Abstract
目的
探讨肝硬化门静脉高压症患者肠壁屏障功能的改变及与发生感染的相关性。
方法
收集263例肝硬化患者分为临床症状明显的门静脉高压（CEPH）并感染组（n=74）；CEPH组（n=104）；非CEPH组（n=85）。其中非感染状态的20例CEPH患者和12例非CEPH患者行乙状结肠黏膜活组织检查，免疫组织化学染色法检测结肠黏膜髓系细胞触发受体-1（TREM-1）、CD68、CD14、诱导型一氧化氮合酶分子和大肠杆菌（E.coli）表达。酶联免疫吸附法检测外周血炎症标志物可溶性髓系细胞触发受体-1（s TREM-1）、可溶性白细胞分化抗原-14亚型（s CD14-ST）与肠壁通透性指标肠型脂肪酸结合蛋白（I-FABP）水平。分别采用Fisher确切概率法、单因素方差分析、Kruskal-Wallis-H检验、Bonferroni法及Spearman相关分析等进行统计学分析。
结果
非感染状态下，CEPH患者血清s TREM-1、I-FABP水平高于非CEPH患者（P＜0.05），而血s CD14-ST水平差异无统计学意义（P＞0.05）；CEPH患者中，并发感染患者的血清s TREM-1、s CD14-ST、I-FABP水平均高于未并发感染的患者（P＜0.05）。血清s CD14-ST水平与血清s TREM-1、C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）呈正相关、s TREM-1水平与CRP、PCT亦呈正相关（r值均＞0.5，P值均＜0.001）。CEPH组的肠黏膜CD68、诱导型一氧化氮合酶、CD14阳性细胞率和E.coli阳性腺体率均高于对照组（P＜0.05）。Spearman相关分析表明CEPH患者E. coli阳性腺体率与固有层巨噬细胞分子标志物CD68、CD14表达呈正相关。
结论
肝硬化合并门静脉高压患者肠壁通透性增加、炎症细胞增多伴随细菌移位，血清s CD14-ST和s TREM-1可作为预测和评估肝硬化合并门静脉高压症患者感染发生的指标。
Keywords: 肝硬化, 临床显著性门静脉高压, 肠壁通透性, 感染, 巨噬细胞
Abstract
Objective
To investigate the changes of intestinal wall barrier function and its correlation with infection occurrence in patients with cirrhotic portal hypertension.
Methods
263 patients with cirrhotic portal hypertension were split into: the clinically evident portal hypertension (CEPH) combined with infection group (n= 74); CEPH group (n= 104); and Non-CEPH group (n= 85). Among them, 20 CEPH patients and 12 non-CEPH patients in non-infection status were subjected to sigmoidoscopy. Immunohistochemical staining was used to detect the expression of trigger receptor-1 (TREM-1), CD68, CD14, the inducible nitric oxide synthase molecule, and Escherichia coli (E..coh) in the medullary cells of the colon mucosa. An enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) was used to detect the levels of soluble myeloid cell trigger receptor-1 (s TREM-1), soluble leukocyte differentiation antigen-14 subtype (s CD14-ST) and intestinal wall permeability index enteric fatty acid binding protein (I-FABP). Fisher's exact probability method, one-way ANOVA, Kruskal-Wallis-H test, Bonferroni method, and Spearman correlation analysis were used for statistical analysis.
Results
The serum s TREM-1 and I-FABP levels were higher in CEPH patients than those of non-CEPH patients in the non-infectious state (P＜0.05),but the difference in blood s CD14-STlevels was not statistically significant (P＞0.05). Serumlevels of s TREM-1, s CD14-ST, and I-FABP in infected patients were higher than those in patients without a concurrent infection (P＜0.05). Serum s CD14-ST levels were positively correlated with serum s TREM-1, C-reactive protein (CRP), and procalcitonin (PCT), and s TREM-1 levels were also positively correlated with CRP and PCT (r＞0.5, P＜0.001). The rates of CD68, inducible nitric oxide synthase, CD14-positive cells, and E.coli-positive glands were higher in the intestinal mucosa of the CEPH group than those ofthe control group (P＜0.05). Spearman's correlation analysis showed that the rate of E..coli-positive glands in CEPH patients was positively correlated with the expression of molecular markers CD68 and CD14 in the lamina propria macrophages.
Conclusion
Patients with cirrhotic portal hypertension have increased intestinal permeability and inflammatory cells, accompanied by bacterial translocation. Serum s CD14-ST and s TREM-1 can be used as indicators to predict and evaluate the occurrence of infection in patients with cirrhotic portal hypertension.
Keywords: Liver cirrhosis, Clinically significant portal hypertension, Intestinal permeability, Infection, Macrophages
肝硬化是慢性肝病发展的晚期阶段，主要表现为肝功能减退和门静脉高压，当肝静脉压力梯度＞5 mm Hg (1mm Hg=0.133k Pa)诊断为门静脉高压，当肝静脉压力梯度≥10mm Hg时为临床显著性门静脉高压（clinically significant portal hypertension, CSPH），表现为胃食管静脉曲张，静脉曲张出血，腹水和/或影像学检查存在巨大的门静脉侧支[1,2]。门静脉高压是引起腹水、食管胃底静脉曲张、肝性脑病、感染等严重并发症的根源，其中感染是肝硬化的常见并发症和重要的死亡原因[3]，尽早评估肝硬化患者发生感染风险，采取预防措施是改善肝硬化患者预后的关键。但目前缺乏肝硬化患者易发感染的早期预测指标，尤其是脓毒血症的早期诊断指标。
感染的发生与宿主免疫屏障功能障碍密切相关，肠黏膜固有层内的巨噬细胞是抵御微生物破坏肠上皮屏障的重要防线，在肝硬化失代偿的病理状态下，内毒素血症以及氧化应激状态使得巨噬细胞功能被活化[4,5]。目前肠壁屏障功能障碍和巨噬细胞的相关性研究多来自动物模型，肝硬化门静脉高压患者肠黏膜巨噬细胞与细菌移位的研究较少。由于肝静脉压力梯度检测属于有创性检查，临床无法全面开展，当患者出现下列征象之一有学者将其定义为临床症状明显的门静脉高压（clinical evident portal hypertension, CEPH）：（1）腹水；（2）食道/胃底静脉曲张；（3）脾大（X线计算机断层摄影术或磁共振成像横断面最大直径＞12cm）和低血小板（＜100×109/L）[6]。本研究比较CEPH患者并发感染时炎症标志物可溶性髓系细胞触发受体-1（soluble myeloid cell trigger receptor-1, s TREM-1）、可溶性白细胞分化抗原-14亚型（soluble leukocyte differentiation antigen-14 subtype, s CD14-ST）和肠壁通透性指标肠型脂肪酸结合蛋白（intestinal fatty acid binding protein, I-FABP）的表达及相关性；CEPH患者结肠黏膜巨噬细胞的表达、分布，与大肠杆菌（Escherichia coli, E.coli）表达的相关性，为肠道屏障功能与肠壁巨噬细胞及细菌移位的相关性提供直接证据，进一步求证肝硬化门静脉高压症患者易发感染、脓毒症的病理生理基础。
资料与方法
1. 研究对象：收集福建医科大学附属第一医院肝内科2015年1月至2021年6月住院的肝硬化患者的临床资料及血清样本。纳入标准：（1）肝硬化的诊断参考《2020年日本胃肠病学会肝硬化循证医学临床实践指南》[7]；（2）并发感染[自发性细菌性腹膜炎（spontaneous bacterial peritonitis, SBP）和/或脓毒血症]肝硬化患者。SBP诊断标准参考中华医学会肝病学分会2018年的《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》[8]。脓毒血症诊断标准参考《中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南（2014）》[9]。排除标准：（1）真菌感染；（2）合并恶性肿瘤；（3）合并器质性肠道疾病；（4）心、肺、肾等重要脏器疾病；（5）妊娠或哺乳期女性。根据是否有CEPH征象和合并感染将研究对象分为3组，CEPH并感染组、CEPH组、非CEPH组。其中非感染状态的20例CEPH患者和12例非CEPH患者行乙状结肠检查并活组织检查。本研究获得福建医科大学附属第一医院伦理委员会审查通过（伦理批件号：闽医大附一伦理医研[2018]145号），所有受试者均签署知情同意书。
2. 数据收集：一般临床资料包括：性别，年龄，病因，Child-Pugh评分，C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）、降钙素原（procalcitonin, PCT）、肝功能、血常规，由本院检验科检测。
3. 实验试剂：血清TREM-1、I-FABP（购自美国R&D公司），s CD14-ST（购自美国Biorbyt公司）。兔诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase, i NOS）多克隆抗体（美国Thermo Fisher scientific公司）、小鼠CD68单克隆抗体（美国Thermo Fisher scientific公司；PG-M1）、小鼠CD14单克隆抗体（美国Thermo Fisher scientific公司；B-A8），兔抗TREM-1抗体（美国Ray Biotech公司；Q9NP99），兔大肠杆菌多克隆抗体（美国NOVUS biologicals公司；NB200-579）。
4. 血清TREM-1、s CD14-ST、I-FABP检测：抽取静脉血6ml，静置20min后进行离心，3 000r/min离心10min，上清液分装于冻存管中置入-80℃冰箱保存。采用酶联免疫吸附法（按试剂盒说明书进行）测定。
5. 肠道组织病理：备肠后距离肛门25cm处行乙状结肠黏膜活组织检查，活组织检查组织常规固定、包埋，行HE染色及免疫组织化学检查。
6. 免疫组织化学染色检测乙状结肠黏膜i NOS、CD68、CD14、TREM-1、E.coli的表达：切片常规脱蜡水化，柠檬酸盐缓冲液修复或碱修复，30%蛋清封闭30min；加第一抗体，室温孵育60min；加酶标抗小鼠/兔免疫球蛋白G聚合物室温孵育30min；加DAB显色，苏木素复染；乙醇脱水、二甲苯透明；树胶封片；光学显微镜下观察。组织病理切片由2个有经验的病理医师独立阅片。镜下观察细胞膜和/或细胞质染色呈棕黄色者为阳性细胞，高倍镜下（×400）随机选择5个视野进行阳性细胞百分比评分或者染色强度评分，应用image J软件对图像进行分析。
7. 统计学方法：采用SPSS 25.0和Graph Pad Prism8.0软件处理所有数据。数据均进行正态性检验及方差齐性检验。符合正态分布的计量资料，采用均数±标准差（
±s），若方差齐性两组间比较采用t检验，若方差不齐性则采用近似t检验。不符合正态分布的计量资料，采用中位数（25%～75%）表示，多组间比较若符合正态分布且方差齐性的计量资料采用单因素方差分析（one-way ANOVA），多组间比较不符合正态分布采用Kruskal-Wallis-H检验分析，组间两两比较采用Bonferroni法。计数资料比较采用卡方检验或Fisher确切概率法。采用Spearman秩相关系数进行相关性分析。P＜0.05为差异有统计学意义。
结果
1.临床资料：纳入肝硬化患者263例，其中男性198例（75.3%），女性65例（24.7%），年龄21.0～88.7（54.92±11.09）岁，根据是否有CEPH征象和合并感染分为3组：（1）CEPH并感染组：存在CEPH征象且并发感染（n=74）；（2）CEPH组：存在CEPH-征象但无并发感染（n=104）；（3）非CEPH组：无CEPH征象及并发感染（n=85）。3组患者年龄、Child-Pugh评分差异有统计学意义（P值＜0.001），CEPH组患者年龄较非CEPH组大（P值＜0.001，Bonferroni法）、Child-Pugh评分较非CEPH组显著增高（P值＜0.001，Bonferroni法）。不同组间丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、WBC、NEUT%、LYMP%、CRP、PCT比例差异均有统计学意义，见表1、表2。
表1. 患者的临床资料.
| 组别 | 例数 | 年龄（岁） | 性别（男/女， n） | Child-Pugh评分 | Alb(g/L) | ALT(U/L) | AST(U/L) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 非CEPH组 | 85 | 50.27±10.82 | 65/20 | 5.0(5.0~5.0) | 40.37±3.81 | 49.00(31.50~83.00) | 37.00(26.00~65.00) |
| CEPH组 | 104 | 57.02± 9.75 | 76/28 | 9.0(8.0~10.0) | 29.34±5.12 | 34.00(23.25~67.00) | 47.50(34.50~78.25) |
| CEPH并感染组 | 74 | 57.29±11.63 | 57/17 | 10.0(9.0~12.0) | 27.25±4.26 | 30.00(18.00~65.25) | 54.50(30.00~91.25) |
| χ2/H/F值 | 11.939 a | 0.457c | 178.930b | 206.798 | 9.643 b | 6.602 b | |
| P值 | <0.001 | 0.796 | <0.001 | <0.001 | 0.008 | 0.037 |
注：CEPH：临床症状明显的门静脉高压；Alb：白蛋白；ALT：丙氨酸转氨酶；AST：天冬氨酸转氨酶； a：单因素方差分析，F值； b：Kruskal-Wallis，H值； c： χ2值； P< 0.05，差异有统计学意义
表2. 患者的血常规、CRP、PCT资料.
| 组别 | 例数 | WBC(109/L) | NEUT(%) | LYMP(%) | PLT(10 9/L) | CRP(0/1/2/3, n) | PCT(0/1/2/3/4, n) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 非CEPH组 | 85 | 5.28(4.29~6.31) | 52.02± 9.01 | 35.20(29.00~40.05) | 155.00(133.50~188.00) | 77/8/0/0 | 47/36/2/0/0 |
| CEPH组 | 104 | 3.53(2.95~4.31) | 57.38±11.03 | 27.40(20.93~34.38) | 68.00(48.25~96.75) | 73/31/0/0 | 39/46/19/0/0 |
| CEPH并感染组 | 74 | 5.82(3.30~8.67) | 75.60±12.74 | 12.20(8.48~18.48) | 76.00(44.00~109.25) | 5/21/21/27 | 0/27/14/21/12 |
| χ 2/ H/F值 | 48.878 b | 99.949 a | 125.720 b | 117.452 b | 183.393 c | 134.475 c | |
| P值 | <0.001 | <0.001 | <0.001 | <0.001 | <0.001 | <0.001 |
注：CEPH：临床症状明显的门静脉高压；WBC：白细胞计数；NEUT%：中性粒细胞百分比；LYMP%：淋巴细胞百分比；PLT：血小板计数；CRP: C反应蛋白（CRP范围：0<5 mg/L；1: 5~30 mg/L；2: 30~60 mg/L；3: >60 mg/L）。PCT：降钙素原；（PCT范围：0<0.05 ng/ml；1：0.05~0.5 ng/ml；2：0.5~1.0 ng/ml；3：1.0~5.0 ng/ml；4：>5 ng/ml）； a：单因素方差分析， F值； b：Kruskal-Wallis， H值； c： Fisher确切概率法， P < 0.05，差异有统计学意义
2. CEPH患者在感染或非感染状态下血清s TERM-1、s CD14-ST和肠道黏膜通透性标志物I-FABP的表达差异：非感染状态下，CEPH患者血清s TREM-1、I-FABP水平较非-CEPH患者增高，差异有统计学意义（P值均＜0.01）；CEPH与非CEPH患者血清中s CD14-ST水平差异无统计学意义（P＞0.05）；CEPH并发感染的血清s TREM-1、s CD14-ST、I-FABP水平均高于未并发感染的患者，差异均有统计学意义（P值均＜0.05），见表3。
表3. 各组患者血清中sTERM-1、sCD14-ST和肠道黏膜通透性变化标志物变化.
| 变量 | 非CEPH组( n = 85) | CEPH组( n = 104) | CEPH并感染组( n = 74) |
|---|---|---|---|
| sCD14-ST(pg/ml) | 5.590(3.280~15.965) | 7.395(3.282~18.183) | 49.120(17.943~113.783) ac |
| sTREM-1(pg/ml) | 118.700(91.694~158.393) | 199.053(152.487~273.415) b | 389.973(241.905~550.671) ac |
| I-FABP(pg/ml) | 1 915.180(1 426.760~2 378.050) | 3 504.150(2 818.700~4 594.720) b | 5 011.780(3 150.060~7 089.900) ac |
注：CEPH：临床症状明显的门静脉高压；sTREM-1：可溶性髓系细胞触发受体-1；sCD14-ST：可溶性白细胞分化抗原-14亚型；I-FABP：肠型脂肪酸结合蛋白。 a：三组间比较， P < 0.001（Kruskal-Wallis检验）； b：非感染状态，非CEPH组与CEPH组比较， P < 0.001（Bonferroni法）； c：CEPH患者中无感染组与感染组比较， P < 0.05（Bonferroni法）； P < 0.05，差异有统计学意义
3. 临床症状明显的门静脉高压并发感染患者s TERM-1、s CD14-ST与肠道黏膜通透性标志物以及肝功能分级、炎症标志物的相关性：采用Spearman秩相关检验各指标之间的相关性，CEPH患者Child-Pugh评分与血清中I-FABP、s TREM-1、s CD14-ST水平均呈正相关（r值分别为0.378、0.274、0.360，P值均＜0.001）。血清s CD14-ST水平与血清s TREM-1、CRP、PCT呈正相关，有较强相关系数（r值分别为0.506、0.609、0.573，P值均＜0.001），与WBC、NEUT%水平成正相关（r值分别为0.259、0.436，P值均＜0.001），与淋巴细胞百分比呈负相关（r=-0.444，P＜0.001）。s TREM-1水平与CRP、PCT呈正相关，有较强相关系数（r值分别为0.624、0.517，P＜0.001），与WBC、NEUT%水平成正相关（r值分别为0.365、0.448，P值均＜0.001），与淋巴细胞百分比呈负相关（r=-0.435，P＜0.001）。
4.肝硬化合并门静脉高压症患者肠黏膜病理表现：与非CEPH患者相比，CEPH患者结肠黏膜出现腺体疏松水肿，固有层充血伴大量单核细胞浸润。免疫组织化学法检测患者乙状结肠黏膜i NOS、CD68、CD14、TREM-1、E.coli的表达，可见i NOS多位于结肠黏膜上皮、腺体及固有层中的单核细胞，CD68多位于结肠固有层，CD14多位于结肠黏膜上皮层、腺体、固有层，E.coli多位于肠腺腺窝中，少数移位至黏膜固有层肠腺间隙中。与非CEPH组患者相比，CEPH组的肠黏膜固有层i NOS阳性细胞率、CD68阳性细胞率、CD14阳性细胞率及E.coli阳性腺体率均高于对照组（P值均＜0.05；见图1A～C、E）。其中有1例中度及3例重度食管胃底静脉曲张患者肠黏膜固有层肠腺间隙可见E.coli阳性表达，周围可见大量炎症细胞浸润（图1E），而非CEPH患者固有层腺体间未见E.coli阳性表达。此外，CEPH组的肠黏膜TREM-1表达略高于非CEPH组，但差异无统计学意义（P＞0.05，图1D）。采用Spearman秩相关检验各指标之间相关性，E.coli染色阳性腺体率与固有层巨噬细胞分子标志物CD68%、CD14%表达呈正相关（r值分别为0.407、0.467，P值均＜0.05）。
图1. 乙状结肠黏膜免疫组织化学染色.
注：A：i NOS：诱导型一氧化氮合酶；B：CD68；C：CD14；D：TREM-1：髓系细胞触发受体-1；E：E.coli：大肠杆菌。箭头所指棕黄色位置为E.coli染色阳性位置，两组间比较用t检验，P＜0.05，差异有统计学意义
讨论
25%～35%的肝硬化患者在入院前或住院期间会发生感染，感染与肝硬化其他并发症的发生和短期死亡率有关[10]。细菌移位是肝硬化患者发生SBP及自发性菌血症的一个关键步骤，与宿主免疫功能受损、肠道屏障功能障碍相关[4,11]。本研究主要探讨肝硬化患者合并门静脉高压症时发生SBP、脓毒血症与肠壁通透性改变的相关性。在临床病例中验证预测严重感染的炎症标志物的临床价值，通过局部肠黏膜免疫组织化学染色，进一步阐明门静脉高压症与免疫屏障功能损伤、细菌移位及炎症发生的相关性。
I-FABP主要表达在空肠，结肠也有表达，从受损伤的肠上皮细胞膜释放入血，血清I-FABP可作为肠上皮细胞损伤的标志物[12,13]。本研究可见CEPH患者血清I-FABP水平明显高于非CEPH的肝硬化患者，证明肝硬化伴有门静脉高压多存在肠道屏障功能损伤，进而导致肠壁通透性增加[14]。合并感染的CEPH患者血清I-FABP水平高于非感染的CEPH患者，由此佐证肝硬化并门静脉高压症患者感染发生时肠壁通透性进一步增加。
临床上常用CRP、PCT作为评估感染发生的标志物，CRP、PCT分别在感染24～48h、6～12h才能达高峰，对于感染早期评估效果较差，一旦发生脓毒血症未能及时诊断及治疗，死亡率高。CD14是脂多糖（lipopoly Saccharide, LPS）-结合蛋白复合物的特异性受体，能识别病原体的不同配体，激活炎症级联反应，单核-巨噬细胞表面CD14分泌产生s CD14-ST释放入血，在感染出现2h即会升高，对细菌感染及脓毒血症具有早期诊断价值[15,16]。TREM-1主要表达于成熟单核细胞、巨噬细胞表面，可以协同放大LPS-Toll样受体4介导的信号通路，诱导炎症因子产生，血浆中可溶性-TREM1（s TREM-1）水平在肝硬化合并全身炎症反应综合征早期可升高[17]。一项研究提示s TREM-1和s CD14-ST在诊断脓毒血症的价值明显优于CRP和PCT，且与脓毒血症严重程度有关[15]。本研究中CEPH并发感染的患者血清s TREM-1、s CD14-ST、I-FABP水平均高于未并发感染的患者；而且s TREM-1、s CD14-ST增高水平与CRP、PCT、外周血WBC、NEUT比例成正相关；其中s TREM-1与PCT相关性最密切，因此认为s TREM-1和s CD14-ST可作为炎症标志物，联合CRP、PCT检测尽早诊断肝硬化患者感染、脓毒血症的发生。
肠壁巨噬细胞主要位于黏膜固有层。M1型巨噬细胞分泌促炎因子，促进免疫应答，对感染病原学发挥免疫监视作用，LPS诱导M1型巨噬细胞激活，通过表达i NOS进而消灭病原菌[11,18]。CD68、CD14可作为巨噬细胞标志物[19]，本研究中免疫组织化学染色可见CEPH患者肠黏膜固有层CD68、CD14及i NOS表达阳性细胞率均高于非CEPH患者，提示门静脉高压症患者肠黏膜巨噬细胞数量增多。巨噬细胞表达i NOS并分泌NO和IL-6，是细胞因子/趋化因子的主要细胞来源[20]。结合HE染色所示：CEPH患者肠壁黏膜腺体疏松水肿，固有层大量单核细胞浸润，肠壁屏障功能发生改变。
E.coli是肝硬化患者发生SBP和血流感染的主要病原学之一[21]。CEPH患者E.coli阳性腺体率高于非CEPH患者，部分CEPH患者肠黏膜固有层肠腺间隙可见E.coli，周围可见大量炎症细胞浸润，而非CEPH患者肠黏膜固有层肠腺间隙未见E.coli，肠腺中E.coli阳性腺体率与巨噬细胞标志物CD68、CD14阳性率均呈正相关。由此认为随着门静脉高压进展，肠道免疫屏障功能受损，发生细菌移位，诱导肠壁炎症细胞大量浸润。
综上所述，肝硬化合并门静脉高压症患者肠壁炎症细胞增加并且存在细菌移位，临床上需重视门静脉高压症患者肠道菌群的平衡，降低细菌移位发生感染的风险。不足处，我们需要扩大样本量进一步证实上述结论。
Acknowledgments
志谢 感谢福建医科大学附属第一医院内镜中心庄则豪主任协助留取肠道组织标本，感谢病理科陈余朋、李国平、王密医生对病理部分实验的指导
引用本文：
林晓宇，李琛，张婷，等．肝硬化门静脉高压症患者肠壁屏障功能的改变及其与易发感染的关系[J]．中华肝脏病杂志，2023，31（1）：70-76.
作者贡献声明
林晓宇：酝酿和设计实验，实施研究，分析/解释数据，起草文章，获取研究经费；李琛：实施研究、分析/解释数据，起草文章；张婷：实施研究、采集数据，起草文章；陈靖：酝酿和设计实验，统计分析，对文章知识内容做批判式审阅；江家骥：酝酿和设计实验，对文章知识内容做批判式审阅，获取研究经费与材料支持，指导；郑琦：酝酿和设计实验，分析/解释数据，起草文章，对文章知识内容做批判式审阅，获取研究经费与材料支持，指导，行政、技术或材料支持
利益冲突
所有作者均声明不存在利益冲突
Funding Statement
基金项目：福建省科技厅社会发展引导性（重点）项目（2019Y0014）；福建医科大学启航基金项目（2018QH1052）
Fund program: Leading Project Foundation of Science and Technology, Fujian Province (2019Y0014);Startup Fund for Scientific Research of Fujian Medical University (2018QH1052)
参考文献
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