复17例，完全应答10例，部分应答7例。常规治疗组患者AKI恢复6例，完全应答4例，部分应答2例。特利加压素组患者AKI分期改善情况优于常规治疗组，治疗应答率明显高于常规治疗组，差异均有统计学意义（x2＝14.24, P＜0.001；Fisher＝0.00,P＝0.001）。观察至30d，特利加压素组和常规治疗组分别有1例和6例患者病死，两组病死率分别为5.26%、30.00%，但两组病死率比较差异无统计学意义（Fisher＝0.05,P＝0.092），见表3。
表3. 两组患者AKI分期改善情况、治疗应答情况及30d内病死率比较[例（%）].
| 组别 | 例数 | AKI恢复 | 应答 | 30 d内病死 | ||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 完全应答 | 部分应答 | 无应答 | ||||
| 特利加压素组 | 19 | 17（89.47） | 10（52.63） | 7（36.84） | 2（10.53） | 1（5.26） |
| 常规治疗组 | 20 | 6（30.00） | 4（20.00） | 2（10.00） | 14（70.00） | 6（30.00） |
| x2值 | 14.24 | 0.00a | 0.05a | |||
| P值 | < 0.001 | 0.001 | 0.092 | |||
注：a：为Fisher检验
4.不良反应：特利加压素组10例（52.63%）患者出现腹泻，其中1例为严重腹泻；2例患者出现恶心、呕吐、腹痛；1例患者出现一过性肠麻痹；1例患者停用特利加压素后出现水肿。上述不良反应经对症治疗后均减轻，未出现心前区疼痛、心肌梗死、肠坏死等严重不良反应。
三、讨论
AKI主要表现为e GFR急剧下降，SCr和BUN迅速升高，伴水钠潴留，是肝硬化最常见的并发症之一，是重症患者预后不良的征兆和死亡的独立预测参数[7]。而肝肾综合征（HRS）是严重肝病后期出现的一种功能性肾功能不全，以肾功能损伤、血流动力学改变和内源性血管活性物质明显异常为特征[8]。临床上HRS分为Ⅰ型和Ⅱ型，其中Ⅰ型（急进型）HRS患者2周内血SCr水平升高超过226 umol/L或24h内生SCr清除率下降50%，常由严重感染、胃肠道出血或短期内大量抽放腹水等因素诱发。Ⅰ型HRS患者病情进展较快，预后较差，平均生存期低于2周，是失代偿期肝硬化患者病死的主要原因。特利加压素可以改善肝硬化HRS患者血管扩张状态，提高有效动脉血容量，改善肾血管收缩和肾血流量[9-10]。2010年欧洲肝病学会（EASL）指南推荐把特利加压素联合人血白蛋白作为治疗Ⅰ型HRS的首选药物[11]。特利加压素联合白蛋白治疗HRS能有效改善患者的肾功能、增加尿量，提高生存率、改善患者预后[12-13]。研究认为，治疗越早对特利加压素的应答越好[10]，因此提倡对I型HRS进行早期识别和早期干预，以提高救治成功率。但以往的Ⅰ型HRS诊断过于苛刻和滞后，以致失去治疗时机。Belcher等[7]强调需要制订新的HRS定义，从而识别发生AKI的肝硬化患者。为此，2015年ICA制定了肝硬化AKI诊断与管理共识，简称ICA-AKI[2]，此共识把Ⅰ型HRS归为肝硬化患者AKI过程中的一种特殊临床表现。HRS可以概念化为病理生理谱的终末阶段，肝硬化AKI一旦进展到HRS阶段往往预后较差。如果用ICA-AKI诊断标准及早识别可能进展到HRS的肝硬化AKI患者，及时给予特利加压素及白蛋白干预治疗，是否能获益，尚缺少相关研究。
SCr和尿量是诊断普通人群AKI的指标，但对于肝硬化和腹水患者，通过SCr、尿量评估肾功能显然存在不足之处。SCr水平受到患者体质量、种族、年龄、性别以及自身疾病情况的影响，67%肝硬化患者存在营养不良、肌肉量下降致SCr产生减少，此时SCr难以反映肝硬化患者肾功能的真实状态。严重高胆红素血症时，应用Jaffe化学法检测SCr可能低于实际值[14]。而尿量的影响因素更多，与利尿剂的应用、测量的准确性等相关，通过尿量评估失代偿肝硬化患者的肾功能颇有争议。ICA-AKI标准删除了“尿量”这一评估参数，首次提出基线SCr的概念。本研究用ICA-AKI诊断标准及早识别肝硬化AKI患者，给予特利加压素及白蛋白干预治疗，除了常用的肾功能指标（SCr、BUN），我们采用AKI分期即SCr的动态变化来评估肾功能改善情况和治疗应答情况。本研究结果显示，特利加压素治疗肝硬化AKI患者能够改善患者肾功能，有效降低SCr、BUN水平及AKI分期，提高e GFR，提示特利加压素联合白蛋白治疗肝硬化AKI患者临床疗效良好。两组30d内病死率比较，差异无统计学意义，考虑与本研究病例数较少有关，有待于扩大样本量进一步研究。特利加压素组有52.63%患者出现腹泻，大多为轻度腹泻，不良反应较少。
晚期肝硬化并发肝肾综合征病死率高，治疗效果不理想，肝移植是终末期肝硬化的最好治疗方法，但由于供体紧缺、费用过高等原因，仍有很多患者无法实施。因此，早期诊断肝硬化AKI，预防肝肾综合征的发生发展是改善肝硬化患者预后的重要措施之一。本研究结果显示，特利加压素联合白蛋白疗效确切，可以短期内改善肝硬化AKI患者的肾功能，不良反应少。但本研究样本量较少，特利加压素治疗肝硬化AKI的分析研究仍有待大样本、随机、双盲对照试验加以验证，以期为临床治疗提供更多参考。对于特利加压素治疗肝硬化AKI患者的剂量、疗程、远期疗效及成本效益比等问题也需进一步研究。
作者贡献声明
程丹颖：酝酿和设计实验，实施研究，采集数据，分析/解释数据，起草文章，对文章的知识性内容作批评性审阅，统计分析，行政、技术或材料支持，支持性贡献；万钢：酝酿和设计实验，采集数据，对文章的知识性内容作批评性审阅，统计分析；欧蔚妮：酝酿和设计实验，采集数据，对文章的知识性内容作批评性审阅，行政、技术或材料支持，支持性贡献；邢卉春：酝酿和设计实验，对文章的知识性内容作批评性审阅，统计分析，支持性贡献
利益冲突
所有作者均声明不存在利益冲突
Funding Statement
基金项目：吴阶平医学基金会科研项目（LDWJPMF-MMGY-2016002）;首都卫生发展科研专项（首发2018-2-2173）
Fund program: Wu Jieping Medical Foundation Research Project (LDWJPMF-MMGY-2016002);Capital´s Funds for Health Improvement and Research (CFH 2018-2-2173)
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