吉尔伯特综合征：高胆红素血症是敌人还是朋友

Abstract

Gilbert's syndrome is a kind of benign inherited disease of bilirubin binding disorder, mainly due to the homozygous polymorphism A(TA)7TAA in the promoter of the gene for uridine diphosphate-glucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1), which is a TA insertion into the promoter, designated as UGT1A1^*28, with UGT activity reduction to 30% of the normal value. Therefore, circulating fat-soluble unconjugated bilirubin cannot be converted into water-soluble conjugated bilirubin, leading to unconjugated hyperbilirubinemia. Bilirubin has a strong affinity for erythrocyte phospholipids, which interferes with membrane composition and dynamics, resulting in increased erythrocytes fragility, easy rupture, and gradual shortening of survival time. However, there are no obvious sign of hemolysis or abnormal iron metabolism, erythrocytes and bone marrow morphology. A small amount of chronic hemolysis stimulates extramedullary (normal bone marrow morphology) hematopoiesis, ensuing compensatory increase in circulating erythrocytes and hemoglobin. Hyperbilirubinemia may also weaken gastrointestinal motility, increase passive diffusion and absorption across the intestinal mucosal epithelium by 1.5 to 2 times, thereby aggravating or worsening hyperbilirubinemia mainly with unconjugated bilirubin circulation, which indicates that there is a causal relationship between the circulating bilirubin concentration and rapid erythrocytes turnover and hemolysis rate in patients with Gilbert's syndrome. Interestingly, bilirubin also has significant antioxidant and anti-mutagenic activities, and the potential health benefits of mild hyperbilirubinemia in Gilbert's syndrome include reduced prevalence of cardiovascular disease, type 2 diabetes mellitus (and related risk factors), certain cancers, and cardiovascular-related and allcause mortality. Exogenous bilirubin and biliverdin supplements in intestinal epithelial cells can be absorbed and may increase circulating concentration of these antioxidant compounds. With this information, we hope to raise awareness of the potentially harmful and beneficial effects of benign hyperbilirubinemia, and explore and develop beneficial medical interventions.

随着生活水平的提高，人们很重视个人和家族的健康检查，体检中心也人满为患。被体检者没有任何症状，但在体检结果上无意中发现胆红素升高。不知道什么原因，人们对胆红素升高非常“恐惧”，拿着化验单四处求医。血清胆红素升高的原因很多，代表着一类原因复杂的疾病，几乎是临床医生每天都要认真完成的作业，但是很难得到满分。为数不少的医生也不能完全认识，拟诊各种肝病，处方各种中西药物，遗憾的是胆红素仍时高时低，时喜时忧，甚至2年做了2次肝穿刺，仍然诊断不清，严重影响着患者的生活质量。无意间发现单纯胆红素升高者，大部分都是以间接胆红素增高为主的高胆红素血症，最常见的疾病是吉尔伯特综合征（gilbert's syndrome, GS）和克里格勒-纳贾尔综合征2型，以GS为多见^[1]。除了儿科医生外，都认为GS是良性遗传性疾病，没有药物治疗，不需要治疗。其实不完全正确，遗传性威尔逊病去铜治疗就可以长期缓解，了解遗传性疾病的根源就可采取相应的治疗和预防措施。避免一些诱发因素，维持GS的胆红素水平相对稳定，甚至维持胆红素适当的水平还可以预防某些现代病，如心血管疾病（cardiovascular diseases, CVD）、2型糖尿病等^[2]。现就GS的相关研究作一回顾和介绍。

1.胆红素的来源与去路：网状内皮系统的细胞（即脾脏巨噬细胞和肝枯否细胞）清除循环中衰老的红细胞、骨髓中先行裂解的未成熟红细胞（即无效造血）和含血红素的酶等，释放其代谢产物血红素，通过血红素氧合酶将血红素转化为胆绿素，在消耗还原型辅酶Ⅱ和胆绿素还原酶的作用下将胆绿素还原为胆红素（即非结合胆红素，间接胆红素）^[1]。亲脂性的胆红素与循环中的白蛋白结合输送到肝脏，经血窦面肝细胞膜上有机阴离子转运蛋白介导并在谷胱甘肽的调节下进入肝细胞内，与Y、Z蛋白结合再转运到滑面内质网，通过微粒体的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（uridine glucuronosyl transferase, UGT）进行葡萄糖醛酸化，形成胆红素葡萄糖醛酸酯，即直接胆红素，后者通过多药耐药蛋白2以高能量消耗的代谢途径逆浓度（150倍）梯度主动转运到胆管或肝细胞外的狄氏间隙，在毛细胆管与其他成分共同形成胆汁并储存在胆囊，或通过狄氏间隙进入血液循环。没有进行葡萄糖醛酸化的胆红素穿过肝细胞膜再回到血液循环^[3]。

2.GS的基因学基础：肝脏处理胆红素的能力是决定健康人循环胆红素浓度的最重要因素，这个能力与负责胆红素转化的限速酶UGT基因的数量、活性和多态性变异有关^[4]。由于胆红素具有重要的抗氧化功能，所以45%的UGT活性就可以完成健康人胆红素的葡萄糖醛酸化。遗传性的因素导致UGT1A1基因启动子突变，这个限速酶的活性仅为正常的10%～30%^[5]。减少了直接胆红素的生成，导致GS的发生。由于基因突变的位点不同，GS的发病率就出现地区和种族的差异。东亚血统的个体（即中国人和日本人）为2%^[6]，印度、南亚和中东接近20%，白种人2%～10%^[1]。由于GS以常染色体隐性方式遗传，所以患者身体存在与胆红素升高相关的生存/生殖优势。中国GS患者中还可见溶质载体有机阴离子转运蛋白家族成员1B与UGT1A1的联合变异^[4]。

3.影响胆红素浓度的因素：胆固醇类激素、雌激素和睾酮是UGT的生理抑制剂，青春期的男性GS比女性更常见^[7]，所以一些患者往往在青春期被诊断^[8]。循环胆红素浓度还随着月经周期的变化而变化，并在绝经后降低；甲状腺激素能抑制UGT的转录，甲状腺激素浓度降低不仅诱发代谢综合征，还可以出现高胆红素血症^[9]；某些有机阴离子如磺胺类、脂肪酸、胆汁酸、水杨酸等可与胆红素竞争与白蛋白的结合，使循环中游离胆红素增加。高胆红素血症也有可能减弱胃肠动力，肠道的跨上皮转运被动扩散吸收胆红素增加，使循环胆红素提高1.5～2.0倍^[10]。饮食与运动几乎不会引起变动，严重的体力消耗、压力、禁食、睡眠不足、饮酒、脱水、疾病（手术）、感染和并发疾病时可能会诱发黄疸发作，导致患者出现焦虑状态^[2,11]，去除原因后很快恢复到原来的水平。某些药物如利福平、丙磺舒、新霉素、各种胆囊造影剂等可引起高胆红素血症，通常在停药后48h内恢复，乙酰氨基酚和伊立替康的恢复可能需要更长时间^[11,12]。

4.胆红素的毒性：一般来说，GS的血清总胆红素浓度＞17.1～100 μmol/L^[1],＜100 μmol/L不足以引起包括神经系统在内的器官或组织神经毒性^[13]。总胆红素在非常高的浓度下（即＞300 μmol/L）可以穿过血脑屏障，沉积在基底节或小脑中，引起脑病或核黄疸^[14]。脂溶性的胆红素与红细胞膜上的磷脂有很强的亲和力，并且可以干扰膜的组成和动力学。超过正常上限的胆红素能使红细胞膜的脆性增加，容易受外力影响破裂导致寿命缩短，又增加血红素的释放^[1]。比如在二尖瓣返流的GS患者中观察到胆红素浓度的明显增加，主要是脆性增加的红细胞被剪切所致^[15]。

5.胆红素的抗氧化和抗诱变作用：由于胆红素有一定的抗氧化性，适当的高胆红素血症对心血管有一定的保护作用，所以绝经后CVD的易感性明显增高。实验和流行病学证据表明，胆红素可以作为一种生理抗氧化剂，通过抑制血小板活化和血栓形成，降低体质量，降低低密度脂蛋白（P=0.024）和高敏C反应蛋白（P=0.043），升高高密度脂蛋白（P= 0.033），减弱动脉粥样硬化过程的多个阶段，保护心脏免受缺血再灌注损伤，从而降低CVD的病死率^[16,17,18]，还能降低2型糖尿病、某些癌症（抗诱变）的全因死亡率^[1]。大型前瞻性研究发现，一般人群参考区间上限的血清胆红素浓度与CVD发病率和病死率之间存在强烈的负相关，即使在对传统危险因素进行调整后也是如此^[3]。

6.GS的临床特征：GS的遗传模式通常为常染色体隐性遗传，是一种相对常见的疾病，对预期寿命没有影响。临床表现为无痛、非瘙痒性黄疸或在常规血液检测中偶然发现高胆红素血症^[5,11]。血红蛋白和红细胞计数明显增加，红细胞压积增加（通常增加2～3%），但无红细胞体积的差异^[19]。42%的GS患者红细胞寿命显著缩短^[20]，但没有明显溶血（即骨髓/肝脏铁质沉着）或铁代谢异常的迹象，红细胞和骨髓形态保持正常^[1]。所有患者在其他方面都是健康的^[1]。临床医生通常告知其病情对身体影响不大^[14]。

7.GS的诊断和鉴别诊断：偶然发现以间接胆红素为主的总胆红素升高，最高超过参考上限（以当地实验室参考值为准）2倍，6个月内波动范围不大；血清转氨酶和γ-谷氨酰转移酶及碱性磷酸酶正常，完整的血细胞计数（包括网织红细胞计数）正常，血液涂片无红细胞结构异常等，可考虑GS的疑似诊断^[21]。还要结合患者的病史和体格检查，包括年龄、民族/种族、家族史、伴随的遗传性疾病、最近使用的药物、饮食史和肝病史^[1]。进一步做溶血标志物的筛查^[2]，排除或伴随的其他溶血性疾病，以及1型糖尿病、甲状腺疾病、非酒精性脂肪肝、胆结石等共存的遗传性疾病^[2]。如果GS患者总胆红素浓度＞85 μmol/L，有必要进一步查胆红素代谢的罕见情况（如克里格勒-纳贾尔综合征2型）。大多数克里格勒-纳贾尔综合征2型患者有纯合错义突变或复合杂合突变，这些突变将酶活性降低到正常值的10%以下^[22]，与GS的血清胆红素浓度有很大重叠，即使在新生儿期之后，两者的区分也很困难，可能需要基因分型来鉴定病因。总胆红素浓度＜85 μmol/L并希望确认其黄疸原因的情况下，可以对UGT1A1基因的多态性进行基因分型^[23]。基因分型仅仅有助于确定潜在的高胆红素血症的原因^[11]。

8.GS的处理：GS患者的管理和护理最关键的是认识到它是相对良性的，预后良好，应用去黄药物治疗是不合理的。更不能将因手术应激反应引起的胆红素迅速增加误诊为“急性肝衰竭”而计划“人工肝”治疗（我们曾遇到过的病例），因为12h总胆红素从151 μmol/L自然降到91 μmol/L。对于不伴有其他肝功能异常的胆红素升高患者，谨慎观察等待病因（影响胆红素浓度的因素）去除再进行处理。更多的是安抚患者和亲属，避免加重胆红素升高的因素，正确理解GS的遗传本质，乐观地认识低度胆红素升高不仅没有伤害，而且还有预防CVD的益处^[2]。对比较焦虑的患者可以试用苯巴比妥暂时降低胆红素^[11]。

9.总结：血清胆红素的异常（黄疸的出现）是诊断肝胆疾病的标志物，导致人们认为胆红素是有害的。在临床实践中，胆红素的积累很少“引起”疾病，它更可能反映出存在影响胆红素代谢/排泄的潜在条件。成人急性胆红素升高的大多数原因（55%）是由肝内疾病引起的，包括病毒性肝炎、酒精性肝病和药物性肝损伤，其余45%的急性黄疸病例为肝外性，包括胆石症、溶血和恶性肿瘤^[21]。而慢性持续性或波动性的高胆红素血症是以遗传性肝病为主，尤以GS为主。GS是一种良性疾病，发生在5%～10%的人群中，其特征是轻度未结合的高胆红素血症，无肝脏疾病或溶血。可能的机制包括：（1）循环中输送到肝脏来的胆红素（间接胆红素），因先天性肝细胞内UGT的活性降低和基因的多态性导致胆红素不能转化为直接胆红素，使胆红素再回到血液循环；（2）循环中的胆红素对红细胞膜上的磷脂有很强的亲和力，破坏红细胞膜结构致红细胞裂解、寿命缩短^[2]；（3）死亡的红细胞溶解后释放更多的血红素，机体通过增加静息的羧基血红蛋白浓度和一氧化碳，增强血红素氧合酶和胆绿素还原酶活性，加快血红素向胆绿素、胆红素的转变，增加循环中的胆红素浓度，后者通过血液循环系统再进入肝细胞，形成恶性循环（源于胆红素，终于胆红素）。GS的本质仍然是“轻度溶血”所致^[24]。在健康受试者中，红细胞的寿命为（126±26）d，溶血性贫血患者的红细胞寿命为（29±14）d，明显短于健康人（P=0.001）^[25]。说明GS并非真正的“非溶血”，只是机体动员造血系统代偿性增加红细胞的生成，来弥补因红细胞寿命缩短而造成的循环红细胞不足，所以外周血中红细胞不降低反而升高。GS潜在的有害和有益影响，可能需要我们重新认识这个良性高胆红素血症的利弊关系，避免加重胆红素升高的因素，鼓励制定预防措施，适当升高低浓度人群胆红素的循环浓度，发挥其潜在的保护特性。

利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明

向国卿、孙福荣、王炳元：撰写文章