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. 2019 Mar 20;27(3):223–226. [Article in Chinese] doi: 10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2019.03.012

跨膜6超家族成员2 rs58542926单核苷酸多态性的研究进展

Research progress of single-nucleotide polymorphism in theTM6SF2 rs58542926

Li Yuan 1, Sun Xin 1, Zhan Shuhui 1, Gao Yuqiang 1, Xin Yongning 2,✉, Xuan Shiying 2,通信作者：
Editor: 金 生
PMCID: PMC12813428  PMID: 30929342

Abstract

Transmembrane 6 superfamily member 2 (TM6SF2) is a recently discovered gene, which is located on the chromosome 19 (19p12) and encodes a protein consisting of 351 amino acids. Presently, many studies have reported that the single-nucleotide polymorphism of TM6SF2 rs58542926 and plasma lipids are closely related to the incidence and development of diseases, such as non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), cardiovascular disease (CVD), liver cancer, and hepatitis C. This review will summarize the research progress conducted inthese areas.

【Key words】: Single nucleotide polymorphisms; Fatty liver, nonalcoholic; Blood lipids; Transmembrane 6 superfamily members 2

跨膜蛋白6超家族成员2（transmembrane 6 superfamilymember 2, TM6SF2）在2000年首次被人们发现并报道[1]。该基因定位于第19号染色体上（19p12），编码一由351个氨基酸构成的蛋白，此蛋白由多次跨膜结构构成，主要表达于肝脏、小肠及肾脏，其中小肠中表达最多。其亚细胞定位于肝脏细胞及肠上皮细胞的内质网、内质网和高尔基体间的分隔上及高尔基体上[2]。目前的研究主要集中在该基因的rs58542926（E167K）这个单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms, SNP）的研究上，其主要特征为编码第499位的核苷酸由胞嘧啶突变为胸腺嘧啶（rs58542926 c.499 C＞T），突变导致该基因编码的蛋白质链上的第167位的赖氨酸取代了谷氨酸（P.Glul67Lys, E167K），致使TM6SF2 rs58542926编码出的蛋白折叠错误，蛋白在细胞内的降解速度加快，致使该蛋白质周转增加，最终使TM6SF2蛋白水平减低，基因功能的缺失，引起甘油三酯和胆固醇在肝脏内堆积增多、肝脏极低密度脂蛋白（very low density lipoprotein, VLDL）分泌减少和血清丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase, ALT）升高，甚至有可能缩短肝脏的纤维化进程[3,4]。同时循环血脂的降低与心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）的风险降低也有一定的相关性，所以TM6SF rs58542926在增加非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD）的同时，降低了CVD的发生[5,6,7]。

NAFLD增加了肝癌的风险，TM6SF2的基因突变，不仅增加了NAFLD的发病风险，同时也可以使细胞周期、细胞能量代谢紊乱，抑癌基因发生突变，进而增加了肝癌的风险[4,8]。

目前有很多大型的研究结果显示TM6SF2 rs58542926与血脂、NAFLD、CVD、肝癌、丙型肝炎等发病、发展都有密切的关系，本文将就这些方面进行综述。

一、TM6SF2 rs58542926对血脂及NAFLD的影响

Holmen等[6]发现TM6SF2 rs58542926与血浆中总胆固醇浓度有很强的关联性，从此，医学界开始了对TM6SF2 rs58542926的研究，但是当时他们没有发现小鼠肝脏有明显的甘油三酯堆积，血浆转氨酶也没有明显变化，认为TM6SF2 rs58542926与NAFLD无相关性。Kozlitina等[3]发现TM6SF2 rs5854292携带者，血浆中LDL-C、甘油三酯降低。继续经细胞及动物实验，提出TM6SF2 rs58542926是NAFLD的危险因素，并且引起血浆血脂降低。

Mahdessian等[9]在肝癌细胞Huh7和HepG2中应用共焦显微siRNA抑制及过表达技术，发现TM6SF2 siRNA抑制的细胞内胆固醇浓度和脂滴含量增高，富含甘油三酯的脂蛋白（TRLs）分泌降低。而TM6SF2过表达的肝细胞内脂肪含量降低。在细胞层面验证了上述的结果。Liu等[4]在英国人群中研究发现当将肝脏脂肪变性进行程度分级后，TM6SF2 rs58542926与脂肪变性有一定的相关性。该研究进一步结合肝脏坏死性炎症和气球样肝细胞变性的综合评分对脂肪性肝炎进行分级评分，发现TM6SF2 rs58542926与脂肪性肝炎、肝纤维化的严重程度相关。这是在TM6SF2 rs58542926与进展期NAFLD之间进行的研究。

Fan等[10]分别在肝脏特异表达TM6SF2小鼠（C57BL/6小鼠）和TM6SF2基因敲除小鼠中研究TM6SF2对血脂的影响，发现在C57BL/6小鼠中血浆胆固醇、LDL-C升高，而TM6SF2基因敲除小鼠血浆胆固醇、LDL-C降低，说明TM6SF2的表达促进肝细胞胆固醇生物合成。同时发现TM6SF2对内质网应激无明显影响。内质网应激可以引起肝脏脂肪变并促使NASH的形成[11,12]，所以他们认为TM6SF2 rs58542926并不是通过内质网应激导致肝脏脂肪变的。

Smagris等[13]在2016年对TM6SF2基因敲除小鼠（KO小鼠）进行研究，通过杂交技术培养出的子代模型小鼠实现了TM6SF2基因表达的完全沉默。在普通饮食喂养条件下，与对照组小鼠相比其血浆VLDL-甘油三酯水平降低，VLDL颗粒大小、胆固醇水平都明显降低。肝脏内脂滴数量和体积均较对照组增加，但apoB100和apoB48无明显改变。故他们认为中性脂质的动员需要TM6SF2参与，而脂蛋白的分泌则不需要TM6SF2参与。虽然KO小鼠肝脏内脂质含量增加，但未见单核细胞浸润，肝气球样扩张或纤维蛋白沉积，认为基因敲除会增加肝脏脂肪变，而对进展期肝脏病变无明显影响，这也与一些前期的研究结果相矛盾。对小鼠给予4个月的高脂饮食后，KO小鼠中膳食脂质吸收呈轻微地降低，说明TM6SF2基因敲除对维持脂质稳态有一定的作用。从这时开始，科学家们开始对TM6SF2 rs58542926与餐后血脂的影响及其机制进行研究。

有学者进行了一项在人、斑马鱼幼虫、细胞三个层面的TM6SF2对血脂影响的大型研究[14]向我们展示了在代谢正常和不正常的人群中，T等位基因的携带均会使禁食者血浆中血脂减低，使餐后甘油三酯降低，并且纯合子餐后2h ApoB48减低，这与欧洲的一项研究[15]相一致。T等位基因的携带使肥胖人群肝脏脂肪含量增加，进展为非酒精性脂肪性肝炎的风险增高。发现TM6SF2 rs58542926引起NAFLD是通过引起内质网应激来实现的。此研究提出TM6SF2血脂调控的靶点除了肝脏还有小肠，指出TM6SF2 rs58542926在膳食脂质稳态作用是通过降低小肠分泌甘油三酯的作用达到的。

上述的研究以欧美人群居多，近年Wang等[16]在中国汉族人群中证实TM6SF2 rs58542926是NAFLD的危险因素。同样的结果也在青少年人群中被发现[17]。在关于日本人群的研究中，纳入有211例受试者的群体研究[18]提示TM6SF2 rs58542926与NAFLD无相关性，而纳入有3 013名日本人群的研究[19]则得出相反的结论。

二、TM6SF2 rs58542926与肝损伤之间的关系

Kozlitina等[3]在其大样本量的群体中进行了研究发现TM6SF2 rs5854292携带者，血浆中ALT、碱性磷酸酶升高，且rs58542926位点的纯合子血清天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase, AST）也升高。在欧洲NAFLD人群中进行的一项研究[20]也显示TM6SF2 rs5854292会使血清ALT水平升高。但在阿根廷[21]和中国[22]进行的研究却没有得到类似的结论。可能由于不同种族间存在差异或者样本量小不能排除混杂因素的原因所致。近期一项Meta分析[23]表明，T等位基因的携带与ALT、AST升高有明显的关系，而在慢性病毒性肝炎的患者中，T等位基因的携带与ALT、AST升高无明显关系。

三、TM6SF2 rs58542926与CVD

研究结果提示TM6SF2 rs58542926会降低血浆总胆固醇、甘油三酯、LDL-C水平，而血浆总胆固醇、甘油三酯、LDL-C水平与CVD的风险息息相关。TM6SF2 rs58542926除了上文中提到的一定程度上降低循环血脂外，多具有较大颗粒的脂蛋白，同时具有较低浓度的低密度脂蛋白胆固醇（LDL）及中间密度脂蛋白（IDL）颗粒[5]，这些均是CVD的保护因素，另外还发现TM6SF2 rs58542926携带者血浆中C反应蛋白和内皮黏附分子降低，这两种因子与心血管疾病相关，提示T等位基因携带者可能会降低心血管疾病的发病。Musso等[7]进一步验证了上述结论，TM6SF2 rs58542926会促使脂蛋白重新分布构成，促使脂蛋白由致动脉硬化类型向相反方向转化，即较大颗粒的脂蛋白向较大颗粒脂蛋白转化。Holmen等[6]对2 833例有明确心肌梗死病史的患者进行研究，发现TM6SF2 rs58542926在降低胆固醇水平同时也降低了心肌梗死的风险。Kim等[24]在芬兰在人群中发现血浆中VLDL、LDL的颗粒浓度、总胆固醇和甘油三酯含量与rs58542926-T之间存在剂量依赖性降低，并且ApoB-100也一定程度上降低。提示TM6SF2 rs58542926可能通过降低肝脏分泌VLDL和ApoB-100，降低血清中VLDL/LDL颗粒、总胆固醇及甘油三酯、ApoB-100，在增加NAFLD疾病风险的同时，降低CVD风险。

四、TM6SF2 rs58542926与肝癌

越来越多的证据表明NAFLD增加了HCC的风险。那TM6SF2 rs58542926是否会有同样的作用呢？Liu等[4]在99例NAFLD相关的原发性肝癌的患者中进行研究发现，TM6SF2 rs58542926的纯合子与NAFLD相关的原发性肝癌风险相关。Du等[8]进一步在细胞层面研究阐明了TM6SF2 rs58542926促进肝癌发生的机制。在TM6SF2 E167K变异的肝癌细胞的培养中发现其较野生组肝癌细胞G1期在各相比例下降，S期和G2/M期升高。在TM6SF2变异组，Cyclin D1、P53和Rb基因被上调，P27基因下调，细胞周期紊乱，细胞能量代谢恶化，从而形成促进肝癌进展的恶性循环。

Falleti等[25]发现在病毒性肝炎相关的肝癌中，T等位基因与肝癌的发病无相关性，而与酒精性肝炎导致的肝癌有相关性。认为TM6SF2T等位基因被称为肝癌的高风险基因型，而C等位基因被称为低风险基因型，T等位基因在乙型肝炎、丙型肝炎和酒精性肝炎导致的肝癌的频率依次升高。

五、TM6SF2 rs58542926与丙型肝炎

对815例丙型肝炎患者进行研究发现T等位基因携带与丙型肝炎携带者肝纤维化和肝硬化之间有相关性[26]。这个结果与另2项研究[27,28]的结果相一致，即T等位基因携带与肝纤维化独立相关。Sagnelli等[29]对167例HIV和丙型肝炎病毒（hepatitis C virus, HCV）协同感染、经病理证实存在肝脏慢性炎症的患者中进行TM6SF2的研究，发现在HIV和HCV协同感染的患者中，TM6SF2 rs58542926是严重的肝纤维化的独立预测因子，但这个相关性仅适用于非3型HCV感染的患者。但是在2016年，Eslam等[27]对2023例HCV感染患者进行研究，发现T等位基因携带与肝纤维化和肝硬化无明显相关性。

从目前的研究结果看，T等位基因携带与丙型肝炎肝纤维化、肝硬化的发生、发展之间的关系尚不确定，有专家认为，T等位基因的携带是HCV导致肝纤维化及肝硬化的预测因子，但这仍需要进一步大样本的研究证实。

综上所述，在关于TM6SF2 rs58542926与血脂的研究中，其结果在大的方面上基本是一致的，即TM6SF2 rs58542926能够使血浆中血脂不同程度地降低，主要是总胆固醇、甘油三酯及LDL-C降低，但对于载脂蛋白B的研究结果不一致。而在对于其机制的研究方面主要集中于两个方面，一是对于空腹血脂的影响主要是源于肝脏VLDL分泌的减少，而对于餐后血脂的影响主要是源于小肠分泌甘油三酯减少。故目前认为TM6SF2 rs58542926对于血脂作用的靶点在肝脏和小肠两个部位。对于NAFLD的研究结果则分歧较大，大部分研究者认为TM6SF2 rs58542926能够使肝脏脂肪堆积增加，但是对于其是否能使肝脏发展为NASH甚至肝纤维化存在一定的争议。这些争议与其研究的样本量、与对于NAFLD的诊断方式，如是经病理方式诊断还是通过超声方式诊断，与是否对肝脏病理的严重程度进行分层来研究有关。这就提示我们后续大型的人群研究仍旧有必要继续开展，以尽可能增加纳入人群，以减少因人群数量不足所带来的对结果的影响。并且尽可能地应用病理组织学的方式对NAFLD进行界定并进行评分分层研究，以提高研究的准确度。在TM6SF2 rs58542926导致肝脏脂肪变机制的研究中发现它除了能够使脂质在肝细胞中堆积增加，还能够使肝细胞内质网应激而引起NAFLD。

在对于TM6SF2 rs58542926和CVD的研究上结果比较一致，这可能与TM6SF2 rs58542926使血浆血脂降低的研究结果一致的原因。但是研究的样本量相对较少，对于世界各地区及不同人种的影响有无差异尚不清楚，后续的大型人群研究仍有必要继续开展。

而对于TM6SF2 rs58542926和肝癌、丙型肝炎之间的研究的数量更是很少，需要进一步的研究。

目前TM6SF2 rs58542926的研究主要集中于血脂和NAFLD，已有关于胰岛素抵抗和2型糖尿病方面的研究，并得到了阳性的结果，这些因素均是代谢综合征的组成部分，后续应该对代谢综合征组分及其相关疾病等各方面进行研究，以期对临床起到指导作用。

利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明

李媛：酝酿和设计实验，实施研究，采集数据，分析/解释数据，起草文章，统计分析；孙欣：采集数据，分析/解释数据，对文章的知识性内容作批评性审阅，统计分析，支持性贡献；高玉强：采集数据，分析/解释数据，对文章的知识性内容作批评性审阅，指导，支持性贡献；战淑慧：采集数据，分析/解释数据，对文章的知识性内容作批评性审阅，统计分析，指导，支持性贡献；辛永宁：酝酿和设计实验，采集数据，分析/解释数据，对文章的知识性内容作批评性审阅，行政、技术或材料支持，指导，支持性贡献；宣世英：酝酿和设计实验，分析/解释数据，对文章的知识性内容作批评性审阅，获取研究经费，指导，支持性贡献

Funding Statement

基金项目：山东省重点研发计划项目（2016GSF201217）;山东省医药卫生科技发展计划项目（2015WS0321）;青岛市市南区科技发展资金（2015-6-014-YY）;国家自然科学基金面上项目（31770837）

Fund Program: Key Research and Development Projects in Shandong(2016GSF201217);Shandong Medical and Health Science and Technology Development Project(2015WS0321);Qingdao Shinan Science and Technology Development Fund Project(2015-6-014-YY);Grants of National Natural Science Foundation of China(31770837)

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RESOURCES