新型冠状病毒肺炎相关肝损伤的特点及其诊治要点

Abstract

Over the past two years, the COVID-19 disease caused by 2019-nCoV infection has continued to affect human health, posing a great threat to global public health. Several studies have shown that different degrees of liver injury can occur in patients with COVID-19, which is closely related with severe forms of the disease. Therefore, it is necessary for clinicians to further understand the characteristics, diagnosis and treatment methods of COVID-19-associated liver injury.

自2019年12月底以来，新型冠状病毒肺炎（COVID-19）已全球蔓延。德尔塔、奥密克戎等变异株的不断涌现，以及增强的传播能力，表明疫情仍远未结束。当前，我国面临着常态化防控以来疫情形势最为严峻复杂的挑战。肺泡上皮细胞存在大量的血管紧张素转换酶2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）受体，新型冠状病毒（2019-nCoV）通过ACE2受体侵入人体并导致机体损伤，因此，肺部是COVID-19最主要的靶器官，但是越来越多的研究表明COVID-19可累及多个肺外器官，包括心血管、肝脏、肾脏、胰腺等。我们先前研究发现COVID-19患者极易出现肝功能异常，且与患者的预后有关^[1]。此外，慢性肝脏疾病有可能加重COVID-19患者的病情，COVID-19也可能会导致患者在慢性肝脏疾病基础上出现急性失代偿或肝衰竭，从而使病情变得更为复杂。本文就COVID-19相关肝损伤的临床特点、发病机制及治疗要点进行详细探讨，以期更好地管理合并肝损伤的COVID-19患者。

一、COVID-19相关肝损伤的临床特征

根据一项荟萃分析，35%的COVID-19患者入院时血浆丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）水平升高，46%的患者入院时血浆天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）升高，入院时碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、γ-谷氨酰转移酶（gamma-glutamyltransferase，GGT）和总胆红素（total bilirubin，TBil）的升高分别见于2%～5%、13%～54%和1%～18%的COVID-19患者^[2]。在Cai等^[3]的临床研究中，入院时41%的患者出现肝功能异常[ALT、AST、TBil、ALP或GGT＞1×正常值上限（ULN）]，5%的患者出现肝功能损伤（ALT、AST＞3×ULN，TBil、ALP或GGT＞2×ULN），而在整个住院期间有76.3%的患者发展为肝功能异常以及21.5%的患者发展为肝功能损伤。Zhao等^[4]则比较了非COVID-19与COVID-19患者发生肝功能异常的比例，相较于非COVID-19患者无人在入院时出现ALT、AST和GGT升高，COVID-19患者上述指标升高的比例分别为28%、28% 和44%，表明COVID-19较其他类型肺炎更易出现肝功能异常。在一项纵向观察中，重症COVID-19患者中AST首先升高，而ALT水平多在入院后第10～15天达到顶峰^[5]。尽管肝功能异常在COVID-19患者较为普遍，其相关的严重肝损伤或肝衰竭并不多见。鉴于肝功能并非肝脏特异性的检测指标，我们需要鉴别转氨酶升高是否来源于肝损伤，尤其是合并心肌或骨骼肌损伤的时候^[6]。

多项临床研究表明肝功能损伤与COVID-19的严重程度密切相关。根据一篇纳入128项研究的Meta分析，与非重症患者相比，重症患者发生肝功能异常的相对风险分别为1.76（ALT）、2.30（AST）、2.31（GGT），白蛋白水平降低的相对风险为2.65^[7]。重症患者ALT、AST、ALP和TBil水平也明显高于非重症患者，表明重症患者更易出现肝损伤^[5]。纵向的观察还表明随着COVID-19疾病的加重，ALT、AST、ALP和TBil也表现出显著升高的趋势^[8]。另一方面，肝功能损伤患者疾病进展的风险更高。来自我国深圳市的一项回顾性研究显示，入院时肝功能异常的COVID-19患者进展为严重肺炎的概率更高^[3]。来自美国的一项共纳入3 381例COVID-19患者的研究队列进一步表明，相比轻中度肝损伤的患者，严重肝损伤的患者有着更为严重的疾病进展，包括更高的重症监护病房（ICU）住院率（69%）、插管率（65%）、肾脏替代治疗率（33%）及病死率（42%）[9]。鉴于此，一些研究分析了肝功能指标与临床预后之间的相关性。与其他肝功能指标相比，AST的水平与死亡风险最为相关^[7,10]。根据一项纳入5 771例COVID-19患者的多中心回顾性研究，与AST正常范围的患者相比，AST在40～120 U/L的患者的全因死亡风险增加4.81倍，而AST在120 U/L以上的患者的全因死亡风险增加14.87倍^[7]。另一项研究表明，基线AST水平升高与进入ICU、插管和死亡相关^[10]。有慢性肝病病史的患者更容易感染2019-nCoV，且预后更差^{[11,12,13,14,15]}。根据一项来自美国共纳入2780例COVID-19患者的大型队列研究，非肝硬化慢性肝病的住院患者病死率为8%，而肝硬化住院患者病死率高达32%。在使用logistic回归模型或倾向性评分匹配模型进一步分析之后，该研究还发现随着Child-Pugh分级的增加，肝硬化患者的死亡率明显增加。Child-Pugh分级为A、B、C的肝硬化患者在感染2019-nCoV之后发生急性肝脏失代偿（包括新发或恶化的腹水、肝性脑病、自发性腹膜炎、静脉曲张破裂出血等）的比例分别为30%、56%和64%，远高于非肝硬化慢性肝病的住院患者（1%）^[14]。以上数据表明肝硬化严重程度与COVID-19患者的死亡率密切相关，或者COVID-19易导致肝硬化患者发生急性肝脏失代偿。此外，酒精性肝病是导致COVID-19患者死亡率的独立危险因素^[16]。我们的研究也表明肝损伤患者中乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）或丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染更为常见^[17]。

影响COVID-2019相关肝损伤的因素可能是多方面的。根据相关的临床研究，其危险因素既包括老年、男性、较高的体质量指数（body mass index，BMI）、潜在的肝脏基础疾病等基线特征，也包括较高的血清C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、降钙素原（procalcitonin，PCT）、白细胞计数等炎症指标，还包括疾病严重程度及药物（洛匹那韦/利托那韦，激素等）^{[3,17,18,19,20,21]}。此外，入院时AST和直接胆红素水平异常是COVID-19相关死亡率的独立预测因素^[22]。

二、COVID-19相关肝损伤的发病机制

COVID-19相关肝损伤可能是由病毒直接损伤、细胞因子风暴、肺炎相关性缺氧及药物性肝损伤等多种因素共同作用所致。

（一）病毒直接损伤

众所周知2019-nCoV主要通过人CE2受体进入肺泡上皮细胞，从而使肺成为2019-nCoV感染的主要靶器官^[23]。目前尚不清楚2019-nCoV是否能够通过ACE2受体直接感染肝细胞或胆管细胞，但是有研究在COVID-19患者的肝活检组织中检测到2019-nCoV RNA及典型冠状病毒颗粒的存在^[24,25]。对肝组织进行单细胞测序和免疫组化分析显示，ACE2仅在正常肝组织的胆管上皮细胞中表达，在肝细胞中表达极低。在肝脏部分切除诱导的急性肝损伤小鼠模型中，ACE2的表达随着胆管上皮细胞主导的肝脏再生而增加，并随着向肝细胞分化的终止而降至正常水平^[26]。RNA-seq技术也显示ACE2表达与胆管上皮细胞的发育、增殖和分化相关的转录因子呈正相关。在Bernal-Monterde等^[27]的一项研究中，47.0%的COVID-19患者在入院时出现GGT升高，在住院期间高达60.5%的患者会发生GGT升高。鉴于GGT是反映胆管上皮细胞的标志物，其结果进一步支持了2019-nCoV通过ACE2受体直接破坏胆管上皮细胞的可能性。然而，相较于ALP、GGT和TBil，反映肝细胞损伤的指标—转氨酶升高在COVID-19患者更为常见，暗示了更为复杂的肝损伤机制^[28]。

（二）细胞因子风暴

有证据表明，2019-nCoV感染引起的细胞因子风暴相关的全身炎症反应可导致包括肝脏在内的多系统损伤^[1]。在2019-nCoV进入机体之后，免疫系统通过RIG-I或MDA5受体识别病毒RNA，激活转录因子核因子（NF）-κB，从而介导肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α 和白细胞介素（interleukin，IL）-6等炎症因子的产生；或通过核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（NOD-like receptor protein 3，NLRP3）炎症小体介导半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（caspase）-1依赖的IL-1β的释放^[29,30,31]，随后，IL-6、IL-1β等促炎因子通过下游信号通路增加CRP和铁蛋白的合成，并招募中性粒细胞到感染部位。细胞因子风暴是一种过度的或不可控的促炎因子释放，其诱导内皮损伤、炎症细胞外渗和炎症介质释放，不断地放大炎症和细胞损伤，通过旁观者效应影响包括肝脏在内的各种器官，并最终导致多器官功能障碍。与此相一致，重症患者较非重症患者无论是血浆还是肺泡灌洗液均表达更高水平的炎症因子TNF-α、IL-6、IL-1β和趋化因子CCL2/MCP-1、CXCL10/IP-10、CCL3/MIP-1A、CCL4/MIP1B^[32,33]。我们的数据也显示有肝损伤的COVID-19患者血浆IL-2R、IL-6、TNF-α显著高于无肝损伤的患者^[17]。此外，CRP、中性粒细胞计数、血清铁蛋白和SOFA评分均与COVID-19患者的肝损伤呈显著正相关。这些结果表明2019-nCoV感染后免疫介导的促炎反应可能导致或促进肝损伤的发生。

（三）肺炎相关性缺氧

脓毒血症、脓毒性休克、急性心衰、肺炎、呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征是重症COVID-19患者常见的临床表现。急性心衰、休克或应激导致氧饱和度和动脉压下降，导致肝脏血流灌注不足，从而导致肝脏缺血-再灌注损伤和肝细胞性缺氧。进一步的病理研究显示，COVID-19患者肝内可见内皮炎，肝窦内可见纤维蛋白微血栓^[34,35]，表明了存在微循环障碍与缺氧。相应地，需要气管插管的患者无论是入院时的AST水平，还是AST和ALT峰值水平均较高^[8]。根据Chu等^[36]的研究，有肝损伤的COVID-19患者较无肝损伤患者血氧饱和度明显更低，相应的分析还显示血氧饱和度与ALT、AST、TBil、ALP和GGT水平呈负相关，其中肝细胞损伤模式与缺氧的相关性最强，表明了缺氧可能促进肝损伤的发生与发展。

（四）药物性肝损伤

目前尚缺乏针对COVID-19的特异性治疗方法，在临床实践中，许多患者特别是重症和危重症患者经常使用多种药物治疗，包括退热药物（对乙酰氨基酚等）、抗病毒药物（洛匹那韦/利托那韦等）、抗生素（大环内酯类、喹诺酮类等）和类固醇药物^[37]，这些药物可能存在潜在的肝毒性，导致肝功能异常。对COVID-19患者的肝功能监测数据显示，使用洛匹那韦/利托那韦治疗的患者更可能出现肝功能异常，从而增加肝损伤的概率^[3,18]。另一项研究显示，使用多种药物和大量激素的患者更容易发生肝功能损伤^[20]。COVID-19患者肝脏活检标本显示轻度微血管脂肪变性，轻度小叶和门静脉活动，提示药物性肝损伤的可能性^[38]。

三、COVID-19相关肝损伤的治疗要点

对于无肝病基础的COVID-19合并肝损伤患者，治疗上以针对COVID-19原发病为主，包括使用抗病毒药物、合理氧疗、抗感染药物和对症支持。对于肝功能轻度异常的患者，无需进行抗炎和护肝治疗。急性肝损伤患者，则需要分析可能的原因并采取相应措施，谨慎使用不超过2种的护肝药物。若临床考虑肝损伤由药物导致，则需停用或减少相关药物的剂量，同时密切监测肝功能，防止肝功能衰竭。对于出现肝衰竭的患者，需积极针对肝衰竭的病因进行治疗，同时加强对症支持治疗^[39]。

据报道，约2%～11%的COVID-19患者有潜在的慢性肝病^[40]。对于有慢性肝病基础的COVID-19患者，多家学会都发布了相关指南，以帮助临床医生在COVID-19流行期间管理慢性肝病和肝移植患者^{[41,42,43,44]}。对于合并HBV或HCV的患者，如果已经接受抗病毒治疗，则继续治疗；若患者无病毒性肝炎的临床表现，通常没有必要启动抗HBV或抗HCV治疗，但临床若怀疑肝炎发作，则应考虑积极抗病毒治疗。此外，对于使用药物治疗，特别是使用瑞德西韦的患者，无论基线值如何，均应定期监测肝功能。既往有肝硬化基础的患者，应鼓励降低2019-nCoV的检测门槛，若为阳性需及早入院治疗。若患者出现腹水和肝性脑病的加重，应按照传统方法进行识别和管理，在治疗过程中需仔细评估药物的肝毒性^[45]。此外，慢性肝病患者及早行COVID-19疫苗接种是预防2019-nCoV感染、出现病情加重的有效干预措施，有研究表明，慢性乙型肝炎患者接种COVID-19疫苗后的耐受性良好，能够有效诱导2019-nCoV抗体的产生^[46]，COVID-19疫苗在NAFLD患者中则表现出良好的安全性和免疫原性^[47]。

综上所述，肝损伤是COVID-19患者常见的并发症，多表现为ALT或AST的轻度升高，但要警惕少数患者，特别是合并肝硬化患者，发生严重肝功能损伤或肝衰竭的可能。COVID-19相关肝损伤的机制目前仍不十分清楚，可能是病毒直接损伤、炎症反应、缺氧、药物或基础肝脏疾病共同作用的结果。重症患者较非重症患者更易出现肝功能损伤，合并肝功能损伤的COVID-19患者疾病进展的风险也更高。慢性肝脏疾病显著增加了COVID-19患者疾病进展的风险，并使病死率上升17.65%^[48]。从临床角度，除积极应对2019-nCoV感染原发病外，还应密切监测COVID-19患者，特别是重症及危重症患者的肝功能，以防止肝功能恶化并及早治疗。

引用本文：

王鸣，宁琴.新型冠状病毒肺炎相关肝损伤的特点及其诊治要点[J].中华肝脏病杂志，2022，30（5）：477-481.DOI：10.3760/cma.j.cn501113-20220330-00153.

利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明

王鸣、宁琴：起草文章，对文章的知识性内容作批评性审阅