Abstract
目的
探讨微波消融治疗早期小肝癌（≤3cm）的临床效果。
方法
回顾性搜集2016年11月至2018年11月行微波消融治疗的103例小肝癌（肿瘤数目不超过3个，肿瘤最大直径不超过3cm）患者，观察手术后病灶残留率、术后1年复发率和手术并发症。按肿瘤大小分为＜2cm和≥2cm组，按肿瘤数目分为单个和2～3个病灶组，对比分析各组治疗效果。
结果
小肝癌微波消融治疗术后肿瘤残留率、1年复发率分别为11.7%、35.0%，消融后综合征发生率为52.4%，无严重不良事件发生。对比＜2cm肿瘤，≥2cm患者术后残留率更高（x2＝7.651，P＝0.006），单个肿瘤的1年复发率较多结节肿瘤更低（x2＝10.125，P＝0.001）。
结论
微波消融是早期小肝癌安全有效的治疗方法，对单发小结节（＜2cm）肿瘤效果更好。
Keywords: 肝细胞癌, 疗效, 微波消融
Abstract
Objective
To explore the clinical effect of microwave ablation in the treatment of early smallliver cancer (≤3cm).
Methods
103 cases with smallliver cancer (tumor number＜3 and maximum tumor diameter＜3cm) who underwent microwave ablation from November 2016 to November 2018 were retrospectively collected. The rate of residuallesions, recurrence rate one-year after the operation, and surgical complications were observed and grouped according to tumor size (＜2cm and ≥2cm group) and tumor numbers (solitary and 2～3 lesion groups). The therapeutic effects of each group were compared and analyzed.
Results
The tumor residual rate and one-year recurrence rate of smallliver cancer after microwave ablation were 11.7% and 35.0%, respectively. The post-ablation syndrome incidence rate was 52.4%, with no serious adverse events. Compared with tumors＜2cm, patients with≥2cm had a higher postoperative residualrate (x2＝7.651, P＝0.006), and the one-year recurrence rate of more solitary nodular tumors was lower (x2＝10.125, P＝0.001).
Conclusion
Microwave ablation is a safe and effective treatment for early small liver cancer, and it is more effective for small solitary nodules (＜2cm).
Keywords: Hepatocellular carcinoma, Effect, Microwave ablation
肝癌是发病率第四位、肿瘤相关致死的第三位的恶性肿瘤，全世界一半以上新发及死亡病例来源于中国，中国肝癌的防治任重道远[1,2]。肝移植、手术切除、消融治疗是肝癌三大根治性治疗手段，由于大部分患者都有肝炎肝硬化背景，肝功能储备能力较差，因此不适宜进行手术治疗，而微波消融凭借其微创、高效的优势，越来越广泛地应用于临床；特别是针对小肝癌（肿瘤最大直径不超过3cm），微波消融能够达到与手术媲美的效果[3,4,5]。南方医科大学南方医院在国内较早开展微波消融治疗，具有一定的经验，本研究旨在分析南方医院早期小肝癌微波消融治疗的效果，进一步阐述其应用价值。
资料与方法
1.研究对象：2016年11月至2018年11月共103例在本中心进行微波消融的早期小肝癌患者纳入本研究，男性89例，女性14例；平均年龄54.7（25～85）岁；平均随访时间19.1（12～35）个月。肝癌的诊断标准依据《原发性肝癌诊疗规范（2019版）》[5]，确诊后经我中心多学科团队（multidisciplinary team，MDT）会诊并结合患者自身意愿推荐微波消融是其首选治疗方案。入选标准包括：年龄≥18岁；未接受其他抗肿瘤治疗；排除标准包括：严重且不可纠正的凝血功能障碍，血小板（PLT）＜40×109/L，PT＞16s；肝功能严重失代偿，如合并难治性腹水、肝性脑病、消化道出血等；合并其他肿瘤；影像学数据不完整。
2.研究方法：使用设备为南京康友微波消融系统，微波消融仪输出频率为2450MHz，最大输出功率100W，配套KY-2450B一次性使用微波消融针。所有患者在消融治疗前完善血常规、血生化指标、凝血功能、胸片和心电图等检查排除手术禁忌证，术前充分与患者及其家属沟通病情及手术过程，征得知情同意。结合上腹部增强电子计算机断层扫描或磁共振成像，普通超声定位于肝癌病灶，选好穿刺径路；消毒铺巾，利多卡因逐层浸润麻醉至肝包膜，破皮，在B超实时引导下将微波消融针穿刺入病灶底部并固定；根据病灶大小及形态，制定消融时间及功率等，并用超声实时监测来决定消融治疗终点。理想消融终点是消融完毕后局部强回声完美覆盖原肿瘤病灶，且超出病灶至少1cm。术后常规针道消融拔针，防止肿瘤播撒转移并减少术后出血。
术后第2天复查血常规、肝功能等指标，无明显手术并发症可医嘱出院。术后1个月返院检查上腹部增强电子计算机断层扫描或磁共振成像以及甲胎蛋白评价手术治疗效果，若存在病灶残留再继续行第二次消融或更换其他抗肿瘤方案。
3.统计学方法：采用SPSS 20.0软件系统进行数据分析，计数资料以例（百分比）[n（%）]表示，使用x2检验；采用单因素logistic分析找出肿瘤残留和肿瘤早复发（1年内复发）的危险因素。肿瘤残留为1个月后随访原消融病灶有存活肿瘤；肿瘤复发为原根治消融病灶或肝内其他地方出现新发肿瘤。
结果
1.基线资料：总共纳入103例早期小肝癌患者，93例（90.3%）合并HBV感染；肿瘤最大直径平均1.9（0.6～3.0）cm，其中小于2cm患者56例（54.4%），单发小肝癌81例（78.6%），肝功能Child-PughA级92例（89.3%）（表1）。
表1. 患者基线资料.
| 临床特征 | 变量 | 数值或例（%） |
|---|---|---|
| 性别 | 男 | 89（86.4） |
| 女 | 14（13.6） | |
| 年龄（岁） | 54.7（25.0~85.0） | 54.7（25.0~85.0） |
| <50 | 25（24.3） | |
| ≥50 | 78（75.7） | |
| 病因 | HBV | 93（90.3） |
| 其他 | 10（9.7） | |
| Child-Pugh分级 | A级 | 92（89.3） |
| B级 | 11（10.7） | |
| 肿瘤最大直径（mm） | 19.4（6.0~30.0） | 19.4（6.0~30.0） |
| <20 | 56（54.4） | |
| 20~30 | 47（45.6） | |
| 肿瘤数目（个） | 1 | 81（78.6） |
| 2~3 | 22（21.4） | |
| 甲胎蛋白（ng/ml） | 258.7（0.5~5 694.0） | 258.7（0.5~5 694.0） |
| <200 | 84（81.6） | |
| ≥200 | 19（18.4） |
2.总人群手术效果：103例患者中，91例（88.3%）完全消融；12例（11.7%）患者术后1个月复查仍有肿瘤残留，其中1例患者肿瘤原发灶明显增大且门静脉右支新发癌栓，更改为肝动脉化疗栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）联合靶向抗肿瘤方案治疗；1例患者未消融到肿瘤病灶，这例患者和其余10个术后残留病例均经二次消融后达到彻底根治。随访所有患者1年生存率100%，1年内有36例（35.0%）患者出现肝内复发，无肝外转移复发病例。在所有患者中，术中出现腹痛的有47例（45.6%），发热16例（15.5%），恶心、呕吐的发生率为11.7%（12/103），消融后综合征整体发生率52.4%（54/103）；有5例（4.9%）患者术后并发感染，抗生素治疗后好转；1例患者术后出现少量胸腔积液，经积极对症处理后好转，全组无并发死亡病例。
3.肿瘤大小、数目对手术效果的影响：按肿瘤最大直径将患者分为＜2cm和2～3cm组，两组术后肿瘤残留率对比有统计学意义（3.7%对比21.7%，P＝0.006）（表2）；按肿瘤数目将患者分为单发和2～3个结节组，两组患者1年内复发率差异有统计学意义（29.1%对比68.2%，P＝0.001），见表3。
表2. 肿瘤大小对消融效果的影响.
| 肿瘤大小 | <20 mm（ n =56） | ≥20 mm（ n =47） | Chi-square | P 值 |
|---|---|---|---|---|
| 肿瘤残留 | 2（3.7%） | 10（21.7%） | 7.651 | 0.006 |
| 1年内复发 | 17（30.4%） | 19（40.4%） | 1.139 | 0.286 |
表3. 肿瘤数目对消融效果的影响.
| 肿瘤数目 | 1（ n =81） | 2~3（ n =22） | Chi-square | P 值 |
|---|---|---|---|---|
| 肿瘤残留 | 9（11.4%） | 3（14.3%） | 0.132 | 1.000 |
| 1年内复发 | 22（27.2%） | 14（63.6%） | 10.125 | 0.001 |
4.影响消融效果的可能因素：采用单因素logistic分析显示，肿瘤大小[比值比（OR）＝7.22，95%可信区间（CI）（1.49～34.94），P＝0.014]和数目[OR＝5.22，95%CI（1.88～14.47），P＝0.002]分别是肿瘤残留和早期复发的危险因素（表4、5）。
表4. 单因素logistic分析肿瘤残留的危险因素.
| 变量 | OR (95% CI ) | P 值 |
|---|---|---|
| 肿瘤数目（2~3个对比1个） | 0.72 (0.32~5.29) | 0.717 |
| 肿瘤直径（2~3cm对比<2cm） | 7.22 (1.49~34.94) | 0.014 |
表5. 单因素logistic分析肿瘤早期复发的危险因素.
| 变量 | OR (95% CI ) | P 值 |
|---|---|---|
| 肿瘤数目（2~3个对比1个） | 5.22 (1.88~14.47) | 0.002 |
| 肿瘤直径（2~3cm对比<2cm） | 1.69 (0.75~3.81) | 0.206 |
讨论
多数肝癌患者具有肝硬化背景，肝储备能力下降，手术切除进一步加重肝损伤，甚至有导致肝衰竭的风险；此外肝切除术并不能解决肝硬化基础上肝癌的发生，术后复发病例较多且难以再接受重复切除治疗。微波消融通过高频微波引起组织里水分子振荡产生热能，局部损毁肿瘤组织，因其微创、对肝功能影响小、可重复性好，针对部分人群能达到与手术切除相当的效果[6,7]，而且既往研究已经多次证明其与射频消融治疗具有同等效果[8,9]，被广泛应用于临床。
本研究回顾性分析我中心103例微波消融治疗的小肝癌患者，完全消融率为88.3%，术后1个月复查有12例患者存在肿瘤残留，其中有1例术后出现原发病灶增大并门静脉新发癌栓，考虑与肿瘤邻近门静脉血管导致消融不全相关，同时有基础研究发现不全消融可能通过上皮-间质转化促进肿瘤的侵袭性，导致肿瘤早期出现转移[10,11]。所有患者1年内复发率为35.0%（36/103），均为肝内复发，其中30例患者通过二次消融获得根治，另外6例患者经过局部TACE序惯消融病情控制良好。在一项前瞻性对照研究中，Shibata等[12]报道微波消融治疗小肝癌的完全消融率为89%；同样地，Vogl等[13]研究发现，与射频消融对比，小肝癌微波消融治疗的完全消融率为88.9%，1年内有26.7%患者肿瘤复发，均与本研究相符。虽然微波消融术后肿瘤残留率较高（11.7%），但是本研究中大部分患者都能通过再次消融获得良好的疾病控制，体现了微波消融微创且重复性好的优点；而且既往研究发现与手术相比，微波消融术后并发症要远远低于手术切除，两者长期生存率差异无统计学意义[4]。对于＜2cm肝癌，有证据显示其效果要优于手术切除，特别是对于中央型小肝癌[14]。本研究显示微波消融术整体并发症发生率为52.4%，主要是围术期疼痛、发热不适，程度均较轻，经积极对症处理后好转；有研究认为消融综合征出现时间短且容易处理，不大可能引起严重不良反应，因此不被纳入术后并发症考虑[15]。5例（4.9%）患者术后出现发热、精神较差，感染指标明显上升，考虑术后并发感染，予抗感染治疗后病情好转；1例（0.97%）患者术后出现少量胸腔积液，考虑与肿瘤病灶邻近膈肌，导致消融刺激局部胸膜组织引发，积极观察并对症处理后吸收。在不考虑消融综合征的情况下，本研究微波消融术并发症的发生率与既往研究基本相符[4]。
本研究发现，按肿瘤大小和数目分别进行分组，小于2cm肿瘤残留率要显著低于2cm以上肿瘤（P＜0.05），单发肿瘤1年内复发率要显著低于2或3个肿瘤（P＜0.05）；也即肿瘤大小和数目分别是肿瘤残留和肿瘤复发的危险因素，肿瘤是否能完全消融与肿瘤数目无明显相关性，肿瘤高复发（1年内复发）与肿瘤大小无显著关系。分析其原因可能如下：（1）我们通常认为单根消融针的有效覆盖范围在3cm左右，因此在临床工作中，多数情况下使用1根针消融小肝癌，由于消融范围呈椭球型，且肿瘤形状不规则等原因，有效消融范围覆盖不完全导致肿瘤残留；＜2cm肿瘤受此影响较小，因此，肿瘤数目与肿瘤残留并无显著相关性；（2）微波消融的能量从针尖到肿瘤边缘呈离心传递，从肿瘤中心到边缘温度逐渐减低[16]，并且还会受周围血流散热（热沉效应）[17]等影响，因此2～3cm肿瘤消融局部控制率下降；（3）肝癌的发生多数是在肝硬化背景下，异型增生结节（dysplastic nodule，DN）→肝癌是普遍发生通路，多结节肝癌肝内这种癌前病变可能更多[18]，导致肿瘤复发几率增高。
本研究专门针对肝癌根治性消融进行数据分析，肿瘤数目不超过3个，肿瘤最大直径不超过3cm，这部分患者是理想的消融治疗人群[5]。研究证实本中心进行肝癌微波消融手术高效且安全，尤其是针对2cm以下的极早期肝癌，和我国学者陈敏山教授的研究结论符合[14]。2～3cm较大结节消融残留率较高，建议双针道同时消融，进一步改善治疗效果，需要在以后的工作中或设计前瞻性临床研究进行验证。
利益冲突
所有作者均声明不存在利益冲突
作者贡献声明
程笑：负责研究设计、数据搜集及论文撰写；黄静、李文飞、钟涛、蔡丽娟、李晖：负责数据搜集和数据分析；郭亚兵、陈锦章：负责研究设计及论文指导
参考文献
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