胆汁淤积性肝病临床和基础研究热点和难点

胆汁淤积性是指由于肝内或肝外原因导致胆汁形成、分泌和（或）排泄障碍，胆汁不能正常流入十二指肠，从而反流入血产生的临床病理状态。临床可表现为乏力、瘙痒、尿色深和黄疸等。在无症状患者中，早期往往表现为血清碱性磷酸酶（alkaline phosphatase, ALP）和γ-谷氨酰转移酶（gammaglutamyl transferase, GGT）水平升高，病情发展后可出现高胆红素血症^[1,2]。各种原因使肝脏病变，导致以胆汁淤积为主要表现的肝胆疾病称为胆汁淤积性肝病。胆汁淤积性肝病按照发生的部位可分为肝内胆汁淤积和肝外胆汁淤积。目前有关胆汁淤积性肝病在基础和临床方面还有不少问题尚待解决，本文就一些相关问题进行讨论。

一、诊断

有关胆汁淤积的诊断尚缺乏比较统一的诊断标准，目前还是以2009年欧洲肝病学会（EASL）胆汁淤积性肝病处理临床实践指南专家诊断工作组建议^[3]作为比较容易接受的标准，其诊断标准为“ALP超过正常上限的1.5倍且GGT超过正常上限3倍”诊断为胆汁淤积性肝病。通过实验室方法可方便而准确地诊断胆汁淤积，确定阻塞还是非阻塞性胆汁淤积。然后可根据临床、生物化学、病毒血清学、影像学（超声和CT及MRI）和肝组织病理学检查，必要时也可行经内镜逆行性胰胆管造影术（endoscopic retrograde cholangio-pancreatography, ERCP）和行经皮肝穿刺胆管造影（percutaneous transhepatic cholangiography, PTC）等再进一步确定病因。需要注意的是，胆汁淤积和黄疸不完全等同，在大多数情况下是同步的。胆汁淤积是包括胆红素在内的全部胆汁成分淤滞，黄疸是血液胆红素浓度增高，使巩膜、皮肤等组织发生黄染的现象，有些疾病仅有胆红素代谢障碍，而胆汁其他成分分泌正常。而在胆汁淤积早期，患者不一定会出现黄疸，只有当胆红素超过34.2μmol/L时临床上才显现黄疸。

仔细的病史询问及体格检查对于诊断很重要，包括职业史、药物使用史、饮酒史及家族史等。一些胆汁淤积性疾病仅见于某些特殊情况下（如妊娠、儿童、肝移植、人类免疫缺陷病毒感染）^[4]。腹部超声检查通常是用来排除肝内、外胆管扩张和包块性病变的第一步。腹部CT涉及到射线暴露，而且在显示胆道系统方面可能不如超声。磁共振胰胆管成像（MRCP）是显示胆道系统的安全方法，MRCP显示胆道系统梗阻的准确性接近ERCP。超声内镜（EUS）在检测胆道结石及引起肝外胆道梗阻的病变方面与MRCP相当。显示胆道及治疗肝外胆道梗阻的金标准是ERCP，但即使是有经验的操作者，仍有较高的并发症发生率（3%~5%发生胰腺炎；当行括约肌切开术时，2%合并出血，1%合并胆管炎，0.4%发生操作相关的死亡）。因此，在考虑肝外胆道梗阻且尚不确定是否需要内镜干预时，应该首先行MRCP或EUS，以避免不必要的ERCP^[5]。当排除肝外梗阻后，肝内胆汁淤积进一步的检查依赖于临床情况。成人慢性肝内胆汁淤积患者，进一步的检查是检测血清肝炎病毒标志物，接着检测抗线粒体抗体（AMA）。在高滴度AMA（≥1/40）及胆汁淤积性血清酶谱均很高并在缺乏其他解释时可诊断为原发性胆汁性胆管炎（primary biliary cholangitis, PBC）。对于原因不清的大多数慢性胆汁淤积患者来说，如果AMA和特异性抗核抗体（ANA）阴性，下一步应该是行MRCP。如果诊断仍不明确，应该行肝活组织检查。在进行组织学评估时，应特别注意胆道的情况；在小胆管病变的患者，由于取样标本的高度差异，肝组织标本应至少包含10个门管区^[3]。如还诊断不明有条件时考虑基因检测。

二、发生机制

胆汁分泌并不是由于流体静压的作用，而是一个需要耗能的主动排泌过程。肝细胞和胆管细胞都具有摄取和分泌胆汁成分的功能，行使功能依靠的是细胞膜上某些蛋白分子，各自通过相应的转运子（泵），完成胆汁的分泌，形成胆汁流。当各种原因引起肝细胞和胆管细胞对胆汁成分摄取、转运、分泌和排泄障碍时均可影响淤积的畅通，导致胆汁淤积的发生。胆汁淤积的发生机制非常复杂，有些方面尚未完全了解，各种病因造成胆汁淤积的机制往往不止一种，可能涉及多个机制。胆汁淤积的机制大致可分成遗传性基因缺陷和后天获得性疾病^[6,7]。后天获得性肝病胆汁淤积机制主要概括有下列方面：（1）肝窦基侧膜和毛细胆管膜脂质成分的改变可影响膜的流动性，伴随在膜内镶嵌的转运蛋白和酶，如钠依赖牛磺胆酸共转运体（NTCP）、多耐药相关蛋白2（MRP2）、有机阴离子转运多肽（OATP2）和胆盐输出泵（BSEP）等活性下降，而MRP1和MRP3活性增加，使胆汁酸和某些阴离子排泄和胆汁流量显著减少；（2）细胞骨架的改变包括微管系统和肌动蛋白微丝网络的损伤，角蛋白中间丝的增加。微管的损伤可导致胆汁分泌障碍，微丝的功能失调影响毛细胆管蛋白收缩和使细胞旁间隙的通透性增加，形成胆汁淤积；（3）胆汁分泌调节异常，胞内钙水平增加，使胆汁排泄障碍，造成胆汁淤积；（4）紧密连接完整性破坏，形成连接漏洞，使细胞旁的通透性增加，导致胆汁反流入血液；（5）肝内胆管的免疫性损伤，如PBC、原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis, PSC）、肝移植排异反应、移植物抗宿主病和药物（氯丙嗪、三环类抗抑郁药等），可造成肝内胆管阻塞。

三、发生率

在肝脏疾病中有关胆汁淤积的发生率目前尚无确切的数据，主要是胆汁淤积诊断标准未能进行统一，以致结果不一致。1992年，Bortolini等^[8]对初次诊断慢性肝病患者肝内胆汁淤积的流行情况进行过多中心调查，肝内胆汁淤积的诊断标准为在排除机械性胆道梗阻及胆道手术史的情况下，血清总胆红素（serum total bilirubin, STB）＞18μmol/L、血清直接胆红素（serum direct bilirubin, SDB）＞4μmol/L及血清碱性磷酸酶（serum alkaline phosphatase, SALP）＞2μkat/L（kat是酶的国际活性单位）。结果显示在2520例初次诊断的慢性肝病的患者中有882例（35%）出现肝内胆汁淤积。相比于慢性迁延性肝炎和慢性活动性肝炎，肝内胆汁淤积更容易出现在肝硬化、PBC和PSC中，并发现黄疸比瘙痒在伴有症状的肝内胆汁淤积患者中更常见。近期我们以ALP水平高于1.5倍正常值上限（ULN），且GGT水平高于3倍ULN^[3]为胆汁淤积的诊断标准，对4660例慢性肝病住院患者的胆汁淤积发生率情况进行研究，结果显示胆汁淤积的总发生率为10.26%（478/4660），慢性肝病患者胆汁淤积的发生率随年龄的增加有上升趋势；在不同的慢性肝病中，胆汁淤积的发生率较高为PSC（75.00%），各种原因肝硬化（47.76%）、PBC（42.86%），其他的依次为肝肿瘤（35.97%）、自身免疫性肝炎（30.77%）、药物性肝病（28.31%）、酒精性肝炎（16.46%）和非酒精性脂肪性肝病（2.70%）^[9]。这方面的资料还有待进一步加强研究和积累，以便为治疗和预防提供更多的资料。

四、病理学

胆汁淤积时肝组织学变化常是非特异性改变，不论病因如何，基本的病理改变是胆汁在肝小叶第3区肝细胞、毛细胆管和枯否细胞内潴留^[2,10]。肝细胞内最明显的特点是褐色素沉着，肝细胞呈羽毛状变性，伴有泡沫状细胞形成，可见凋亡和嗜酸性小体形成，毛细胆管和细胆管扩张并有胆栓形成。汇管区水肿和小胆管周围炎症细胞浸润，小胆管增生和胆管扩张。电镜可见毛细胆管腔扩张，毛细胆管膜微绒毛水肿、减少、变短和畸形，高尔基体呈空泡状。随着胆汁淤积病程的进展，可见纤维化形成，从小叶第1区开始，向四周扩展，以后波及第3区，形成纤维间隔，最终形成肝硬化。造成胆汁淤积的病因如能及时去除，纤维化可以逆转。胆汁淤积时的病理改变与病程和病因有关，仔细观察所伴随的病理改变往往为诊断和鉴别诊断提供有价值的参考。

五、治疗

胆汁淤积的治疗原则是去除病因和对症治疗。胆汁淤积最理想的治疗是去除病因，治疗原发病。例如手术或经内镜取结石，手术切除肿瘤，对PBC和PSC可用熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid, UDCA）治疗，对药物性和酒精性及时停用有关药和戒酒最为重要，乙型和丙型病毒性肝炎进行抗病毒治疗，自身免疫性肝炎可用皮质激素取得缓解。

目前有关胆汁淤积性肝病治疗尚未有特效的药物，药物治疗的目的是改善由于胆汁淤积所致的临床症状和肝脏损伤。主要的药物有UDCA和S-腺苷蛋氨酸（S-adenosyl-L-methionidon, SAMe）等^{[1,11,12,13,14]}。UDCA是一种亲水、非细胞毒性的胆汁酸，它是熊胆汁成分之一，其化学结构为3α，7β-二羟-5β-胆烷酸，分子式为C₂₄H₄O₄，分子量为392.6，正常情况下，UDCA在人体胆汁中的含量非常低，约1%~3%。我国在2000年前就已用熊胆治疗胃肠道和肝脏疾病^[1]。1936年，Iwasaki首先描述了UDCA的结构，接着合成并在日本与维生素作为保肝药上市。1981年，Leuschner等首先成功地应用UDCA使胆石症伴慢性肝炎患者的胆结石得以溶解，后来发现UDCA对胆汁淤积性肝脏疾病，如PBC和PSC有疗效。UDCA有多种机制，主要包括^[1]：（1）保护受损胆管细胞免遭胆汁酸的毒性作用；（2）刺激已经减弱的胆汁排泌功能；（3）激活疏水性胆汁酸的解毒作用；（4）抑制肝细胞的凋亡。现在仍不清楚究竟是哪一种机制在UDCA有效治疗胆汁淤积性肝病中起主要作用。UDCA也可用于其他胆汁淤积性疾病，如妊娠期肝内胆汁淤积、囊性纤维化、肝移植后胆汁淤积、药物性胆汁淤积、Byler病和Alagille综合征等。UDCA的一般剂量为10~15mg·kg¹·d^-1,Byler病和Alagille综合征时剂量需增至45mg·kg^-1·d^-1，囊性纤维化时剂量为20~25mg·kg^-1·d^-1。侧链缩短的UDCA衍生物nor UDCA是一种新型胆汁酸治疗药物^[12]，其亲水性更强，对肝细胞和胆管细胞的毒性更低，有望成治疗胆汁淤积性肝病新的选择。近期，奥贝胆酸（obeticholic acid, OCA）又名6-乙基鹅去氧胆酸似有更好的发展前景，其是人初级胆汁酸中鹅脱氧胆酸（CDCA）的一种新型衍生物，为法尼酯衍生物X受体（FXR）的天然配体，临床研究显示其对UDCA治疗应答不佳的PBC患者有更好的治疗效果，期待未来临床应用^[13]。SAMe是1952年Cantoni等发现的一种天然生理性活性分子^[14,15]。它存在于人体包括肝脏的所有组织和体液中。腺苷蛋氨酸是由蛋氨酸和三磷酸腺苷经腺苷蛋氨酸合成酶催化生成的，在转甲基和转硫基反应中起着关键作用。腺苷蛋氨酸最初的临床应用是在20世纪80年代治疗孕妇的肝内胆汁淤积。荟萃资料分析显示用腺苷蛋氨酸治疗组73.2%~86.9%的患者瘙痒减轻，而安慰剂组0~32.5%减轻。而且腺苷蛋氨酸治疗母婴都无明显不良反应。SAMe已广泛应用于妊娠期肝内胆汁淤积、药物性胆汁淤积、酒精性肝病和病毒性肝炎等。用法：初始治疗，使用注射用SAMe，每天0.5~1.0g，肌肉或静脉注射，共2周。维持治疗，使用SAMe片，每天1.0~2.0g，口服。

如经药物治疗无效且有胆道狭窄或梗阻者可借助消化内镜（如ERCP）干预，如球囊扩张、内镜下乳头括约肌切开及支架置入^[3]。胆汁淤积性肝病患者出现重度黄疸或严重瘙痒等时也可考虑应用非生物型人工肝，方法主要包括：血浆置换（PE）、血液灌流（HP）、血液滤过（HF）、血液滤过透析（HDF）、血浆滤过透析（PDF）、分子吸附再循环系统（MARS）、部分血浆分离和吸附系统（Prometheus）等，这些治疗方法需要有经验的专科医师操作或指导，并且需患者及家属知情同意；对于患者远期生存的影响尚需进一步临床研究。药物和上述治疗方法无效的可以考虑肝移植。