Abstract
易栓症属于少见疾病，分为遗传性及获得性。遗传性治疗方法有限，获得性以治疗原发疾病为主。临床随访病例少见。现介绍1例门静脉高压症消化道出血为首发症状的长期随访患者，以提高对此疾病的认识。
Keywords: 易栓症, 消化道出血, 门静脉高压症
一、. 病例资料
患者女，29岁。因黑便4d，呕血2 d于2002年2月入院。患者于入院4 d前无明显诱因出现黑便，成形，不伴有腹痛，无反酸，嗳气，2 d前出现上腹部不适，有恶心，呕血，内含血凝块，量约1500 ml，有头晕，心慌，无意识丧失，为求明确诊断及治疗入我院。发病以来无口眼干燥，无口腔溃疡，关节肿痛及皮肤出血点，既往否认肝炎、结核病史，否认高血压、糖尿病、冠心病病史，此次发病前曾应用2周避孕药物，同时服用2次紧急避孕药物，无血栓家族史。入院体检：精神状态尚可，意识清楚，贫血貌，结膜苍白，皮肤、巩膜无黄染，心率84次/min，血压100/60 mmHg，双肺部呼吸音清；腹平软，全腹部无明显压痛、反跳痛及肌紧张，肝脾肋下未触及，叩诊呈实音，移动性浊音阴性，双下肢无水肿。辅助检查：血常规，白细胞计数（WBC）6.2×109/L，红细胞计数（RBC）2.24×1012/L，血红蛋白（Hb）71 g/L，血小板计数（PLT）53×109/L；肝脏生化指标，白蛋白（Alb）25 g/L，胆碱酯酶3508 U/L，余未见异常；肿瘤标志物（糖类抗原72-4，非小细胞肺癌相关抗原，游离前列腺抗原，总前列腺特异性抗原，糖类抗原19-9，甲胎蛋白等）均未见异常；乙型肝炎、丙型肝炎、人类免疫缺陷综合征等病原学检查阴性。胃镜检查提示食管、胃底静脉曲张（中度），慢性胃炎，十二指肠球炎；腹部彩色多普勒超声（彩超）提示门静脉栓子形成，脾肿大，腹腔积液；腹部CT提示脾脏增大（厚径45 mm，长径132 mm，脾门静脉内径5.9 mm），门静脉高压症。临床诊断：消化道出血，门静脉高压症，食管静脉曲张；给与止血，降低门静脉压力后患者消化道出血止；因考虑患者门静脉高压症门静脉栓子所致，给予患者进行门静脉取栓，脾脏切除及贲门周围血管离断术。手术过程顺利。术中见肝脏表面光滑，质地柔软，胃冠状静脉，胃短静脉，脾静脉及属支扩张迂曲，脾脏充血增大，约20 cm×15 cm×10 cm，切除血栓2段，长约4cm和3 cm；灰白色，质硬韧。病理诊断：门静脉血栓并纤维化，机化，脾淤血，窦细胞增生，符合脾功能亢进。术后规律口服阿司匹林，50 mg 1次/d。脾脏切除术后1个月，患者突发头痛，以右颞顶部为主，呈持续性胀痛，伴恶心，呕吐，呕吐物为胃内容物，非喷射状，后出现左侧肢体活动障碍，不能行走及持物，伴发热，体温最高38.5 ℃，并尿失禁1次，发病2 d后出现意识不清，长约6h，为治疗紧急入院。入院查体：浅昏迷状态，眼球浮动，双侧瞳孔等大同圆，直径约3 mm，对光反射不灵敏，眼底静脉扩张，视乳头水肿，境界不清晰，压眶左侧肢体伸直，右侧肢体回缩，左侧肢体扬鞭征阳性，双侧肱二、三头肌腱反射对称存在，深浅感觉及共济运动不配合，左侧巴宾斯基征阳性，项强阳性（+++）。头部核磁检查：矢状位见上矢状窦内未见血管流空信号，见一条状等信号影，诊断上矢状窦血栓。给予系统脱水，降颅压，改善循环，抗凝，营养神经，对症治疗病情渐好转，于此次14d后左侧肢体肌力V级，复查头部磁共振脑血管成像提示上矢状窦前部血管流空消失，其内可见条形稍高信号，与前片比较好转，诊断提示上矢状窦血栓（部分），右侧额叶脑梗塞。患者好转出院，无遗留后遗症。脾脏切除术后4年，患者再次出现消化道出血，并有腹部不适。查体：贫血貌，剑突至脐上见长约20 cm手术瘢痕，中腹部压痛，以剑突下为著。辅助检查：血常规，WBC 10.7×109/L，RBC 3.01×1012/L，Hb 91 g/L，PLT 292.0×109/L。肝功能及凝血常规未见异常。胃镜示：食管静脉曲张F3，红色征阳性，伴胃底静脉曲张，慢性浅表糜烂性胃炎；腹部彩超检查示：门静脉海绵样变性，胆囊息肉。门静脉血管彩超检查提示：门静脉海绵样变性，门静脉主干，脾静脉栓塞，门静脉左支部分性栓塞。门静脉血管彩超提示：门静脉主干内径8 mm，主干及门静脉左右支内少许实质样回声，CDFI显示可见筛网样血流信号。门静脉左支囊部管壁不光滑，但血流信号几乎能充盈管腔。门静脉主干及左右支周围可见扩张的小静脉回声。胰腺后方的脾静脉管腔显示欠清晰，于脾静脉位置隐约可见类筛网样血流信号，脾门处脾门静脉未显示。超声诊断：门静脉及脾静脉血栓较陈旧，伴部分再通。经过止血治疗后患者消化道出血止，后转入血管外科在数字减影血管造影（DSA）下行肠系膜上动脉置管溶栓术，术后口服华法林抗凝治疗；复查门静脉血管彩超：门静脉主干内径为8 mm，其内可见实质样低回声，回声不均匀，呈网格样，彩色多普勒血流图（CDFI）可见少许筛网样血流信号。门静脉左右支可见少许实质样回声，CDFI显示血流几乎能充盈大部分管腔。门静脉主干及左右支乃至胆囊周围均可见迂曲走行的静脉血流信号。一线后方的脾静脉管腔结构隐约可见，管腔内径5 mm，管腔内低回声，CDFI显示管腔内见少许网样血流信号，管腔周围及胰头周围可见迂曲走行的静脉血管。超声提示：门静脉及脾静脉陈旧血栓，伴少许再通，侧支循环形成。考虑与血栓为陈旧性相关。脾脏切除术后11年后复查血常规白细胞总数5.1×109/L，血红蛋白111 g/L，血小板计数341×109/L。肝功能未见异常，凝血常规未见异常。胃镜提示食管静脉曲张（重度），胃底静脉曲张，慢性浅表性胃炎伴糜烂，十二指肠溃疡。心电图提示心肌缺血。患者未治疗。脾脏切除15年后患者再次出现头痛，伴有恶心、呕吐，头痛部位为左侧额顶部，持续不缓解。入院神经系统查体无阳性体征：双侧瞳孔直径约3 mm，双侧直接、间接对光反射灵敏，双侧眼球活动自如，双侧额纹、鼻唇沟等深，伸舌居中，四肢肌力5级，四肢肌张力正常，四肢腱反射正常引出。深浅感觉及共济运动未见异常，双侧巴宾斯基征、Chaddock征阴性。无项强，克氏征阴性。辅助检查肝功能未见异常；血常规白细胞总数6.12×109/L，血红蛋白78 g/L，血小板计数296×109/L；D二聚体：651 μg/L；凝血常规：凝血酶时间15.8 s，活化部分凝血活酶时间26.7 s，凝血酶原时间12.8 s，凝血酶原活动度80%，纤维蛋白原2.49 g/L；血浆蛋白S：42.7%（参考范围60%～130%），下降；血浆蛋白C：74%（参考范围70%～140%）；抗磷脂综合征抗体：抗β2糖蛋白I抗体101 RU/ml（参考范围0～20 RU/ml），升高；抗心磷脂IgG抗体＜10 U/ml，抗心磷脂IgM抗体＜10 U/ml，抗心磷脂IgA抗体＜10 U/ml；抗凝血酶Ⅲ测定：75%（参考范围80%～120%），降低；D二聚体：1008.00 μg/L（参考范围0～232.00 μg/L）。
抗核抗体系列，抗中性粒细胞抗体确证试验，抗中性粒细胞抗体筛查试验未见异常。磁共振脑血管成像提示双侧横窦、乙状窦、窦汇显影浅淡，部分未显影，考虑静脉窦血栓。临床诊断为：颅内静脉血栓。给予全脑血管造影术，静脉窦测压以及静脉窦再通术，过程顺利。术中造影提示左侧横窦、乙状窦显影不良。进行支架取栓治疗，取栓后再通效果欠佳，再次经微导管给予左侧横窦、乙状窦溶栓治疗。术后规律应用达比加群酯110 mg一日2次口服治疗。进行基因检测发现MPL杂合：在受检者MPL基因发现c413delT（编码区第413号核苷酸T缺失）的杂合核苷酸变异，该变异导致从第138号氨基酸Ⅱe开始的氨基酸合成发生改变，并在改变后的第28个氨基酸终止（p.lle138ThrfsTer28），为移码变异。由于患者多次出现非常见部位血栓，提请血液科会诊诊断为易栓症。脾脏切除术后18年，脑部血管溶栓后3年，应用达比加群酯口服第3年，患者突发呕血，并有血便，伴有头晕，辅助检查：白细胞总数9.02×109/L，血红蛋白74 g/L，血小板计数236×109/L。蛋白C活性74%（参考范围70%～140%），蛋白S活性76%（参考范围63.5%～149%）。血浆抗凝血酶Ⅲ活性67.9%（80%～130%），D二聚体28.78（参考范围0～1.00）μg/ml，纤维蛋白原降解产物85.15（参考范围0～5.0）μg/ml。腹部CT平扫+三期增强：肠系膜上静脉、门静脉主干及分支显示不清，肝门区迂曲增多血管影，包绕胆总管、食管下段、胃底黏膜下迂曲增多血管影（图1）。诊断：肠系膜上静脉、门静脉主干及分支显示不清，继发门静脉海绵样变及食道下段、胃底黏膜下静脉曲张，肝门区血管包绕胆总管，肝内外胆管略扩张，考虑为门静脉性胆道病。磁共振脑血管成像提示左侧颈内静脉、横窦、乙状窦、直窦改变，考虑发育所致可能性大。胃镜检查提示：食管距门齿20 cm试管以下至贲门见4条曲张静脉，形态呈结节状，串珠样，最粗直径约1.0 cm，曲张静脉间可见血管网，红色征阳性，套扎治疗6点，贲门食管曲张静脉延至贲门下，呈团块样，最大直径2.0 cm，表面呈糜烂，分2点共注射组织胶4ml（图2）。胃底充血，可见黄绿色浑浊黏液，胃体、胃窦：黏膜充血水肿，见散在点片状红斑。诊断：食管静脉曲张套扎术。胃静脉曲张栓塞术。建议进行骨穿刺及再次进行易栓症相关基因筛查，患者目前已前往上级医院进一步就诊。
图1. 易栓症患者腹部CT平扫+三期增强（肠系膜上静脉、门静脉主干及分支显示不清，肝门区迂曲增多血管影，包绕胆总管、食管下段、胃底黏膜下迂曲增多血管影）.
图2. 易栓症患者胃镜检查结果（提示见4条曲张静脉，形态呈结节状，串珠样，最粗直径约1.0 cm，并进行套扎治疗）.
二、. 讨论
易栓症（thrombophilia）是指存在抗凝蛋白、凝血因子、纤溶蛋白等遗传性或获得性缺陷，或者存在获得性危险因素而具有高血栓栓塞倾向。栓塞类型通常为静脉血栓，分为遗传性以及获得性两类[1]。
从此患者病程上分析：患者发病年龄较小，病程中反复多次发生非常见部位血栓，多次查蛋白C、抗凝血酶Ⅲ活性轻度降低，高度怀疑患者存在遗传性易栓症可能。但我们行基因突变相关检查，未检测到常见遗传性易栓症的基因改变，仅检测到MPL基因杂合突变，提示患者为非典型的遗传性易栓症。蛋白C、抗凝血酶Ⅲ活性轻度降低考虑与检测时间点为血栓急性期引起消耗性减少相关。关于MPL基因的相关背景，已有文献报道与遗传性易栓症具有明确相关性[2]。结合其女儿同一位点检测到相同的核苷酸突变，推测患者易栓症的发生与MPL基因杂合突变相关。另外，MPL W515L/K基因突变是骨髓增殖性肿瘤的驱动基因，目前尚鲜见关于骨髓增殖性肿瘤患者中检测到本文中MPL基因突变位点，但结合MPL基因的生理作用，不排除该患者合并发生骨髓增殖性肿瘤，故建议患者行骨穿刺、骨髓活检等检查明确有无骨髓增殖性肿瘤相关改变，进一步明确诊断。
此病例给我们的提示：（1）患者以消化道出血起病，多次就诊首诊均为消化科，对症治疗好转出院，多年来未进一步进行相关检查，在起病15年后方明确易栓症诊断，一定程度上延误了病情及治疗；此病例为临床医生敲响了警钟，当出现不明原因血栓尤其患病年龄较轻时，一定继续查明血栓原因，以防漏诊发生；（2）对于遗传类疾病，明确诊断后即使进行相应预防及治疗，也很难改变疾病病程及预后，治疗方式有限。而在治疗措施有限的情况下，当家族一人明确患病后，进行全族基因检查，即能从根源上减少疾病发生概率，对于预防疾病发生有重要意义。
引用本文：
李旭，李昱瑛，季慧范，等.以门静脉高压症所致消化道出血为首发症状的易栓症脾脏切除后18年随访1例[J].中华肝脏病杂志，2022，30(9)：994-996.DOI：10.3760/cma.j.cn501113-20200805-00437.
利益冲突
所有作者均声明不存在利益冲突
作者贡献声明
李旭：实施研究，起草文章；李昱瑛：指导，支持性贡献；季慧范、崔盼盼：支持性贡献；郭晓林：起草文章，指导
Funding Statement
基金项目：吉林省科技发展计划优秀青年人才基金项目（20190103079JH）
Fund program: Jilin Provincial Science and Technology Development Plan Excellent Young Talents Fund Project (20190103079JH)
参考文献
- [1].中华医学会血液学分会血栓与止血学组 .易栓症诊断中国专家共识(2012 年版)[J]. 中华血液学杂志, 2012, 33(11):982. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2012.11.024. [DOI] [Google Scholar]
- [2].El-Harith el-HA, Roesl C, Ballmaier M, et al. Familial thrombocytosis caused by the novel germ-line mutation p. Pro106Leu in the MPL gene[J]. Br J Haematol, 2009, 144(2):185-194. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2008.07430.x. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]