Abstract
目的
系统评价双歧杆菌活菌制剂联合恩替卡韦治疗乙型肝炎肝硬化的疗效。
方法
计算机检索PubMed、Web of science、中国知网、万方数字化期刊、维普中文科技期刊等数据库，时间截至2020年10月。纳入双歧杆菌活菌制剂联合恩替卡韦治疗乙型肝炎肝硬化相关的随机对照临床试验进行统计分析。计数资料用相对危险度（RR）为效应量。计量资料采用均值差（MD）或标准化均数差（SMD）表示效应量。各效应量均计算95%可信区间（95%CI）。I2统计量和P值用来评估纳入文献的异质性，若I2≤50%，P＞0.1，采用固定效应模型进行分析；否则使用随机效应模型进行分析进行meta分析。
结果
共纳入9篇文献865例患者，其中双歧杆菌活菌制剂联合恩替卡韦治疗组434例，恩替卡韦组431例。结果显示与恩替卡韦组相比，双歧杆菌活菌制剂联合恩替卡韦治疗组能明显降低患者肝纤维4项指标：血清透明质酸（HA）（SMD=-1.87ng/ml，95%CI：-2.32～1.41，P＜0.01）、层黏连蛋白（LN）（SMD=-1.62ng/ml，95%CI：-2.04～1.19，P＜0.01）、Ⅲ型前胶原肽（PC-Ⅲ）（SMD=-0.98，95%CI：-1.26～0.7，P＜0.01）、Ⅳ型胶原（Ⅳ-C）（SMD=-1.14ng/ml，95%CI：-1.73～0.55，P＜0.01），降低患者门静脉内径（SMD=-0.91mm，95%CI：-1.27～0.55，P＜0.01）和脾脏厚度（MD=-3.26mm，95%CI：-3.95～2.58，P＜0.01），但2组患者的乙型肝炎病毒DNA阴转率差异无统计学意义。
结论
与恩替卡韦治疗组相比，双歧杆菌活菌制剂联合恩替卡韦治疗可以显著改善乙型肝炎肝硬化患者的肝硬化程度，提高临床疗效。
Keywords: 肝硬化, 乙型肝炎, 双歧杆菌, 恩替卡韦, meta分析
Abstract
Objective
To systematically evaluate the efficacy of live Bifidobacterium preparations combined with entecavir in the treatment of hepatitis B virus-related cirrhosis.
Methods
PubMed，Web of Science, CNKI, Wanfang, VIP, and other databases were searched electronically until October 2020. Randomized controlled clinical trials in the treatment of hepatitis B virus-related cirrhosis with live Bifidobacterium preparations combined with entecavir were included for statistical analysis. The relative risk (RR) was used as the effect size for the count data. Measurement data were expressed as mean difference (MD) or standardized mean difference (SMD) to represent the effect size. 95% confidence intervals (95% CI) were calculated for each effect size. The I2 statistic and P-values were used to evaluate the heterogeneity of the included literature. The fixed effect model was used for analysis if I2≤50%,P＞0.1; otherwise, the random effect model was used for meta-analysis.
Results
A total of 865 patients from nine studies were included. Among them, 434 cases were in the live Bifidobacterium preparation combined with the entecavir treatment group and 431 cases in the entecavir group. The results showed that compared with the entecavir group，the live bifidobacterium preparation combined with the entecavir treatment group had significantly reduced the fourindicators of liver fibrosis: serum hyaluronic acid (HA) (SMD=-1.87 ng/ml, 95%CI:-2.32～1.41, P＜0.01), laminin (LN) (SMD=-1.62 ng/ml, 95%CI:-2.04～1.19,P＜0.01), type Ⅲ procollagen peptide (PC-Ⅲ) (SMD=-0.98,95%CI:-1.26～0.7,P＜0.01), type Ⅲcollagen(Ⅲ-C) (SMD=-1.14 ng/ml, 95%CI:-1.73～0.55, P＜0.01), portal vein diameter (SMD=-0.91 mm, 95% CI:-1.27～0.55, P＜0.01) and spleen thickness (MD=-3.26mm, 95%CY:-3.95～2.58,P＜0.01). However, there was no statistically significant difference in the negative conversion rate of hepatitis B virus DNA (HBV DNA) between the two groups of patients.
Conclusion
Compared to the entecavir treatment group, the live Bifidobacterium preparation combined with entecavir showed apparent severity improvement and enhanced clinical efficacy in patients with hepatitis B virus-related cirrhosis.
Keywords: Liver cirrhosis, Hepatitis B, Bifidobacterium, Entecavir, Meta analysis
乙型肝炎肝硬化主要是指由乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）感染引起的慢性损伤以及细胞外基质蛋白过度积累而导致的。据估计，肝硬化在欧洲的发病率为26.0/10万，这位于东亚（16.5/10万）和东南亚（23.6/10万）之间[1]，是全球第11位死因，每年约有120万人死于肝硬化[2]，感染HBV是肝硬化患者最常见的病因。乙型肝炎肝硬化患者在进展为肝硬化的早期以抗病毒药物治疗为主，但疗效不佳。
在肝硬化病因治疗可及性明显增强的背景下，肝硬化可能存在“可逆点”[3]。几十年来，我们已经逐渐认识到肝硬化患者或肝硬化的实验模型中出现的肠道微生物群的改变和细菌的过度生长这一现象[4]。肠道微生物组和屏障功能障碍直接参与肝硬化的发病机制，且两者均与肝硬化并发症的发生频率和严重程度有关[5,6]。有研究发现[7,8]通过调节肠道微生物群可以降低小鼠肝损伤和和纤维化程度。
但目前缺乏运用双歧杆菌活菌制剂联合恩替卡韦治疗乙型肝炎肝硬化的循证医学评价。故笔者通过搜索整理大量国内外随机对照实验（randomized controlled trial, RCT）文献，对符合纳入标准的文章进行meta分析。在这项荟萃分析中，我们纳入了9项研究的数据，旨在系统评价运用微生态制剂联合恩替卡韦是否能够提高临床疗效。这对优化肝硬化的治疗方案具有重要的临床意义。
资料与方法
1.研究方法：本研究方案在PROSPERO注册（CRD42021227419）。它将按照Cochrane干预措施系统评价手册6.0版进行[9]。
2.文献纳入标准：（1）研究类型：关于口服双歧杆菌活菌制剂（双歧杆菌三联活菌片或双歧杆菌四联活菌片）联合恩替卡韦治疗乙型肝炎肝硬化的RCT，无论是否分配隐藏或使用盲法。
（2）研究对象：所选研究对象与《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》[10]、《肝纤维化诊断及治疗共识》[11]中的相关诊断标准符合的乙型肝炎相关肝硬化患者；年龄、性别不限。
（3）干预措施：对照组采用恩替卡韦片0.5mg每天1次抗病毒治疗，同时联合常规治疗；实验组在对照组的基础上增加口服双歧杆菌活菌制剂（双歧杆菌三联活菌胶囊0.63g/次，2～3次/d或双歧杆菌四联活菌片3片/次，3次/d）。常规治疗包括合理饮食、利尿、护肝降酶等。治疗疗程不少于3个月。
（4）结局指标：肝脏超声（肝脏彩超：门静脉内径、脾脏厚度）；肝纤维化4项：透明质酸（haluronic acid, HA）、层黏连蛋白（laminin, LN）、Ⅳ型胶原（type Ⅳ collagen, Ⅳ-C）、Ⅲ型前胶原（typeⅢ procollagen, PC Ⅲ）其中1项均可；HBV DNA阴转率；HBeAg阴转率；相关不良反应。
3.文献排除标准：（1）非乙型肝炎病毒引起的肝硬化患者；（2）肝脏病灶为转移性肝癌；（3）合并严重的心、脑、肝、肾、血液等其他系统疾病；（4）会议报告、综述、病例报道以及与本研究设计无关的文献；（5）研究结局指标数据不可获取；（6）内容重复或者重复发表的文献。
4.文献检索：由3名研究者独立检索PubMed、Web of science、Cochrane Central、clinical.gov、中国知网（CNKI），万方数字化期刊（Wanfang）、维普中文科技期刊、百度学术等数据库中关于双歧杆菌活菌制剂联合恩替卡韦治疗乙型肝炎后肝硬化的RCT。检索时间为建库起至2020年10月，中文检索词为“肝硬化”、“乙肝肝硬化”、“双歧杆菌活菌制剂”、“双歧杆菌四联活菌片”、“双歧杆菌三联活菌片”、“恩替卡韦”、“随机对照”。英文检索词为：“hepatic fibrosis”、“Cirrhosis of liver”、“CHB”、“ hepatitis B virus-related cirrhosis”、“microbial preparation”、“bifidobacterium tetravaccine tablets”、“bifidobacterium trifecta live tablet”、“randomized controlledtrial”、“RCT”。检索文献语言仅限中文和英文，采取主题词结合自由词的方式进行检索。
5.资料提取与筛选：由2名研究人员严格遵循纳入标准与排除标准独立对文献进行筛选，第一步通过阅读文献标题与摘要的方式排除不相关文献；第二步精读全文，进一步排除不符合纳入与排除标准的文献；如遇分歧则由第3位研究者协助裁决，以确定最终纳入文献。运用Excel软件建立信息提取表，由两位研究者分别完成文献的基本情况（如文献标题、第一作者、发表年限等）、样本量、治疗方案、疗程、结局指标、不良反应以及脱落情况等数据的提取工作，第3位研究者进行数据核对。
6.偏倚风险评价结果：由2名研究人员依据公认的Cochrane手册6.0中关于RCT“偏倚风险评估”工具对所纳入的文献进行质量评价。质量评价内容包括有随机方法产生、分配隐藏实施、盲法应用、结果数据完整性、选择性报告结果及其他偏倚。
7.统计学分析：纳入研究的相关数据使用Rev Man5.3软件进行meta分析。当研究数据是计数资料时使用相对危险度（relative risk, RR）。结局数据为计量资料，若各RCT结局指标测量方法与单位相同则采用均值差（mean difference, MD）表示效应量，若指标测量方法不同则采用标准化均数差（standardized mean difference, SMD）。二者均计算95%可信区间（confidence interval, CI）。异质性采用x2检验，若I2≤50%，P＞0.1，则被认为研究间具有较好的同质性，采用固定效应模型进行分析；若I2＞50%，P≤0.1，表明研究间存在有异质性，则使用随机效应模型进行分析，P＜0.05认为差异有统计学意义；当纳入文献≥10的结局指标，则通过绘制漏斗图来判断分析是否存在发表偏倚。
结果
1.文献的检索结果和基本特征：根据制定的检索策略，共检索出189篇文献，经过查重、阅读摘要和全文后，最终纳入文献共9篇[12,13,14,15,16,17,18,19,20]，包括865例患者，其中实验组434例，对照组431例。
2.RCT基本特征：纳入文献的基本特征见表1。
表1. 纳入文献的基本特征.
| 研究者 | 年度 (年) |
例数 (T/C) |
性别（男/女） | 干预措施 | 疗程 (月) |
随机方法 | 结局指标 | ||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 实验组 | 对照组 | 实验组 | 对照组 | ||||||
| 赵云等[19] | 2018 | 40/40 | 23/17 | 25/15 | 双歧杆菌三联活菌胶囊（0.63 g/次，2~3次/d）+恩替卡韦 | 恩替卡韦 | 6 | 随机 | ①② |
| 那邢等[20] | 2020 | 40/40 | 23/17 | 25/15 | 双歧杆菌四联活菌片（3片/次，Tid）+恩替卡韦 | 恩替卡韦 | 6 | 随机 | ①③ |
| 林小萍等[17] | 2016 | 43/40 | - | - | 双歧杆菌三联活菌胶囊（0.63 g，Tid）+恩替卡韦 | 恩替卡韦 | 6 | 随机 | ①②③ |
| 段红岩等[18] | 2019 | 42/42 | 26/16 | 24/18 | 双歧杆菌三联活菌胶囊（0.63 g，Tid）+恩替卡韦 | 恩替卡韦 | 6 | 随机（数字表法） | ①③ |
| 杨志勇等[16] | 2018 | 45/45 | 25/20 | 27/18 | 双歧杆菌三联活菌胶囊（0.63 g，Tid）+恩替卡韦 | 恩替卡韦 | 6 | 随机（数字表法） | ① |
| 曾传莉等[14] | 2018 | 80/80 | - | - | 双歧杆菌三联活菌胶囊（0.63 g/次，2~4次/d）+恩替卡韦 | 恩替卡韦 | 6 | 随机（数字表法） | ①② |
| 李波等[15] | 2018 | 60/60 | - | - | 双歧杆菌三联活菌胶囊（0.63 g/次，2~4次/d）+恩替卡韦 | 恩替卡韦 | 6 | 随机 | ①② |
| 吕玉立等[13] | 2017 | 43/43 | 15/28 | 16/27 | 双歧杆菌三联活菌胶囊（0.63 g，Tid）+恩替卡韦 | 恩替卡韦 | 3 | 随机（数字表法） | ① |
| 侯慧等[12] | 2019 | 41/41 | 21/20 | 25/16 | 双歧杆菌三联活菌胶囊（0.63 g/次，2~4次/d）+恩替卡韦 | 恩替卡韦 | 12 | 随机（数字表法） | ①②③④ |
注：T：实验组；C：对照组；-：文章未交代；Tid：每日3次；恩替卡韦用量：0.5 mg，每日1次；结局指标：①：血清肝纤维化四项（HA、LN、Ⅳ-C及PC-Ⅲ值）；②：腹部超声结果（脾脏厚度、门静脉内径）；③：HBV DNA阴转率；④：HBeAg阴转率
3.纳入文献的质量评价：纳入的9项研究中，有5项运用随机数字表法产生随机数列，其余4项研究提及随机但未标明随机方法，所有结局数据均被恰当处理。纳入研究均未具体描述是否对受试者与研究者实施双盲，且未提及分配隐藏；所有研究均未对退出或失访的情况进行报道，故存在偏倚风险的可能，具体偏倚风险评估见图1。
图1. 双歧杆菌活菌制剂联合恩替卡韦治疗乙型肝炎后肝硬化纳入文献质量评价.
4.两组患者肝纤维化4项结果评价：有9篇文献[12,13,14,15,16,17,18,19,20]涉及有HA结果。其中实验组434例，对照组431例，共865例患者。各文献间异质性较大（P＜0.01,I2=87%），采用随机效应模型分析，分析表明双歧杆菌活菌制剂联合恩替卡韦可显著降低乙型肝炎肝硬化患者HA（SMD=-1.87ng/ml,95%CI：-2.32～1.41,P＜0.01），效果优于单用恩替卡韦，见图2。
图2. 两组患者透明质酸值评价.
有9篇文献[12,13,14,15,16,17,18,19,20]涉及有LN结果。其中实验组434例，对照组431例，共865例患者。各文献间异质性较大（P＜0.01,I2=87%），采用随机效应模型分析，分析表明双歧杆菌活菌制剂联合恩替卡韦可显著降低乙型肝炎肝硬化患者LN（SMD=-1.62ng/ml,95%CI：-2.04～1.19,P＜0.01），效果优于单用恩替卡韦患者，见图3。
图3. 两组患者层黏连蛋白值评价.
有9篇文献[12,13,14,15,16,17,18,19,20]涉及有PC-Ⅲ结果。其中实验组434例，对照组431例，共865例患者。各文献间异质性较大（P=0.0002,I2=73%），采用随机效应模型分析，结果显示双歧杆菌活菌制剂联合恩替卡韦可显著降低乙型肝炎肝硬化患者PC-Ⅲ值（SMD=-0.98ng/ml,95%CI：-1.26～0.70,P＜0.01），效果优于单用恩替卡韦，见图4。
图4. 两组患者Ⅲ型前胶原值评价.
有7篇文献[12,14,15,16,17,18,19]涉及有Ⅳ-C结果。其中实验组351例，对照组348例患者。各文献间异质性较大（P＜0.01,I2=92%），采用随机效应模型分析，结果显示，双歧杆菌活菌制剂联合恩替卡韦可显著降低乙型肝炎肝硬化患者Ⅳ-C值（SMD=-1.14ng/ml,95%CI：-1.73～0.55,P＜0.01），效果优于单用恩替卡韦，见图5。
图5. 两组患者Ⅳ型胶原值评价.
5.两组患者肝胆超声下门静脉内径评价：有4篇文献[12,14,17,19]涉及有肝胆超声下门静脉内径结果。其中实验组204例，对照组201例患者。各文献间异质性较大（P=0.03，I2=66%），采用随机效应模型分析，结果显示双歧杆菌活菌制剂联合恩替卡韦可显著降低乙型肝炎肝硬化患者门静脉内径（SMD=-0.91mm，95%CI：-1.27～0.55，P＜0.01），效果优于单用恩替卡韦，见图6。
图6. 两组患者门静脉内径值评价.
6.两组患者肝胆超声评价：4项研究[12,14,17,19]涉及到脾脏厚度，其中实验组204例，对照组201例，各文献间异质性较小（P=0.21,I2=33%），采用固定效应模型分析，结果显示双歧杆菌活菌制剂联合恩替卡韦可显著降低患者脾脏厚度（MD=-3.26mm,95%CI：-3.95～2.58,P＜0.01），效果优于单用恩替卡韦，见 图7。
图7. 两组患者脾脏厚度值评价.
7.两组患者HBV DNA阴转率评价：5项研究[12,15,17,18,20]涉及到HBV DNA阴转率，其中实验组226例，对照组223例，各文献间异质性较大（P＜0.87，I2=65%），采用随机效应模型分析，结果显示，比较观察组与对照组的HBV DNA阴转率，RR=1.01,95%CI：0.89～1.15,P＞0.05，差异无统计学意义。
8.发表偏倚：采用漏斗图评估双歧杆菌活菌制剂联合恩替卡韦改善乙型肝炎肝硬化患者HA（图8）、LN（图9）PC-Ⅲ（图10）是否存在发表偏倚，结果显示漏斗图两边分布不均匀，表示可能存在发表偏倚。
图8. 双歧杆菌活菌制剂联合恩替卡韦改善乙型肝炎肝硬化患者透明质酸值漏斗图.
图9. 双歧杆菌活菌制剂联合恩替卡韦改善乙型肝炎肝硬化患者层黏连蛋白值漏斗图.
图10. 双歧杆菌活菌制剂联合恩替卡韦改善乙型肝炎肝硬化患者Ⅲ型前胶原值漏斗图.
讨论
肠道是人体最庞大和最重要的微生态系统，肠道内栖息着种类繁多的细菌，这些微生物及其代谢产物在人体内发挥重要的生物屏障功能，参与免疫应答的调节，并对人体内多种生理代谢起着重要的作用。肝脏与肠道在结构方面有着共同的胚胎学起源，在功能方面联系广泛，互相影响，它们的病理生理学联系被表述为“肠-肝轴”[21]。
肝脏是人体重要的免疫器官，肝脏通过“肠-肝轴”暴露于肠道微生物及其代谢产物之中。近年来多项研究利用16Sr RNA和宏基因组测序技术，发现肝硬化患者存在肠道微生态紊乱。肠道微生态紊乱可通过直接作用和代谢产物加重肝脏损伤，促进肝脏炎症，激活肝脏免疫系统，导致肝纤维化和肝硬化[22]。黄汉麟等[23]通过研究乙型肝炎肝硬化患者肠道菌群与炎症因子水平，发现菌群紊乱越严重，患者的血清炎症因子水平越高，炎症反应增加了胃肠道通透性，大量释放的炎性因子通过肠屏障进入血液，而进一步损伤肝脏，促使肝硬化病情进展。有研究发现双歧杆菌活菌制剂可以通过改善乙型肝炎肝硬化患者肠道屏障功能，降低体内炎性因子水平，从而改善肝硬化[24]。郑能等[25]研究发现双歧杆菌四联活菌片可在调节肠道菌群的同时，抑制炎性细胞，同时降低机体内毒素水平，避免肝功能进一步损伤，对肝硬化的治疗具有良好辅助作用。
本meta分析通过对微生态调节剂联合恩替卡韦与单用恩替卡韦治疗肝硬化的临床疗效进行比较，结果显示在抗病毒的基础上加上微生态调节剂能有效地改善患者肝纤维化4项、超声下门静脉宽度、脾脏厚度等评价肝硬化程度的指标。但是观察组与对照组HBV DNA阴转率没有统计学差异。说明双歧杆菌活菌制剂联合恩替卡韦能加强逆转肝硬化的作用，这一现象可为我们临床用药提供一些参考依据。
本次研究严格遵循观察性meta分析的报告规范，但是仍然有一些局限性需要说明：（1）纳入的所有研究仅有5项说明运用随机数字表法产生随机数列，其余4项研究提及随机但未对随机方法做明确的阐述，均未具体描述是否对受试者与研究者实施双盲，且未提及分配隐藏。（2）纳入的9项RCT试验中高质量研究少，各项研究样本量较小，代表性不够。（3）所有研究均未提及不良事件，可能因为每个研究的样本量不大，或者研究者未对不良事件给予足够的重视和深入研究，所以有报告偏倚的可能。期待未来可以进一步开展以医院为基础的多中心、大样本调查或汇总每个独立研究个体调查资料进行meta分析加以探讨。
利益冲突
所有作者均声明不存在利益冲突
作者贡献声明
陈欢：课题设计、文献检索与查阅、筛选，数据收集与分析，论文撰写；袁慧鑫：文献检索与查阅、筛选，数据收集与核对、质量控制；李秀惠：指导课题设计、质量控制，指导论文的撰写与修改
Funding Statement
基金项目：国家科技重大专项项目（2017ZX10305501-004）
Fund program: National Science and Technology Major Project(2017ZX10305501-004）
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