肝癌的阶梯式防治策略

Abstract

The five-year overall survival rate with liver cancer currently ranks the second lowest among seventeen common malignant tumors in China. The occurrence and development of liver cancer is a process of progressive exacerbation. Nowadays, the clinical research is mainly aimed at the intermediate stage, that is, the exploration of the principle and method of diagnosis and treatment inthe hospital. Notably, the research on the precancerous stage andthe recovery stage after treatment of liver cancer are still seriously inadequate. We put forward a stepwise strategy to emphasize that only the full course of prevention and treatment study on liver cancer patients can significantly improve the overall efficacy of liver cancer in China.

肝癌的发病率在全球范围内近年来仍呈不断上升的趋势。据世界卫生组织（WTO）推算，到2030年全球每年约有100万人死于肝癌。其中大部分在亚洲地区，中国所占比例最高。目前肝癌占我国癌症死因的第2位，每年的新发病例接近40万，因此肝癌的防治仍然迫在眉睫^[1]。2000年以来，肝癌的防治研究取得了很大的进步，尤其是近两年来，系统治疗药物的不断涌现，给肝癌患者带来了福音。然而，我国目前肝癌的5年总生存率仍然徘徊在12%上下^[2]。如何从总体上降低我国肝癌的发病率和提高我国肝癌的5年生存率，是目前肝癌研究领域面临的亟待解决的问题。从肝癌的整体病程发展来考虑，大约可分为4个阶段，即肝硬化阶段、癌前期阶段、早期肝癌和进展期肝癌。针对前两个阶段的防治研究目的在于降低肝癌的发病率。对后两个阶段的诊治研究，目的在于提高肝癌患者的5年总生存率。肝癌患者的病程发展是呈阶梯状的逐渐加重的一个过程。目前的研究表明，在整个病程的发展过程中，每一个环节均存在一些可以干预的节点。如癌前病变概念的提出和防治，肝癌的早期发现和早期治疗以及肝癌切除术后的康复管理和复发防治均有可能为肝癌的整体疗效做出重大贡献。然而，学界当前的主要工作大多集中在院内的诊治环节，院前和院后的筛查和康复管理等方面缺失严重。

一、肝癌的癌前病变及其防治

我国肝癌真实世界的研究数据表明，大约90%的肝癌患者均是在乙型肝炎相关的肝硬化的基础上发病。这些患者大多遵循乙型肝炎-肝硬化-肝癌的“三部曲”的发展过程。据刚刚发布的2019年乙型肝炎的防治指南^[3]表明，我国一般人群乙型肝炎表面抗原阳性率为5%～6%，慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者为7000万例左右，其中慢性乙型肝炎患者为2000万～3000万例。由于近年来实行了对幼儿和儿童的乙型肝炎疫苗免费接种，目前我国新生儿的乙型肝炎疫苗全程接种率已达到98%以上。这一措施使得30岁以下的人群的HBV感染率显著下降。然而，肝癌的发病主要集中在40～60岁之间，这一年龄段的人群由于没有接种过乙型肝炎疫苗，因此在近20年内，尚难以看到这一措施带来的成果。乙型肝炎疫苗的接种作为肝癌的一级预防措施，其重要性不言而喻。但是目前对肝癌防治的更重要的任务是预防已有的乙型肝炎患者向肝硬化和肝癌的发展。在乙型肝炎向肝硬化发展的过程中，抗病毒治疗是最为重要的方法。今年更新的我国乙型肝炎防治指南，对于HBV阳性和酶谱异常的患者一律推荐应用抗病毒治疗。这一观念的更新，可大大减少乙型肝炎患者进展成肝硬化。随着这一指南的不断推广和乙型肝炎患者及乙型肝炎相关的专业人员对抗病毒治疗的重视，肝硬化的发生和发展可能会得到显著的控制。另一个重要的问题是，如何阻断从肝硬化向肝癌进展的过程。在这一过程中抗病毒治疗和限制酒精摄入以及防治如非酒精性脂肪肝等代谢性疾病的发生仍然具有重要的作用。但当肝硬化结节形成以后，其不断进展的过程尚难完全被控制。因此我们基于病理学研究的成果，认识到从肝硬化再生结节到不典型增生结节的发展过程中，不典型增生结节是肝癌发生的重要基础。研究表明高级别不典型增生结节的癌变率非常高。国外学者已提出高级别不典型增生结节应与早期肝癌同等对待。我们在综述国内外这一领域的研究进展的基础之上，并结合临床研究结果提出了肝癌癌前病变的新概念。肝癌的癌前病变目前在国际上仍然没有统一的认识。我们是基于美国国立卫生研究所（NIH）提出的肿瘤癌前病变的5条原则和我国专家提出的癌前病变的定义的基础上，通过对肝硬化不断进展成肝癌的过程中的病理生理变化的组织学基础而提出的这一概念。高级别不典型增生结节已完全符合NIH的5项原则。在病理学上，目前对于不典型增生结节的高级别和低级别已有了相对完善的诊断标准。影像学的诊断目前是基于肝胆特异性增强磁共振的诊断标准。血清学的诊断标准目前尚无统一的认识，但相关肿瘤标志物的阳性率仍然可作为参考。临床诊断的标准仍然有待于影像学和血液肿瘤相关标志物相结合来综合判断。通过集合国内有关肝病诊疗领域的多学科的专家对肝脏的不典型增生结节的流行病学、病理学、临床影像学诊断和血液学标志物的检测，以及诊疗的标准和治疗方法选择等做了反复的研讨并提出了一些基本的共识。这一概念的提出重点在于引起肝病诊治领域的专家和肝硬化患者对肝癌癌前病变的重视。随着肝癌癌前病变概念和诊疗共识的提出和不断完善，以及将来在这一领域更多的基础和临床研究成果的获得，肝癌癌前病变诊治的不断进步，必将对降低肝癌的发病率做出贡献^[4]。

二、肝癌的早诊早治

肝癌的早诊早治在国内外多个肝癌相关的指南和共识中均给出了明确的原则和方法。日本目前的肝癌5年总生存率已达到50%以上。其主要的原因是因为日本的肝癌患者在首诊时约60%以上均为早期肝癌。这一成就主要归功于日本业界的早诊早治观念的推展以及日本国内对肝癌高危人群的常规筛查。日本成功的经验完全可以在我国广泛推广。尤其对于HBV感染的人群和肝硬化患者，定期的随访和筛查是至关重要的方法。对基础肝病人群的肝癌筛查的宣传以及对肝病从业人员的早诊早治观念的推展，对提高肝癌的早期发现和早期治疗将起到重要的推动作用^[5,6]。

三、肝癌生存者的康复管理

近年来，由于肝脏外科技术的长足发展，肝癌的切除率显著上升，并发症率也明显降低。但是肝癌的术后5年内复发率仍达到70%～80%。如何防止肝癌的术后复发，是目前面临的又一重要课题。近年来在这一领域虽然已有不少的研究，提出了一些方法和建议，但目前仍然没有业界公认的防治原则和方法。如具有我国特色的中医药槐耳颗粒对肝癌切除术后复发的防治，已发表在国际重要的期刊上。介入治疗和分子靶向药物也被认为对术后复发的防治具有一定的作用。近来研究表明免疫治疗药物，如程序性死亡蛋白1（PD-1）单克隆抗体，也可能对术后复发具有潜在的预防作用。然而肝癌术后复发的机制较复杂，与肝癌的生物学特征，以及全身的神经免疫内分泌功能状态等均息息相关。肝癌作为一种多基因病肿瘤，异质性非常强，其存在个体差异性，空间异质性，时间异质性等非常复杂的问题。因此针对肿瘤或者癌细胞本身的防治单靠一种药物或者一种方法，可能很难达到目的，综合多种药物或者多种手段的策略也可能会有更好的效果。作为肝癌发生发展基础的肝脏组织的病变在肝癌的复发过程当中也具有重要的作用，甚至机体的全身神经免疫内分泌的功能状态也具有重要的作用。但这方面的研究严重不足。新近已有一些关于精神神经慢性应激状态对癌症发生发展的影响的研究发表在了Nature等重要的学术期刊上。我们的研究也表明，慢性应激可导致交感神经的过度兴奋，从而释放儿茶酚胺作用于肝癌细胞使其发生上皮间质样转化，进而促进其侵袭转移和复发。因此，如何防治肝癌术后的慢性应激，以及由此导致的神经免疫内分泌功能状态的改变对肝癌术后复发的防治至关重要。国外的研究表明如给予肿瘤康复者开展冥想、瑜伽等功能训练，可大大降低慢性应激的发生，从而显著降低由此导致的全身免疫内分泌功能的变化，提高患者术后的生活质量。如有发表在JCO的研究表明，乳腺癌术后患者经过瑜伽的训练，可显著提高患者的睡眠质量和降低安眠药的使用量。牛津大学“基于冥想的认知疗法训练中心（MBCT）”可提供规范的冥想训练，这些训练将大大提高癌症患者的生活质量和降低慢性应激的状态。心身疾病的概念是近年来提出的新理念，癌症导致的患者的心身障碍将不可避免地影响患者的术后康复和肿瘤的复发转移。NCCN已经制定了“癌症生存者指南（Cancer Survivalship Guidline）”。然而，在我国尚无癌症康复指导方面的专家共识和指南，对于肝癌康复者来说，开展有效的康复指导和训练，必将大大降低肝癌的复发率和提高肝癌患者的生活质量及术后生存率。近年来，由于肝癌诊疗领域的技术和理念的不断进步，肝癌患者的长期生存率也不断提高，对于大量的肝癌生存者来说，从心身疾病的角度开展相关的诊断和治疗，必将给这些患者带来极大的获益。这一领域的工作不完全由目前的现代医学的肝癌相关领域的多学科专家来实现，还需要结合心理专家，中医药领域的专家，甚至其他更多学科领域的专家的参与。在该领域的临床研究或基础研究必将进一步推进我们对于肿瘤康复的理解和对临床肿瘤患者的康复原则和方法的完善^[7]。

肝癌的防治涉及到预防、诊断、治疗和康复处理等多个阶段，我们提出肝癌的阶梯式防治模式，目的在于使业界从不同的角度进行探索，并在研究结果的基础之上，总结出更多的防治原则和方法。只有从预防开始到最后的康复管理，齐头并进，才能最终降低肝癌的发病率和提高肝癌的总体5年生存率。我国肝病的患病率较高，肝癌患者占到全球的一半。在这一领域的研究成果的取得和诊治原则和方法的进步都将对我国的肝癌患者产生重大的影响。

利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明

夏锋、陈孝平：撰稿

Funding Statement

基金项目：国家自然科学基金（81773140）；重庆市社会民生项目（cstc2017shms A0436）

Fund program: National Natural Science Foundation of China (81773140);Chongqing Social Livelihood Project(cstc2017shms A0436)