药物诱导的自身免疫性肝炎研究进展

Abstract

Drug induced autoimmune hepatitis (DIAIH) refers to the liver injury mediated by drug-induced autoimmune reaction. Since it has similar clinical features as idiopathic autoimmune hepatitis, it is often difficult to make differential diagnosis in clinical practice. A deep understanding of the development, pathogenesis, related drugs, risk factors, and clinical and histological features of DIAIH helps with the correct diagnosis and treatment of DIAIH.

药物性肝损伤（drug induced liver injury, DILI）是西方国家引起急性肝功能衰竭和肝脏移植的最主要原因之一^[1]。其临床表型复杂，其中，药物诱发的免疫介导的肝损伤已日益受到关注，成为目前DILI领域研究的热点之一。

药物诱发的免疫介导的损伤大致可归为两大类：一类为药物诱发的超敏反应；另一类则是药物诱发的自身免疫性损伤。后者通常在长期用药过程中发生，所导致的损伤多为亚急性或慢性，可检测到自身抗体，损伤的靶器官根据不同的药物而异，如一些药物可诱发如系统性红斑狼疮、自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）、结肠炎等自身免疫性疾病。

特发性AIH是以血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高，及血液循环中出现自身抗体、高γ-球蛋白血症、肝脏组织学特异性改变（界面性肝炎、汇管区玫瑰花结样变）、对糖皮质激素和免疫抑制治疗应答良好等为特点的肝脏疾病。药物诱导的自身免疫性肝炎（drug induced autoimmune hepatitis，DIAIH），顾名思义，是由药物诱发的自身免疫反应所介导的肝损伤，呈现自身免疫性肝炎样的症状^[2,3]。由于与特发性AIH的临床特征相似，临床上鉴别诊断常常非常困难，甚至有学者提出这两者是否为同一疾病的疑问。因此，本文将重点探讨DIAIH的一些进展，以期对此疾病有更进一步深入的了解。

一、DIAIH的发生情况

近年，探讨和报道DIAIH发生情况的研究逐渐增多，说明了学术界对此的关注。Björnsson等^[4]报道，在261例诊断为AIH的患者中，DIAIH占到9.2%。法国研究小组在一组65例AIH患者中发现12%的患者是由药物诱发引起^[5]。Suzuki等^[6]在136例药物性肝损伤患者中，报道了12例DIAIH患者，约占8.8%。由此可见，这些研究进一步强调了在临床诊断AIH的患者中，DIAIH占了相当比例的事实。此外，多种药物被报道可导致DIAIH，包括应用人群非常广泛的降脂药^[7,8]、治疗强直性脊柱炎的英夫利昔单克隆抗体^[9]及乳腺癌化疗过程中的抗雌激素药物阿纳司唑^[10]等。

二、DIAIH相关发生机制

DIAIH的发生机制至今仍尚未完全阐明。半抗原假说（hapten hypothesis）既是活性代谢物质可启动免疫反应机制的经典假说，也是DIAIH发生的主要可能机制^[11,12]。即活性代谢物质作为半抗原，与蛋白质结合形成新抗原，该新抗原可以引发免疫反应。在遗传易感的宿主体内[通常有特异人类白细胞抗原（HLA）表型]，微生物感染或者摄入外源性药物或者毒物后，导致体内分子改变，尤其是蛋白多肽类的改变，从而形成新抗原，被宿主免疫系统识别，产生免疫应答，在清除抗原物质的过程中产生了对正常肝细胞的损伤。其中，主要是针对肝细胞内细胞色素酶P450（CYP）产生的自身抗体，特别是针对CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2D6产生的自身抗体^[13]。例如，替尼酸诱发的DIAIH直接产生针对CYP2C9的抗体，肼屈嗪诱发的DIAIH直接产生针对CYP1A2的抗体^[14,15]。激活的自身免疫反应会导致不同程度的肝细胞凋亡和炎症反应，并有可能进一步导致肝细胞或胆管细胞的进行性破坏。

危险假说（danger hypothesis）作为解释DIAIH发生的另一可能机制，强调免疫系统的反应依赖于感知机体处于危险之中；否则，免疫系统表现为免疫耐受。一种药物或其活性代谢产物形成危险信号的能力，有助于从那些导致特异质性药物反应（idiosyncratic drug reaction，IDR）的药物中区分出相对安全的药物，这可以成为预测IDR风险的生物标志物的基础。尽管已经使用了各种不同的细胞应激检测方式去预测IDR风险，但是哪种类型的信号最好，目前还不得而知。

三、与DIAIH相关的药物

尽管药物诱导的慢性肝损伤已有许多病例报道，但已明确能诱发DIAIH的药物却只占其中一小部分，其中呋喃妥因和二甲基四环素是最常见的能够引起DIAIH的药物^[16,17]。呋喃妥因是临床常用于治疗泌尿系统感染的抗生素，二甲基四环素是临床用于治疗痤疮的药物。此两种药物诱发的DIAIH已有诸多相关个案报道，并且在停药后症状仍能持续存在，可能与药物激活了长期存在的免疫应答有关，同样具有此种特征的药物还包括酚丁、氯美辛和甲基多巴。其他药物诱发DIAIH虽有个案报道，但尚未完全明确。与DIAIH相关的药物见表1^[18]。此外，肝病领域常用于治疗慢性乙型肝炎和丙型肝炎的干扰素α和β也具有导致DIAIH的风险。

表1. 相关药物诱发自身免疫性肝炎的风险.

药物	诱发自身免疫性肝炎风险
替尼酸、酚丁、甲基多巴、双肼酞嗪、二甲胺四环素、呋喃妥英、氯美辛、丙基硫氧嘧啶、双氯芬酸、英夫利昔、干扰素α、干扰素β	+++
非诺贝特、他丁类、依那西普、阿达木单克隆抗体、吲哚美辛、匹莫林、美洛昔康、特比萘芬、伊马替尼、阿托西汀、苯丙香豆素、四环素	++

四、DIAIH相关危险因素

对易感的特异质个体而言，一些风险因素可能与DIAIH的发生有关。尽管尚需更多的研究探讨和确认，这些可能的风险因素包括：年龄、性别、药物及药物剂量、遗传因素。

1.年龄：年龄是DIAIH的可能风险因素之一，老年患者发生DIAIH的风险增加^[19]。一些药物包括呋喃妥因、氟烷和异烟肼^[18]，随着年龄增加，DIAIH的风险也增加。

2.性别：AIH更多见于女性。Björnsson等^[4]在一项研究中报道称，在AIH中女性患者占了78%，在DIAIH中女性患者占了92%。在呋喃妥因诱发DIAIH的研究中，11例患者均为女性；在二甲基四环素诱发DIAIH的研究中，11例患者中有10例为女性。Sugimoto等^[20]报道，在DILI之后发展为AIH的7例患者中，6例患者为女性。甲基多巴诱发的DIAIH患者均为女性，而且女性患者发生肝损伤的概率也比男性大^[21]。

3.药物及药物剂量：目前，已报道部分药物能够引起DIAIH（表1）。药物剂量也是DIAIH的危险因素之一，通过对一些病例的观察可知，使用药物的初始剂量以及每日服用的剂量也与DIAIH的发生有关，并且在及时停药、减药后患者症状能够明显改善，预后较好。

4.遗传因素：已知药物代谢酶，特别是CYP，具有遗传多态性，能够代谢药物产生的活性代谢产物^[22]。CYP的遗传多态性导致药物代谢间存在差异，从而形成不同的蛋白加合物及不同的遗传易感性。AIH的发病也与遗传因素有关，尤其是特异性HLA。DR3和DR4常出现在AIH患者中。在二甲基四环素诱发的药物性狼疮样综合征患者中，HLA-DR4阳性^[23]。在阿托伐他汀诱发同样症状的患者中，HLA-DR3和HLA-DR4也为阳性。因此，遗传因素也是DIAIH发生的危险因素。

五、DIAIH相关临床及组织学特点

DIAIH与经典的AIH临床特征相似。患者常有乏力、纳差、恶心、厌食、黄疸、腹部不适等非特异性的慢性肝病临床表现，女性居多^[4]。患者血清学检查可有抗核抗体、抗平滑肌抗体、抗肝肾微粒体抗体阳性，实验室检查可有ALT、AST的升高，丙种球蛋白的升高。部分患者停药后自身抗体阴转，实验室检查各指标正常；也有部分患者停药后病情仍持续进展[25]。

DIAIH患者的肝脏组织学表现与AIH相似。Björnsson等^[4]通过比较24例DIAIH和237例AIH患者的组织学特征发现，DIAIH的组织学表现和特发性AIH基本一致。两者均有界面性肝炎，伴肝门及门静脉区的淋巴细胞、浆细胞浸润，严重病例可有重度桥状坏死性炎症反应、胆汁淤积和淋巴细胞浸润。在各种组织学特征方面，两组无明显差异。这就给两者的鉴别诊断增加了困难。

六、DIAIH的诊断、治疗和预后

目前，DIAIH的诊断仍然缺乏特异性的诊断标准。当患者出现自身抗体阳性、高丙种球蛋白血症以及组织学检查出现自身免疫性肝炎样表现，排除了其他肝病，并采集到可疑药物的应用史时，应考虑到DIAIH的诊断。

一旦患者诊断为DIAIH，立即停用可疑药物是最主要的措施，应用糖皮质激素和免疫抑制剂常常有较好的应答。在一项关于DIAIH的临床特征和预后的临床研究中，发现停用激素后在持续36个月的随访中，DIAIH患者均没有复发；停用免疫抑制剂后病情复发的病例只有1例二甲基四环素诱发的AIH^[24]。因此，根据停用激素和免疫抑制剂后的反应，可以帮助我们鉴别DIAIH和特发性AIH。如停用激素后无复发，诊断上应考虑DIAIH；如停用激素后复发，则应考虑特发性AIH的诊断。有时，确切的诊断需要长时间的随访才能最终确定。在此项研究中，DIAIH患者组织学并没有表现为有肝硬化，在之后的随访观察中也未进展为肝硬化，提示DIAIH患者通常预后良好。

总体而言，目前针对DIAIH的研究尚不充分，对于其确切的发生机制、风险因素以及与特发性AIH间的关联，仍需更多研究阐明。

利益冲突

无

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李春敏：负责文献收集、资料分析与解释、文章撰写；张静怡：负责对文章的知识性内容作修改，支持性贡献；唐颖悦：协助文献收集、资料分析；茅益民：负责对文章内容总体审、指导及修改

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