Abstract
目的
总结由肿瘤弥漫性肝浸润引起的肝功能衰竭患者的临床特点。
方法
回顾性分析2009年7月到2015年12月收治的1 008例肝功能衰竭患者的临床资料，其中有9例为恶性肿瘤肝转移导致急性肝功能衰竭患者，观察其临床表现、实验室指标、临床进程和转归，总结其临床特点。
结果
此类患者表现为肝脏肿大和快速临床进展，影像学提示下腔静脉呈现外压式狭窄，易误诊为布加综合征，预后差，病死率高达100%。
结论
伴随肝脏肿大、不明原因的肝功能衰竭的患者应考虑到恶性肿瘤肝浸润的可能性。治疗时应在肝功能恶化之前，尽早行肝穿刺明确诊断，以利于原发肿瘤的针对性治疗。
Keywords: 肝功能衰竭, 肝脏肿大, 恶性肿瘤, 肝转移
Abstract
Objective
To investigate the clinical features of patients with liver failure caused by tumor diffuse liver infiltration.
Methods
A retrospective analysis was performed for the clinical data of 1008 patients with liver failure who were admitted to our hospital from July 2009 to December 2015. Among these patients, 9 had acute liver failure caused by liver metastasis of malignant tumor. Their clinical manifestations, laboratory markers, clinical progress, and outcome were observed, and the clinical features were summarized.
Results
Such patients were manifested as liver enlargement and rapid clinical progression, and imaging examination showed stenosis due to external compression in the inferior vena cava. The patients might be easily misdiagnosed with Budd-Chiari syndrome and had a poor prognosis, with a mortality rate as high as 100%.
Conclusion
As for the liver failure patients with unexplained liver enlargement, the possibility of liver metastasis of malignant tumors should be considered. Liver biopsy should be performed as early as possible before the deterioration of liver function, in order to facilitate the targeted therapy for the primary tumor.
Keywords: Liver failure, Hepatomegaly, Malignancy tumor, Liver metastasis
我国肝功能衰竭的病因包括肝炎病毒（主要是HBV）、药物以及肝毒性物质（如乙醇、化学制剂等）和遗传代谢性疾病[1,2]。恶性肿瘤肝转移可以引起肝损伤，但是较少引起进展性肝功能衰竭，所以在临床上较容易被误诊为其他疾病，大多数病例是经过尸体解剖明确诊断[3]。由恶性肿瘤肝转移诱发的肝功能衰竭临床上比较罕见，本研究回顾性分析了我院经明确诊断的9例此类患者共同的临床特点，观察临床表现、临床进程和转归，收集其实验室指标，分析其临床特点，期望提高临床对此类疾病的警惕性。
资料与方法
1.研究对象：回顾性收集了自2009年7月至2015年12月在河南省人民医院感染科就诊的急性或亚急性肝功能衰竭患者1 008例，其中9例患者是由恶性肿瘤肝脏转移引起的肝功能衰竭，所有患者临床进程符合我国肝功能衰竭诊治指南（2012年版）中的急性或亚急性肝功能衰竭的诊断标准。
2.方法：收集上述9例患者的人口学资料、既往病史、临床症状、体格检查、实验室检查数据、影像学检查数据、治疗手段、随访和预后情况。本研究已通过河南省人民医院伦理委员会批准。
结果
1.一般资料：本研究共9例汉族患者，其中男性6例，女性3例；平均年龄53（27～76）岁。患者主诉临床症状到县级以上医院就诊时间平均为2.9（1～8）周，平均于17（7～35）d内死亡。其中3例患者诊断为B细胞淋巴瘤，3例诊断为肺小细胞肺癌，1例诊断为不明来源上皮肿瘤，1例诊断为食管癌，1例诊断为黑色素瘤；2例既往有肿瘤病史：其中1例有7个月的食管癌病史，1例有2年的黑色素瘤病史。患者一般资料见表1。
表1. 患者一般资料.
| 序号 | 年龄（岁） | 性别 | 肿瘤性质 | 生存时间（d） | 既往肿瘤病史 | 活组织检查时间（d） | 诊断方式 | 初始症状到就诊时间（周） |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 27 | 女 | 不明来源 | 7 | 无 | 4 | 肝穿刺 | 2 |
| 2 | 64 | 男 | 黑色素瘤 | 20 | 有 | 7 | 肝穿刺 | 8 |
| 3 | 72 | 男 | 食管癌 | 15 | 有 | / | 临床诊断 | 4 |
| 4 | 52 | 男 | 小细胞肺癌 | 15 | 无 | 5 | 肺穿刺 | 3 |
| 5 | 47 | 男 | 淋巴瘤 | 18 | 无 | 4 | 淋巴结 | 2 |
| 6 | 45 | 女 | 淋巴瘤 | 7 | 无 | 3 | 肝穿刺 | 1 |
| 7 | 34 | 男 | 淋巴瘤 | 23 | 无 | 4 | 淋巴结 | 2 |
| 8 | 64 | 男 | 小细胞肺癌 | 35 | 无 | 5 | 肝穿刺 | 3 |
| 9 | 76 | 女 | 小细胞肺癌 | 12 | 无 | 3 | 肺穿刺 | 1 |
2.肿瘤及其并发症诊断：9例患者中有4例患者通过肝穿刺活组织检查诊断，3例通过肺穿刺诊断，1例通过淋巴结活组织检查诊断，1例因为既往明确食管癌肿瘤病史，拒绝肝穿刺，通过临床诊断。1例临床进程呈现急性肝功能衰竭进展，在住院后4d穿刺，穿刺过程中肝穿刺部位止血困难，肝穿刺只获得1条肝组织，导致后期免疫组织化学检查受限制，不能确定肿瘤组织来源，并且患者穿刺后很快发生消化道出血，肝性脑病。
3.主要实验室指标情况：所有患者既往无慢性肝脏病史，也无酗酒史；嗜肝病毒、非嗜肝病毒、自身免疫性肝炎检测阴性；甲胎蛋白正常，有轻度的CA199升高。首次的肝脏生物化学检测提示肝细胞和胆管细胞混合型肝损伤，天冬氨酸氨基转移酶（AST）/丙氨酸氨基转移酶（ALT）比值大于1，伴随显著的乳酸脱氢酶升高，胆红素水平以及凝血功能快速恶化的临床进程。血常规监测提示血小板有进行性下降趋势。所有患者在入院时肾功能检查提示正常，死亡前最后一次肾功能检测提示肾功能不全。见表2。
表2. 患者入院时以及住院过程中实验室指标变化[中位数（最小值～最大值）].
| 指标 | 入院时 | 死亡前 | |
|---|---|---|---|
| 肝脏生物化学标志 | |||
| 丙氨酸氨基转移酶（U/L） | 156（92～52） | 118（66～178） | |
| 天冬氨酸氨基转移酶（U/L） | 433（171～773） | 615（157～894） | |
| 白蛋白（g/L） | 26（26～38） | 28（25.7～30.9） | |
| 总胆红素（μmol/L） | 72.6（43.3～93.4） | 313.4（105.4～459.0） | |
| 碱性磷酸酶（U/L） | 605（298～1598） | 642.2（227～1176） | |
| γ-谷氨酰转移酶（U/L） | 392（128～786） | 468（156～892） | |
| 乳酸脱氢酶（U/L） | 3721（495～9021） | 5880（516～13522） | |
| 凝血功能 | |||
| 凝血酶原活动度（%） | 81.3（61.0～116.0） | 49.1（24.0～66.4） | |
| 国际标准化比率 | 1.32（0.92～1.69） | 2.51（1.28～3.45） | |
| 血常规 | |||
| 白细胞计数（×10 9/L） | 6.51（4.00～13.58） | 7.27（2.34～15.1） | |
| 血红蛋白（g/L） | 112（129～104） | 100（65～112） | |
| 血小板计数（×10 9/L） | 183（108～256） | 105（56～205） | |
| 尿素氮（mmol/L） | 6.37（2.45～9.30） | 12.37（7.36～18.56） | |
| 肌酐（μmol/L） | 99（69～132） | 257（126～648） | |
| 甲胎蛋白（ng/ml） | 3.2（1.90～4.96） | / | |
| CA199（U/ml） | 239.3（88.89～552.00） | / | |
4.腹部影像学及肝组织学检查结果：腹部超声检查显示共同的特点是肝脏弥漫性肿大，肝实质提示弥漫性损伤，回声不均匀，下腔静脉狭窄，门静脉可见双向血流，肝静脉纤细。其中4例淋巴瘤患者伴随脾脏大，而非血液肿瘤患者无脾大表现。入院时部分患者有腹水存在。腹部增强CT扫描大多数患者肝脏呈现不均匀强化伴肿大，或多发低密度结节样改变（图1）。动脉期有1例患者呈现地图样改变，3例呈现不均质低密度小结节样改变，5例患者提示肝实质密度不均匀。下腔静脉呈现受压性狭窄。9例患者在影像学诊断上均被误诊为布加综合征，后经过感染科、影像科、血管外科多学科会诊排除布加综合征。一例恶性黑色素瘤肝转移组织病理学检查结果见图2。
图1. 恶性肿瘤肝转移增强CT检查结果.
CT显示：肝实质增强扫描可见密度不均质强化，下腔静脉呈现受压式改变
图2. 恶性黑色素瘤肝转移病理学检查结果.
A:ＨＥ染色，放大倍数10×10，镜下见肝窦内巢团状肿瘤细胞浸润性生长，瘤细胞呈短梭形，嗜酸性核仁及病理性核分裂像可见；B：免疫组织化学DAB染色，放大倍数10×10：HMB45[+]；Ｃ：免疫组织化学DAB染色，放大倍数10×10：Vimentin[+]；Ｄ：免疫组织化学DAB染色，放大倍数10×10：S-100[强+]；结合免疫组织化学符合恶性黑色素瘤
5.临床症状：所有患者在初次就诊时以上腹部不适、饱胀感、纳差为主诉就诊，少部分患者伴随发热、黄疸、体质量减轻、淋巴结肿大、脾大。分析其成因主要是因为肝脏肿大引起上腹部饱满，对消化道的压迫和肝功能异常引起的非特异性消化道症状，所以患者均有院外服用胃黏膜保护剂的病史。肝脏肿大是体格检查最突出的阳性体征。见表3。
表3. 9例患者临床症状学变化（例）.
| 症状 | 入院时（有/无） | 住院后（有/无） |
|---|---|---|
| 纳差 | 7/2 | 9/0 |
| 腹胀 | 4/5 | 9/0 |
| 右上腹不适 | 9/0 | 9/0 |
| 恶心 | 6/3 | 5/4 |
| 肝肿大 | 9/0 | 9/0 |
| 发热 | 4/5 | 9/0 |
| 脾肿大 | 4/5 | 4/5 |
| 淋巴结肿大 | 4/5 | 4/5 |
| 黄疸 | 7/2 | 9/0 |
| 腹水 | 0/9 | 6/3 |
| 体质量减轻 | 3/6 | 3/6 |
| 消化不良 | 8/1 | 9/0 |
| 腹痛 | 3/6 | 6/3 |
| 意识不清 | 0/9 | 9/0 |
| 肾功能不全 | 0/9 | 9/0 |
讨论
患者既往无肿瘤病史时，临床医生诊断由恶性肿瘤肝转移引起的肝功能衰竭相当具有挑战性。Rowbotham等[4]报道显示18年（1978-1995年）间有0.44%的患者被诊断为该病，病死率为94%。而另一个多中心的研究显示4年（1998-2012年）的发病率是1.4%，病死率为80%[3]。本组研究结果显示，6年（2009-2016年）时间内收治的1 008例肝功能衰竭患者中有9例（0.89%）最终被确诊为恶性肿瘤肝浸润引起的肝功能衰竭，病死率为100%，与国外文献结果基本一致。
本研究显示，此类患者初始临床症状多以纳差、恶心、上腹部不适或饱胀感等非特异性消化道症状起病，这与已有的文献[3]报道相似，从症状学上很难对病因有好的提示。此类患者肝脏生物化学检测结果多提示混合型肝损伤，肝细胞损伤和胆管损伤并存，表现较为突出的是AST/ALT大于1，并发显著的乳酸脱氢酶升高，这样的特点在病毒性肝炎引起的肝功能衰竭中并不常见。初始腹部影像学检查提示肝脏弥漫性肿大，在增强CT扫描中提示肝脏下腔静脉呈现受压性的狭窄改变。在临床诊断过程中，由于患者无既往肝脏疾病史、用药史、嗜酒史，初步实验室检查很快排除病毒性肝炎、药物性肝损伤、自身免疫性肝炎。临床初始突出表现为伴随肝脏肿大的肝功能衰竭，故而极易被误诊为布加综合征[5]。亚洲地区是布加综合征高发地区，临床表现差异性较大，可以从急性肝功能衰竭到无任何临床症状。布加综合征的临床表现取决于肝脏静脉流出道梗阻的程度和速度，以及代偿血管的建立[6]。此研究中患者初次就诊症状，腹部影像学检查，使得在初始诊断中首先考虑布加综合征，后进一步经过影像科、肝胆外科、血管外科的多学科会诊后才排除布加综合征诊断，这样在三级医院内至少延误肝穿刺2～3d，对于急性肝功能衰竭患者而言，就大大增加了肝穿刺出血风险。
在临床进展过程中，常规的保肝抗炎、人工肝支持治疗效果极差，肝脏生物化学指标迅速恶化，临床进展呈现急性或亚急性肝功能衰竭过程，出现腹水进行性加重、凝血功能恶化、血小板下降。所有的患者最终进入4级肝性脑病而死亡，从初次就诊时间到死亡平均时间17（7～35）d。可见其临床进展迅速。目前很多的报道都是在尸体解剖后才明确诊断[7,8,9]。所以此类患者应该在凝血功能恶化之前，尽早争取肝穿刺活组织检查，对于及时正确地诊断和启动特异性的治疗非常必要。在此研究中，我们均采取的是经皮肝穿刺术，其中1例由于穿刺时针道出血压迫止血时间较长，所以只是获得1条肝组织。回顾文献报道，提示经颈静脉肝穿刺活组织检查术安全性更高[10,11]。及时的肝穿刺可以及时地启动特异性化疗，可以延长患者的生存期，使患者从肝功能衰竭状态恢复，目前关于生存的病例报道多见于血液方面的肿瘤和肺小细胞肺癌[12,13,14,15]。
肝脏是除淋巴结以外肿瘤转移的最常见部位[3]。肝转移最常见的方式是肝内散在结节性病变，肿瘤弥散性地侵犯肝脏实质并不常见。血液肿瘤是肝脏弥漫性浸润的最常见原因，其他系统的肿瘤，如乳腺、肺、胃、结肠、胰腺、泌尿系上皮和黑色素瘤的弥漫性肝脏浸润也均有报道[3]。在此项研究中，通过对4例患者肝脏组织检查。我们发现肿瘤细胞在肝窦内呈现弥漫性生长，导致肝窦压力升高，肝细胞缺血坏死，以及肿瘤细胞对肝细胞位置的替换，这可能是其发生肝功能衰竭的主要原因[16]。
总之，临床以伴有肝脏肿大的急性或亚急性肝功能衰竭的患者，我们应该考虑到肿瘤肝浸润的可能性，应在肝功能、凝血功能、血小板恶化前尽早进行可疑组织穿刺活检术，以期早期诊断，及时治疗。
利益冲突
无
作者贡献声明
刘俊平：酝酿和设计实验，实施研究，采集数据，分析/解释数据，起草文章，对文章的知识性内容作批评性审阅，统计分析；宁会彬：分析/解释数据，对文章的知识性内容作批评性审阅；李宽、何佳、毛重山、吴贺文：采集数据，对文章的知识性内容作批评性审阅；张梦阳：病理分析，对文章的知识性内容作批评性审阅，行政、技术或材料支持；康谊：酝酿和设计实验，对文章的知识性内容作批评性审阅；尚佳：酝酿和设计实验，对文章的知识性内容作批评性审阅，指导
Funding Statement
基金项目：河南省医学科技攻关项目，河南省医学科技公关计划项目（201303149）；河南省医学科技攻关计划省部共建项目（20140101015）；国家临床重点专科建设项目
Fund program: Medical Science and Technology Research Project, Henan Province（201303149）; Provincial Joint Construction Program, Medical Science and Technology Research Program, Henan Province.（20140101015）; National Clinical Specialty Construction Project
参考文献
- [1].董 旭旸,周 新民. 肝功能衰竭的多学科协作综合治疗[J]. 中华肝脏病杂志, 2015,23(10):721- 723. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2015.10.001. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]; Dong XY, Zhou XM. Management of liver failure by a multidisplinary team approach[J]. Chin J Hepatol, 2015,23(10):721-723. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2015.10.001. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- [2].Hayashi H, Tatsumi Y, Yahata S, et al. Acute hepatic phenotype of Wilson disease: clinical features of acute episodes and chronic lesions remaining in survivors[J]. J Clin Transl Hepatol, 2015,3(4):239-245. DOI: 10.14218/JCTH.2015.00032. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- [3].Rich NE, Sanders C, Hughes RS, et al. Malignant infiltration of the liver presenting as acute liver failure[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2015,13(5):1025-1028. DOI: 10.1016/j.cgh.2014.09.040. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- [4].Rowbotham D, Wendon J, Williams R. Acute liver failure secondary to hepatic infiltration: a single centre experience of 18 cases[J]. Gut, 1998,42(4):576-580. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- [5].Shan GD, Xu GQ, Chen LH, et al. Diffuse liver infiltration by melanoma of unknown primary origin: one case report and literature review[J]. Intern Med, 2009,48(24):2093-2096. DOI: 10.2169/internalmedicine.48.2542. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- [6].Martens P, Nevens F. Budd-Chiari syndrome[J]. United European Gastroenterol J, 2015,3(6):489-500. DOI: 10.1177/2050640615582293. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- [7].Tanaka K, Tomita H, Hisamatsu K, et al. Acute liver failure associated with diffuse hepatic infiltration of malignant melanoma of unknown primary origin[J]. Intern Med, 2015,54(11):1361-1364. DOI: 10.2169/internalmedicine.54.3428. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- [8].Sato K, Takeyama Y, Tanaka T, et al. Fulminant hepatic failure and hepatomegaly caused by diffuse liver metastases from small cell lung carcinoma: 2 autopsy cases[J]. Respir Investig, 2013,51(2):98-102. DOI: 10.1016/j.resinv.2012.12.004. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- [9].Bellolio E, Schafer F, Becker R, et al. Fulminant hepatic failure secondary to diffuse melanoma infiltration in a patient with a breast cancer history[J]. J Postgrad Med, 2013,59(2):164-166. DOI: 10.4103/0022-3859.113822. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- [10].Woolf KM, Wei MC, Link MP, et al. Nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma presenting as fulminant hepatic failure in a pediatric patient: a case report with pathologic, immunophenotypic, and molecular findings[J]. Appl Immunohistochem Mol Morphol, 2008,16(2):196-201. DOI: 10.1097/PAI.0b013e3180cc3211. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- [11].Powell N, Rusli F, Hubscher SG, et al. Adult T-cell leukemia presenting with acute liver failure[J]. Leuk Res, 2006,30(10):1315-1317. DOI: 10.1016/j.leukres.2005.12.026. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- [12].Kapuria D, Strasser K, Qasem A. Diffuse large B-cell lymphoma causing acute liver failure: a rare case of survival[J]. BMJ Case Rep, 2015,2015. pii: bcr2015209328. DOI: 10.1136/bcr-2015-209328. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- [13].Siba Y, Obiokoye K, Ferstenberg R, et al. Case report of acute-on-chronic liver failure secondary to diffuse large B-cell lymphoma[J]. World J Gastroenterol, 2014,20(44):16774-16778. DOI: 10.3748/wjg.v20.i44.16774. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- [14].Mashayekhi S, Gharaie S, Hajhosseiny R, et al. A rare presentation of malignant melanoma with acute hepatic and consecutive multisystem organ failure[J]. Int J Dermatol, 2014,53(5):e330-331. DOI: 10.1111/ijd.12268. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- [15].Kaira K, Takise A, Watanabe R, et al. Fulminant hepatic failure resulting from small-cell lung cancer and dramatic response of chemotherapy[J]. World J Gastroenterol, 2006,12(15):2466-2468. DOI: 10.3748/wjg.v12.i15.2466. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- [16].Mishima S, Nozaki Y, Mikami S, et al. Diffuse liver metastasis of small-cell lung cancer presenting as acute liver failure and diagnosed by transjugular liver biopsy: a rare case in whom nodular lesions were detected by enhanced CT examination[J]. Case Rep Gastroenterol, 2015,9(1):81-87. DOI: 10.1159/000381140. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]