局灶节段肾小球硬化的治疗及展望

Abstract

Focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) is a refractory kidney disease that poses substantial clinical challenges. FSGS is primarily characterized by proteinuria and progressive loss of renal function. Its pathogenesis is complex and varied, involving immune-mediated injury, podocyte dysfunction, genetic factors, and changes in renal hemodynamics. According to pathologic features and etiology, FSGS can be classified into primary, hereditary, secondary, and undetermined-cause forms. Existing therapeutic strategies are mostly based on specific disease classifications and include the administration of hormones and drugs such as immunosuppressants, angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEIs), or angiotensin receptor blockers (ARBs). For drug-induced FSGS, the key measure is to discontinue the causative drug. On the other hand, for cases caused by hypertension and other factors, controlling blood pressure is a critical component of treatment. However, the effectiveness of current therapeutic strategies remains variable, and the relatively high rates of adverse effects and recurrence underscore the fact that they do not fully meet the clinical needs. Therefore, in-depth exploration and optimization of FSGS treatment strategies, along with the development of novel drugs with enhanced therapeutic efficacy and reduced risks of adverse effects and recurrence, have become the core direction of current renal disease research. With a deeper understanding of the pathogenesis of FSGS, new approaches such as immunomodulation, podocytoprotection, and genetic targeted interventions are emerging, which is expected to promote innovation in treatment modalities and improve prognosis and quality of life for patients. Against this background, this article reviews the status of existing treatments and outlines future directions for research and clinical practice, providing both theoretical basis and practical guidance for exploration in this field.

局灶节段性肾小球硬化（focal segmental glomeru-losclerosis, FSGS）是一类难治性肾脏疾病，主要表现为蛋白尿和肾功能逐渐减退。近年来，对其发病机制的研究取得显著进展，从免疫系统异常、足细胞功能障碍，到遗传因素及血流动力学变化，为该疾病的治疗策略创新提供了理论基础^[1]。尽管目前的治疗手段主要包括激素治疗和免疫抑制剂应用，但其疗效存在差异，不良反应频繁，复发率较高，尚难以全面满足患者的治疗需求^[2]。因此，深入探索FSGS的治疗路径具有重要的临床指导意义，不仅有助于优化现有方案，也为新型疗法的开发提供科学依据。本文将对当前的治疗现状进行综述，并展望未来研究方向，以期为临床实践和科研提供参考。

1. FSGS的分类与病理机制

1.1. 原发性FSGS

原发性FSGS以弥漫性足突融合及肾病综合征为主要特征。患者通常表现为突发性发病，伴有大量蛋白尿、低蛋白血症及显著水肿等临床表现。在治疗反应方面，多数患者对相关药物具有一定程度的响应。从发病机制角度来看，原发性FSGS可能由免疫系统的异常激活引发，促使炎症介质的释放，从而攻击肾小球的足细胞，导致其结构与功能的损伤，最终引发弥漫性足突融合及肾病综合征的临床表现^[3]。

1.2. 遗传性FSGS

根据遗传模式，FSGS可分为家族性、综合征性和散发性三类，其关键发病机制涉及重要足细胞蛋白的基因突变。以NPHS1基因（nephrin gene, NPHS1）和NPHS2基因（podocin gene, NPHS2）基因为例，研究表明这些基因在维持足细胞正常生理功能中扮演重要角色^[3-4]。在某些家族性FSGS病例中，NPHS1基因突变导致编码的nephrin蛋白无法正常表达或失去功能，削弱了足细胞之间的连接结构，影响肾小球滤过屏障的完整性^[4]。类似地，NPHS2基因突变会影响Podocin蛋白的功能，扰乱足细胞信号转导途径，最终引起足细胞的损伤和FSGS的发生。这类患者在临床表现上具有多样性，从轻微蛋白尿到严重的肾功能衰竭均有可能出现，显示出显著的个体差异。针对遗传性FSGS，基因治疗作为未来的潜在方向引发关注，但目前相关技术仍面临基因载体安全性、靶向性等方面的挑战。在现阶段，建议加强对患者的基因检测，以实现更精准的遗传诊断、个性化治疗方案设计，从而提升治疗效果。

1.3. 继发性FSGS

继发性FSGS与多种病理因素密切相关，其中病毒感染、药物诱导以及肾小球的高滤过适应性变化是较为常见的诱发因素。在病毒感染方面，例如丙型肝炎病毒感染，能导致免疫复合物的形成与沉积，进而引发肾小球的炎症反应，损伤足细胞结构和功能，最终表现为节段性足突融合及蛋白尿。在药物诱导方面，长期使用某些药物也与FSGS的发病密切相关。例如，氨基糖苷类抗生素（如庆大霉素）、喹诺酮类抗生素（如环丙沙星）以及钙调磷酸酶抑制剂（如环孢素、他克莫司）等免疫抑制剂，都可能干扰肾小球的正常代谢及细胞功能，促使足细胞发生适应性变化，从而发展为FSGS ^[5-6]。在临床治疗中，识别和去除诱发因素是关键。针对药物诱导的FSGS，在及时停用相关药物后，部分患者病情可获得缓解。但对于已造成不可逆损伤的患者，仍需结合其他治疗手段加以干预。同时，在临床用药过程中，应加强对药物不良反应的监测，避免不必要的药物使用，以降低FSGS的发生风险^[7-8]。

1.4. 病因未明的FSGS

临床上存在一部分FSGS患者，其发病原因尚未明确，经详细检查和系统评估后难以归因于已知的病理机制。此类患者既不符合原发性FSGS由免疫异常引起的特征，也未检测到与遗传性FSGS相关的基因突变，同时也未发现明显的诱发继发性FSGS的因素，例如特定病毒感染、药物史或肾小球的高滤过适应性变化^[9]。这些“特异原因不明”的FSGS病例在诊断及治疗方面都面临较大挑战。临床上，医生常需密切观察患者的疾病动态，结合多种检测手段，尝试多种治疗策略，以探索更有效的治疗途径^[10]。这一类别的病例也为未来的研究提供了新的课题，促使学界对FSGS未明病因的机制进行深入探索。

2. 发病机制

2.1. 遗传因素

遗传因素在FSGS的发病机制中扮演着关键角色。目前已报道超过60个基因的单基因突变与FSGS的发生相关， 包括α-辅肌动蛋白4基因（actinin alpha 4 gene, ACTN4）、瞬时受体电位阳离子通道亚家族C成员6基因（transient receptor potential cation channel subfamily C member 6 gene, TRPC6）、倒位蛋白2基因（inverted formin 2 gene, INF2）等。这些基因变异多以家族性或孤立病例的形式出现，提示其在疾病的遗传易感性中具有重要意义。近年来，载脂蛋白L1基因（apolipoprotein L1 gene, APOL1）基因的变异与FSGS的关系成为研究的热点。其G1和G2突变形式明显增加携带者发生FSGS、HIV相关肾病（HIV-associated nephropathy, HIVAN）以及高血压相关终末期肾病（hypertension-related end-stage renal disease, ESKD）的风险^[7]。CUNANAN等研究验证了APOL1基因变异与FSGS发病风险之间的显著关联^[8-9]。APOL1基因变异可能通过多种机制影响FSGS的发生发展：一方面，变异可能导致其编码蛋白的功能异常，影响其对锥虫的杀伤能力，涉及非典型寄生虫免疫反应；另一方面，变异影响肾小球内皮细胞和足细胞的功能，可能引起孔隙结构异常、蛋白质误折叠、内质网压力、线粒体功能障碍以及细胞骨架重组。此外，此类变异也可能激活肾小球的炎症反应，促使炎症小体的激活，从而引发肾小球炎症和损伤。研究报道，针对APOL1的特异性小分子抑制剂已在临床前模型中取得成功，为FSGS的治疗提供了新的潜在策略（NEJM 2024）。

此外，有研究发现，足细胞特异性敲除跨膜蛋白30A基因（transmembrane protein 30A gene, TMEM30A）的动物模型表现出典型的FSGS病理特征，包括肾小球硬化和足突融合^[10]。近期的研究表明，TMEM30A的缺失可能通过促进足细胞焦亡而诱发FSGS，正常状态下，TMEM30A在足细胞中表达，有助于抑制焦亡、维护细胞完整；但在FSGS等疾病中，该基因表达降低，导致足细胞焦亡加剧，进而引发肾小球损伤^[11]。

遗传学的研究为FSGS的诊断和治疗提供了丰富的理论依据。基因检测不仅有助于明确患者的遗传背景，更可在个性化治疗方案的制定中发挥关键作用。针对特定基因变异开发的靶向药物，尤其是APOL1的小分子抑制剂，已成为临床研究和未来治疗的重要方向。未来，应继续深入探索其他潜在的遗传靶点，推动基因治疗技术的临床转化，以实现更精准的疾病干预。

2.2. 循环通透因子

循环通透因子被认为是FSGS发病机制中的关键因素之一，近年来对其的研究已成为该领域的热点。抗Nephrin抗体可能是其中的重要组成部分，且在FSGS的发病和临床预后中扮演着关键角色。研究表明，循环中的抗Nephrin抗体在原发性FSGS患者中的阳性率较高，且其存在与患者的预后不良以及移植后FSGS复发的风险增加密切相关^[12]。例如，在一项涉及109例肾移植受者的研究中，抗Nephrin抗体阳性的患者在移植后全部出现了FSGS复发，而抗体阴性患者的复发率则明显较低^[13]。

研究发现，抗Nephrin抗体通过与Nephrin结合，干扰Nephrin的磷酸化过程，破坏足细胞的正常结构与功能，导致肾小球滤过屏障受损，最终诱发FSGS的发生。这一过程涉及足细胞间紧密连接的破坏和细胞骨架的重组，是FSGS发病的核心机制之一^[9]。然而，鉴于FSGS的发病机制具有高度的复杂性，不能排除其他循环因子也在疾病发展中发挥作用，因此，未来的研究必须进一步阐明抗Nephrin抗体在FSGS中的具体作用机制，并探索其他潜在的循环因子^[14]。

在临床应用方面，循环通透因子的研究为FSGS的治疗提供了新的潜在靶点。例如，开发针对抗Nephrin抗体或其他循环因子的中和抗体和小分子拮抗剂具有一定的潜力。同时，监测血清中循环通透因子的水平也可作为评估患者病情变化和预后的生物标志物，从而实现个体化的疾病管理策略。这些研究不仅拓展了对FSGS发病机制的理解，也为未来基于靶点的精准治疗提供了理论基础。

3. 治疗进展

3.1. 原发性 FSGS：从经验治疗到精准化挑战

糖皮质激素作为一线治疗方案，尽管根据对1109例队列研究的综述分析显示，大约有40%的患者可在诱导蛋白尿缓解方面获益，但其疗效的异质性仍然显著^[15-16]。这种差异可能与不同的病理亚型（如顶端型、门部型）及患者的遗传背景（如APOL1高风险等位基因携带状态）密切相关。例如，顶端型FSGS对激素治疗反应较佳，而携带APOL1高风险基因的患者则常表现出激素耐药性，提示必须通过肾活检进行病理分型及结合基因检测，制定个体化的治疗策略。

此外，钙调磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitors, CNIs）在激素抵抗患者中表现出一定的疗效，约有35%的患者蛋白尿显著减少。然而，其潜在的肾毒性以及长期使用引起的间质纤维化问题仍是临床应用中的主要难题^[17]。值得关注的是，CNIs对足细胞骨架的保护作用（如通过稳定Podocin蛋白的典型定位）可能具有免疫抑制作用之外的独立机制，为开发低毒性、具有足细胞保护作用的类似药物提供了理论依据。

3.2. 遗传性 FSGS：从支持治疗到机制靶向的突破

遗传性FSGS的治疗策略主要依赖于优化支持治疗措施以及肾移植的综合管理。一些具有明确遗传突变的患者，已经展现出针对性治疗的潜力。例如，辅酶Q10（coenzyme Q10, CoQ10）缺乏相关突变患者对辅酶Q10的补充治疗表现出良好反应，提示线粒体保护可能成为新的治疗靶点；同时，基于Inaxaplin的Ⅱ期临床研究显示，阻断异常孔隙蛋白（如APOL1变异产物）介导的足细胞损伤，能够在13周内显著降低尿蛋白与肌酐比值约47% ^[18-19]。尽管肾移植是改善遗传性FSGS患者预后的重要手段，但其复发风险较高，其原因主要在于疾病的遗传机制尚未完全清晰。即便更换肾脏，患者体内的遗传背景仍然存在，仍可能引发疾病复发。因此，肾移植后必须采取密切监测措施，并制定个性化的免疫抑制方案以降低复发风险。

对于遗传性FSGS患者，除了现有支持治疗之外，应加强对患者家族成员的基因筛查，实现早期发现与干预。同时，基因治疗的研究也应纳入未来的研究重点，旨在通过纠正疾病相关的基因突变，从根本上实现疾病的根治。

3.3. 继发性 FSGS：病因控制的核心价值与争议

在继发性FSGS的治疗中，控制病因并提供优化的支持治疗是临床管理的核心原则。以药物诱导FSGS为例，部分患者在停用致病药物后症状得以缓解，主要原因在于去除直接刺激肾脏的诱发因素，减少对肾细胞的不良影响，为肾脏自我修复提供条件。值得强调的是，ACEI/ARB类药物的肾脏保护作用可能不仅依赖于血流动力学调控，动物实验已证实其可以直接调节Nephrin的磷酸化状态，从而改善足细胞的结构和功能，提示其在疾病早期干预中的潜在价值^[20-21]。然而，对于病毒感染（如HCV）相关的FSGS，抗病毒治疗联合免疫调节的最佳时机尚需多中心研究加以验证。

在临床实践中，应强调针对病因的个体化治疗策略，结合支持性治疗措施，如血压、血糖及血脂的严格控制，以保护肾功能。同时，需制定规范的随访方案，动态评估治疗效果，并依据患者情况及时调整治疗方案，以达到最佳的疾病控制效果。

3.4. 其他治疗药物及方法

3.4.1. 钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂

近年来，研究指出，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor, SGLT2i）抑制剂如达格列净在FSGS患者中的应用具有潜在益处。临床数据显示，达格列净能显著降低复合终点事件的发生率及尿微量白蛋白 ^[22-23]。其作用机制主要包括通过抑制肾小管葡萄糖重吸收，增加尿糖排出，降低肾小管内葡萄糖浓度，激活管球反馈反应，导致入球小动脉收缩，降低肾小球内压及高滤过状态，从而减轻肾小球血流动力学负担，保护肾小球结构与功能。此外，达格列净还能降低血糖及代谢紊乱，减少炎症因子的产生；同时，有助于减轻蛋白尿，减轻尿蛋白对肾小管的毒性作用。这些作用机制为SGLT2i在FSGS治疗中的应用提供了理论基础^[24-26]。未来应关注其长期疗效与安全性，并探索与其他药物的联合使用方案。同时，研究其对心血管系统的影响，有望为FSGS患者提供更为全面的治疗策略。

3.4.2. 斯帕森坦

在临床试验中，斯帕森坦表现出优于厄贝沙坦的疗效，在减缓估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）的下降及蛋白尿缓解方面具有显著优势^{[17, 27-28]}。其作用机制可能包括调节肾小球的血流动力学状态及细胞信号通路，减少肾小球硬化发生及蛋白尿的出现。斯帕森坦的出现为FSGS的治疗带来了新的希望，然而其临床应用尚处于早期阶段，仍需大规模、多中心的临床试验以验证其疗效和安全性。同时，深入研究其作用机制，有助于未来开发更具针对性和有效性的新型药物，为患者提供更为理想的治疗方案。

3.4.3. C-C趋化因子受体2型拮抗剂

该药物已获美国食品药品监督管理局（food and drug administration, FDA）和欧洲药品管理局（european medicines agency, EMA）批准为FSGS的孤儿药，且正在进行第三阶段临床试验，以验证其临床疗效并提供新的治疗选择。C-C趋化因子受体2型拮抗剂的研究进展暗示联合治疗可能是提高疗效的潜在途径，未来应重点关注其最佳联合方案和适用人群，为临床应用提供科学依据。

3.4.4. 利妥昔单抗

利妥昔单抗在激素或钙调磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitor, CNI）抵抗型的微小血管性局灶节段性肾小球硬化（microvascular focal segmental glomerulosclerosis, MC/FSGS）中显示出一定的临床疗效，特别是在儿童患者中，部分病例经过治疗后达到了缓解。其作用机制主要是通过清除B细胞，调节免疫反应，减少肾小球免疫复合物沉积，从而改善肾脏损伤^[29-31]。然而，目前关于成人FSGS中利妥昔单抗疗效的研究尚缺乏大规模临床试验。部分激素敏感或激素依赖的成人患者可能从中受益，尤其是在减少激素用药负担方面具有潜在优势^[32-33]。未来应通过大样本、多中心临床研究明确其疗效与安全性，同时探索其与其他免疫抑制药联合应用的可能性，以提高治疗效果。

3.5. 移植后复发FSGS的治疗

3.5.1. 血浆置换和B细胞清除治疗

对于原发性FSGS移植后复发患者，血浆置换技术通过直接清除血浆中循环因子发挥作用，而B细胞清除治疗（如利妥昔单抗）则减少B细胞数量，降低抗体产生和免疫反应的强度。临床数据显示，这些治疗常能显著减少蛋白尿，提高移植肾的存活率^{[24, 34]}。尽管这些方法在临床中展现出一定的疗效，但其局限性也不容忽视，如血浆置换的高成本以及利妥昔单抗可能引发的感染风险。未来应优化治疗方案，提高安全性和治疗效果，同时探索针对特定病因的靶向治疗策略。

3.5.2. 靶向分化簇40单抗

Bleselumab作为一种靶向分化簇40的单抗，目前处于研究阶段。早期研究表明，其可能通过阻断免疫活化通路，抑制免疫细胞的激活及细胞因子的释放，从而减轻免疫介导的肾损伤^[28]。作为移植后复发FSGS的一种新型治疗手段，Bleselumab为免疫调控提供了新的思路。未来的研究需扩大样本量、延长观察时间以全面评估其疗效和安全性。同时，可考虑与其他免疫抑制剂联合使用，以增强治疗效果。

3.5.3. 利妥昔单抗联合达雷妥尤

对于对血浆置换（plasmapheresis, PEX）和利妥昔单抗治疗无效的原发性FSGS移植复发患者，联合应用利妥昔单抗与达雷妥尤表现出一定的治疗潜力。此方案通过同时靶向B细胞和其他免疫细胞，协同抑制异常免疫反应。然而，目前仅有少数病例报告，样本规模不足，亟需更大规模的临床研究以验证其疗效和安全性^[12]。未来应明确联合方案的最优剂量、治疗疗程和适应人群，以实现更广泛的临床应用。

4. 结语

虽然在FSGS的治疗方面已取得一定进展，但仍面临诸多挑战。未来，FSGS治疗有望在多个层面实现突破，为患者带来更优的预后。首先，鉴于FSGS具有显著的遗传异质性，相关致病基因及突变尚未得到充分阐明。应通过深入的基因定位和机制解析，推动实现精准诊疗。利用高通量基因检测技术，为患者量身定制个性化治疗方案，如针对特定基因缺陷的基因编辑和靶向干预，根本性地改善疾病预后。其次，现有的药物疗效有限，且伴随着明显的副作用。因此，未来药物研发应着眼于疾病的发病机制，开发保护足细胞的药物、特异性抑制炎症与纤维化的靶向药物。借助人工智能和大数据，能够加速新药的筛选与优化，预测药物的疗效与安全性，从而缩短研发周期，提高成功率。第三，联合多种治疗方法逐渐成为趋势，应系统探索最优的组合策略，包括免疫抑制剂、生物制剂及中药等，以提升疗效、减少不良反应，并明确联合用药的最佳时机、剂量和疗程。此外，干细胞和组织工程技术展现出修复受损肾组织和改善肾功能的潜力。未来研究将致力于优化干细胞的存活率和定向分化效率，并着眼于制造人工肾，作为终末期肾病患者的替代治疗方案，但仍需解决生物材料选择、细胞来源及免疫排斥等关键问题。最后，远程医疗和数字技术的发展也为FSGS的管理提供新的手段。利用远程评估、人工智能和大数据分析，提升患者的治疗依从性、实现个性化治疗方案的制定，从而改善整体管理效果。

综上所述，虽然FSGS的治疗已取得一定成就，部分患者通过激素和免疫抑制剂得以缓解，但副作用和疾病复发仍是亟待解决的问题。继发性FSGS的治疗则包括停用致病药物、优化支持治疗和应用ACEI/ARB类药物。新兴药物如Sparsentan、DMX-200和利妥昔单抗等为治疗提供了更多选择。然而，由于FSGS机制复杂、遗传异质性强，深入研究其发病机制、精准识别致病基因、开发新型药物和疗法，是未来治疗的关键方向。同时，应不断优化既有治疗策略，以提高患者的生活质量和预后水平。

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作者贡献声明　邓腾负责论文构思、数据审编、正式分析、调查研究、研究方法、初稿写作和审读与编辑写作，王蔚、蒲蕾、侯艳培和吴昌为负责监督指导、验证和可视化，李贵森负责经费获取、研究项目管理、提供资源、监督指导、验证、可视化和审读与编辑写作，叶春负责论文构思、数据审编、正式分析、调查研究、研究方法、验证、可视化和审读与编辑写作。所有作者已经同意将文章提交给本刊，且对将要发表的版本进行最终定稿，并同意对工作的所有方面负责。

Author Contribution　DENG Teng is responsible for conceptualization, data curation, formal analysis, investigation, methodology, writing--original draft, and writing--review and editing. WANG Wei, PU Lei, HOU Yanpei, and WU Changwei are responsible for supervision, validation, and visualization. LI Guisen is responsible for funding acquisition, project administration, resources, supervision, validation, visualization, and writing--review and editing. YE Chun is responsible for conceptualization, data curation, formal analysis, investigation, methodology, validation, visualization, and writing--review and editing. All authors consented to the submission of the article to the journal. All authors approved the final version to be published and agreed to take responsibility for all aspects of the work.

利益冲突　所有作者均声明不存在利益冲突

Declaration of Conflicting Interests　All authors declare no competing interests.

Funding Statement

国家自然科学基金（No. 82470739）资助