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editorial
. 2021 Aug 20;29(8):740–742. [Article in Chinese] doi: 10.3760/cma.j.cn501113-20210712-00336

遗传代谢性肝病相关感染

Inherited metabolic liver disease-associated infection

Bai Jie 1,2, Duan Zhongping 1,2, Zheng Sujun 1,通信作者：
Editor: 金 生
PMCID: PMC12813913  PMID: 34517453

Abstract

Inherited metabolic liver disease is a wide-range of diseases that cause abnormal metabolism, resulting from genetic defects. Notably, some inherited metabolic liver diseases are closely associated to infection on account of specific substances abnormal metabolism or key enzyme activities deficiency. Therefore, understanding the inherited metabolic liver disease-associated infection would be helpful to clinical practice and improve patient prognosis.

Keywords: Inborn error of metabolism, Inherited metabolic liver disease, Infection

遗传代谢性肝病是因基因缺陷导致代谢异常的一大类疾病。该组疾病临床表现多样，可累及肝脏在内的全身多个器官系统[1]。一些遗传代谢性肝病由于特定物质代谢异常或关键酶活性缺乏，与感染关系密切。然而，目前关于遗传代谢性肝病相关感染的报道及研究较少，关注也不足。了解遗传代谢性肝病相关感染，有助于指导临床实践、改善患者预后。

一、遗传代谢性肝病相关细菌感染

一些遗传代谢性肝病，由于多种机制，例如存在能量代谢紊乱[糖原贮积病（glycogen storage disease, GSD）等]、中性粒细胞或单核-巨噬细胞功能障碍（经典半乳糖血症、尼曼-匹克病等溶酶体蓄积病等）、参与细菌增殖[例如遗传性血色病（hereditary hemochromatosis, HH）]，或肝脏、肺脏、肾脏等组织器官发生解剖结构改变[α1-抗胰蛋白酶缺乏症（α1-antitrypsin deficiency, AATD）、囊性纤维化、Caroli病]等，均可增加细菌感染风险。

GSD是罕见的先天性糖原代谢合成或降解异常疾病。GSDI是最常见的GSD类型，分为GSD Ia和GSD Ib，分别由葡萄糖-6-磷酸酶（glucose-6-phosphatase, G6PC）和葡萄糖-6-磷酸转位酶（glucose-6-phosphate translocase, G6PT）缺乏引起。除了葡萄糖代谢异常外，GSD Ib患者中性粒细胞过度凋亡、蛋白质糖基化异常，因此中性粒细胞数量减少和功能障碍较显著[2,3,4,5]。GSD Ib患者常有反复感染，感染部位多为耳鼻喉和皮肤[2]。而GSD Ia由于可累及肾脏，可能会有肾盂肾炎的表现[6]。

经典半乳糖血症是一种常染色体隐性遗传疾病，由参与半乳糖代谢的1-磷酸半乳糖尿苷转移酶（galactose-1-phosphate uridyltransferase, GALT）缺乏、半乳糖过度累积引起。半乳糖可抑制中性粒细胞功能，利于细菌繁殖[7]。因此半乳糖血症患者脓毒症的风险增加，尤其是大肠杆菌感染。其他可能感染的细菌还有肺炎克雷伯杆菌、葡萄球菌、B组链球菌、粪链球菌等。感染也是半乳糖血症儿童早期死亡最常见的原因之一。

遗传性血色病是慢性铁超载疾病，由铁稳态调节因子（homeostatic iron regulator, HFE）、铁调素调节蛋白（hemojuvelin, HJV）、铁调素抗菌肽（hepcidin antimicrobial peptide, HAMP）、转铁蛋白受体2（transferrin receptor 2, TFR2）或溶质载体家族40成员1（solute carrier family 40 member 1, SLC40A1）等铁代谢相关基因突变引起。铁是大多数感染性微生物生长和增殖所必需的微量金属。铁超载时，细菌增殖增加、溶酶体pH值改变导致吞噬细胞活性减弱、抗菌肽-铁调素分泌减少等多种机制，均可增加细菌感染的风险。因此，与正常人相比，遗传性血色病患者合并“嗜铁细菌”感染时，如创伤弧菌和小肠结肠炎耶尔森菌，进展更快且更容易重症化[8]。

AATD是丝氨酸蛋白酶抑制剂家族A成员1（serpin family A member 1, SERPINA1）突变引起的遗传性疾病。错误折叠的α1-抗胰蛋白酶在肝细胞中积累，引起内质网应激，进而导致肝损伤；相反，循环中α1-抗胰蛋白酶较低，蛋白酶抑制不足，肺保护层受损，可引起肺气肿和哮喘。同时，AATD患者白细胞释放的中性粒细胞弹性蛋白酶增加，炎症风险增加，尤其容易发生支气管炎、肺炎和支气管扩张[9]。

囊性纤维化是一种复杂的遗传性疾病，肺、肝脏、胃肠道和生殖系统等多种器官均受累。其致病基因囊性纤维化跨膜调节因子（cystic fibrosis transmembrane regulator, CFTR）编码上皮离子通道，负责氯化物和碳酸氢盐转运。CFTR基因突变会导致气道黏液纤毛清除受损。典型的囊性纤维化患者反复肺部感染和气道炎症尤为突出，其中以铜绿假单胞菌最为常见[10]。

尼曼-匹克病（A型和B型）属于溶酶体贮积病，是由酸性鞘磷脂酶编码基因突变、导致酸性鞘磷脂酶缺乏而发病，是常染色体隐性遗传病。该组疾病的典型病理特点是：全身单核-巨噬细胞系统和神经系统分布有大量因吞噬神经鞘磷脂而形成的泡沫细胞。因此，尼曼-匹克病A型和B型常有肺间质性浸润性病变，并伴肺部感染。约42%的尼曼-匹克病B型患者有呼吸道感染的表现[11]。肺部感染也是尼曼-匹克病A型患儿死亡的主要原因之一。此外，有报道显示，溶酶体贮积症增加吸烟人群感染结核的风险，具体机制可能与巨噬细胞迁移障碍有关[12]。

Caroli病是一种罕见的常染色体隐性遗传病，主要特征是先天性胆管扩张。胆管扩张易引起胆汁淤积及胆管内结石，因此Caroli患者可有胆管炎和胰腺炎反复发作，严重者出现败血症的表现[13]。

二、遗传代谢性肝病相关病毒感染

由新型冠状病毒（2019-nCoV）引起的新型冠状病毒肺炎给全球公共卫生带来了巨大的挑战。2019-nCoV感染在慢性疾病患者中具有较高的发病率和死亡率。遗传代谢性肝病患者2019-nCoV感染的发病率和死亡率是否增加引人关注。现有一些研究报道表明，AATD、戈谢病、黏多糖贮积症并不增加2019-nCoV感染率，以及重症化和死亡的风险[14]。由于相关研究尚少，2019-nCoV对遗传代谢性肝病的影响尚需进一步观察。

甲型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、巨细胞病毒等嗜肝病毒感染可能会加重遗传代谢性肝病的病情。文献报道，一名无症状的肝豆状核变性患者在感染甲型肝炎后，出现了进行性黄疸、凝血酶原时间延长等肝功能急性失代偿的表现[17]。迟发性皮肤卟啉症（porphyria cutanea tarda, PCT）是最常见的卟啉症，也是一种获得性卟啉症，是由于尿卟啉原脱羧酶（uroporphyrinogen decarboxylase, UROD）缺乏引起。丙型肝炎病毒、HIV感染可降低UROD酶活性，是PCT的易感因素[18]。巨细胞病毒是小儿肝病和免疫力低下肝病患者的常见感染性病因。在遗传代谢性肝病方面，巨细胞病毒感染不但可导致肝脏炎症，还会加重家族性肝内胆汁淤积、肝豆状核变性等遗传性肝病的肝脏损伤[19]。

此外，个别疾病对病毒感染抵抗力增加，例如遗传性神经型戈谢病患者对神经侵袭性辛德毕斯病毒（Sindbis virus, SVNI）感染更具抵抗力[20]。

三、遗传代谢性肝病相关真菌感染

遗传代谢性肝病相关的真菌感染报道较少。囊性纤维化患者真菌感染风险增加，最常见的是烟曲霉感染，感染部位以呼吸系统为主[21]。其发病机制与囊性纤维化CFTR基因突变，导致气道黏液纤毛清除受损有关。该类患者在曲霉菌感染后，肺功能加速下降。现有研究表明，泊沙康唑治疗囊性纤维化烟曲霉感染有效。

部分研究显示，遗传代谢性肝病患者接受器官移植治疗后，曲霉感染的风险较高，但这与遗传代谢性肝病本身可能关系不大，而与长期的免疫抑制治疗有关。

四、小结

综上所述，遗传代谢性肝病相关感染的报道并不多。部分遗传代谢性肝病合并感染风险增高，与相应异常代谢物增加、固有或适应性免疫下降、脏器解剖组织结构改变等相关；反之，相关感染作为外界因素，一方面因可能调控基因型与表型间关系，影响患者肝病是否发病和严重程度，另一方面，感染诊治是否及时，也可以影响遗传代谢性肝病的预后。因此加强该方面的临床和基础研究，对于指导临床实践，理解遗传性肝病的基因型-表型关系，发现新的干预靶点、改善预后均有一定作用。

利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明

白洁：起草文章；段钟平、郑素军：对文章的知识性内容作批评性审阅，获取研究经费

Funding Statement

基金项目：北京市医院管理局消化内科学科协同发展中心项目（XXZ0503）；科技创新服务能力建设-高精尖学科建设项目（11920703）；北京市医院管理中心重点医学专业发展计划（扬帆计划）（ZYLX202125）

Fund program: The Digestive Medical Coordinated Development Center of Beijing Municipal Administration of Hospitals (XXZ0503); Science and Technology Innovation Service Capacity Building - High Precision Discipline Construction Project (11920703); Beijing Municipal Administration of Hospitals Clinical Medicine Development of Special Funding Support (ZYLX202125)

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Articles from Chinese Journal of Hepatology are provided here courtesy of Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University

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