血液标志物用于临床肝细胞癌早期筛查的专家共识

Abstract

The disease burden of hepatocellular carcinoma in our country is serious, and the prognosis is not ideal. Therefore, early screening of high-risk groups of hepatocellular carcinoma through simple methods is the key to achieving early diagnosis and treatment and improving survival. At present, alpha fetoprotein (AFP) and other hematological tests are still the main methods in the early screening of hepatocellular carcinoma, but their sensitivity and specificity are limited, and the risk of missed diagnosis is high. In recent years, with the continuous development of science and technology, the improvement of traditional detection methods and the emergence of new markers such as methylated DNA and miRNA have brought hope for further improving the sensitivity and specificity of early hepatocellular carcinoma screening. This consensus summarizes the research progress of traditional and new hematological examination methods, and puts forward the expert guidance on the role of hematological markers in the early screening of hepatocellular carcinoma; with aim to provide a basis for improving the prevention and control level in China.

原发性肝癌，简称肝癌，是全球关注的公共卫生问题。根据GLOBOCAN 2020公布的数据，全球肝癌年新发和死亡病例数分别达到90.5万人和83.0万人。中国是肝癌的高发地区之一，年新发病例数达到41万人，死亡39.1万人，分别为全球的45.3%和47.1%，也是我国第5位高发的恶性肿瘤和第2位肿瘤致死病因^[1]。肝癌主要包括肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）、肝内胆管细胞癌和混合型肝癌，其中HCC占85%～90%。

虽然HCC的诊疗技术不断发展，但我国HCC患者的预后情况仍不理想，年龄标化后的患者总体5年净生存率仅由2000-2004年的11.7%提高到2010-2014年的14.1%^[2]。提高我国HCC的防治效果已经刻不容缓。目前国家对HCC的预防主要是三级预防体系：一级预防是防止可导致HCC发生的危险因素对普通人群初始危害的措施；二级预防是针对患有慢性肝病人群，控制相关病因和危险因素并根据危险分层筛查及监测，以减少或延缓HCC发生的措施；三级预防是对已发生HCC的患者行根治性治疗后，进一步采取减少HCC复发、降低病死率和提高总体生存率的措施。早期HCC患者（BCLC分期0～A期）接受根治性治疗5年总生存率可高达69.0%～86.2%^[3]，但我国HCC患者诊断时多为中晚期（BCLC分期为0期和A期构成比仅为3%和30%）^[4]，失去根治性治疗机会，通过二级预防对HCC高风险人群实施早期筛查是实现早期诊断和早期治疗，达到长期生存的关键。

采用简便易行的方法对HCC高危人群进行早期筛查有利于提高筛查的依从性，推进HCC早期筛查的普及。甲胎蛋白（alpha-fetoprotein, AFP）等血液标志物在HCC早期筛查中广泛应用，但因其灵敏度有限，目前已不再推荐单独用于HCC的早期筛查和诊断，需与肝脏超声检查（ultrasonography, US）联合应用。但是，根据Tzartzeva等^[5]一项关于影像学检查和AFP在早期HCC诊断的Meta分析，AFP联合US检查对早期HCC的灵敏度仅为63%。可以看出，即使将现有的血液标志物联合US用于HCC早期筛查，其灵敏度和特异度仍未达预期。

随着科学技术的不断发展，许多新兴的血液标志物被提出，相比于影像学检查，检测外周血生物标志物具有不受检测者经验的限制，重复性好、检测结果稳定等优势，有利于临床开展肝癌早筛工作。

本共识总结了传统及新型血液学检查手段的研究进展，并提出在HCC早期诊断中应用的专家指导意见，以改善我国肝癌防治水平。

一、临床常用的传统血液标志物

1.AFP：AFP是一种蛋白相对分子质量为70×10³的糖蛋白，1964年首次在HCC患者的血清中被发现，目前仍然是HCC的常用诊断生物标志。高AFP已被证明与HCC的发生和进展相关，并被用作诊断和预后的指标。

尽管如此，作为筛查标志物，AFP仍存在诸多问题。其一，良性肝脏疾病及一些其他癌症中也会存在AFP的升高；其二，即使是在HCC患者中大约只有60%～80%患者AFP水平升高。上述原因导致了AFP的高漏诊率^[6]。根据Trevisani等^[7]研究，在采取AFP为20ng/ml的临界值时，在HCC患病率为5%的人群中，阳性预测值为25%，当HCC患病率为20%时，阳性预测值为61%。可见，单独的AFP检测在早期HCC的诊断中所起到的作用有限。正因为如此，单独AFP检测不被推荐作为HCC的主要筛查试验，要想显著提高HCC的诊断水平，需要更直接的方法和生物标志物。

2.血清甲胎蛋白异质体（lens culinaris agglutininreactive fraction of AFP, AFP-L3）：不同的AFP含有不同的糖基，其中AFP-L3显示出具有与凝集素结合的能力，在HCC患者中较AFP更具特异度。Kudo等^[8]的研究发现，AFP-L3诊断HCC的灵敏度为18.8%，特异度为99.4%，由于它的灵敏度不够高，因此在早期筛查中可能应用有限。但是也指出，晚期HCC中AFP-L3阴性及阴转阳性组的生存率高于阳性及阳转阴性组，表明其在晚期HCC的诊断及预后判断上有一定作用。另一项由Choi等^[9]关于HCC早期诊断的三种血液标志物评估发现：AFP和AFP-L3组合可以显著提高HCC早期检测的灵敏度和特异度，灵敏度从单独检测AFP的62%提高到79%，且没有牺牲特异度，特异度为87%。然而，单独应用AFP-L3时灵敏度为55%，在HCC监测中单独使用作用不大。

3.脱-γ-羧基凝血酶原异常凝血酶原（des-γ-carboxyprothrombin，DCP，又称PIVKA-Ⅱ）：凝血酶原是在肝脏中合成的凝血蛋白，在肝脏疾病，包括HCC患者中，依赖维生素K的γ-羧化受损，凝血酶原合成减少从而形成des-γ-羧化凝血酶原。1984年，Liebman等^[10]用放射免疫法检测了HCC患者血清PIVKA-Ⅱ水平，发现91%的患者PIVKA-Ⅱ水平显著升高。在中国国家卫生健康委员会发布的《肝细胞癌诊断与治疗标准化（2011版）》中PIVKA-Ⅱ已被纳入HCC辅助诊断标志物。在美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA），PIVKA-Ⅱ已被批准用于HCC的风险分层，但未被批准用于HCC的监测。Loglio等^[11]关于AFP、维生素K缺失或拮抗剂Ⅱ和磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3（glypican-3, GPC-3）对HCC患者的检测和预测中发现：在HCC诊断前的6～18个月中，53%的患者血清PIVKA-Ⅱ值高于确定的临界值（82 m AU/ml），准确性为86%，联合AFP，准确性进一步提高到90%。联合使用AFP和PIVKA-Ⅱ对HCC的检测具有良好的灵敏度。但是，作者也指出由于不同地区不同人种的差异问题，DCP的基线也存在差异性，并且目前的研究并没有办法解决这一差异性，这也为其成为早期诊断生物标志物带来了一定的困难。

推荐意见1：

（1）对于HCC危险人群，建议AFP作为HCC早期筛查的常规血液标志物，并需结合腹部US检查；检测频率根据目标人群风险分层决定：非高危人群1年1次，高危人群6个月1次，极高危人群3个月1次；如果AFP阳性（持续≥400 ng/ml），且排除慢性或活动性肝炎、肝硬化、睾丸或卵巢胚胎源性肿瘤以及妊娠等，建议应用动态增强CT/MRI进行临床诊断。

（2）对于AFP滴度升高者或不升高者，可联合检测AFP-L3和DCP提高早期HCC检出率（参考临界值：AFP≥200ng/ml，AFP-L3≥15%，DCP≥40m AU/ml）。

二、其他血液标志物

1.γ-谷氨酰转移酶（γ-glutamyltranspeptidase, GGT）、丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase, ALT）、天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase, AST）：GGT是一种膜结合酶，是谷胱甘肽合成所必需的酶。血清中GGT主要来源于肝脏，HCC患者GGT水平异常升高。同时，在其他肝脏疾病中，如病毒性肝炎、酒精性肝炎和肝硬化，GGT的水平也异常升高。因此，GGT不能作为筛查HCC的有效指标，其特异度仅约为30%^[12]。ALT和AST是参与人体蛋白质代谢的酶。在急性和慢性病毒性肝炎、酒精性肝炎和肝硬化等各种病因导致的肝功能损害患者中，ALT和AST水平均有不同程度的升高，而在HCC患者中，ALT和AST升高不明显甚至降低^[13,14]。

川北医学院附属医院^[15]一项关于GGT/AST比值在HBV相关HCC的诊断价值研究，PIVKA-Ⅱ、AFP联合GGT/AST比值诊断早期HCC时，较单独应用PIVKA-Ⅱ、AFP时的受试者工作特征曲线下面积（areas under the receiver operating characteristic curve, AUROCs）升高，分别为0.857对0.835和0.757对0.621，证明PIVKA-Ⅱ、AFP联合GGT/AST比值可提高这些肿瘤标志物在HCC中的早期诊断价值。

2.GPC-3是一种以糖基磷脂酰肌醇锚定细胞表面硫酸肝素蛋白聚糖的glypican家族成员，正常人体组织中GPC-3低表达，但在病变肝脏中特别是HCC，发现该蛋白过表达^[16]。近期Zhao等^[17]一项关于GP73、GPC-3和AFP在HCC早期诊断的Meta分析发现：这三种生物标志物联合检测的AUROCs为0.95，说明联合检测的诊断准确率高于GP73、GPC-3、AFP单独检测或两种联合检测。Di Tommaso等^[18]一项关于热休克蛋白70（heat shock protein 70, HSP70）、GPC-3和谷氨酰胺合成酶（glutamine synthetase, GS）在肝硬化肝细胞结节中诊断价值的研究发现：GPC-3在早期HCC诊断中的灵敏度为68.75%，特异度为90.91%，阳性预测值为91.67%，阴性预测值为66.67%。

3.高尔基蛋白73（golgiprotein73, GP73）：GP73是一种膜蛋白，通常在许多人体组织的上皮细胞中表达，也可在肝病患者的血清中检测到。血清GP73在HCC诊断中灵敏度为69%～95%，特异度为70%～93%，显著高于AFP。此外，AFP阳性的HCC患者血清GP73水平与AFP阴性的HCC患者无显著差异^[19]。近期Xiao等^[20]一项关于GP73与AFP在HCC诊断的研究中发现：虽然与健康对照组相比，GP73在HCC和慢性肝脏疾病患者（如慢性肝炎和肝硬化）中的水平显著升高，但其在慢性肝炎、肝硬化和HCC中的水平无显著差异，这是一项小样本的回顾性研究，尚需大型前瞻性研究进一步验证。

4.血清层黏连蛋白：层黏连蛋白是一种大型异源三聚糖蛋白，是正常组织上皮的重要成分^[21]。层黏连蛋白γ2是异三聚体基膜蛋白层黏连蛋白-332（α3β3γ2）的一个亚基。在癌症侵袭前，γ2链已经高度表达，这种表达与癌症的不良预后相关，其中侵入的癌细胞中γ2链以单体形式表达。近期由Yamashita等^[22]的一项研究中发现：层黏连蛋白诊断HCC的灵敏度和特异度分别为62.9%和70.5%，且层黏连蛋白基因升高的HCC患者预后较差，晚期易发生远处器官转移。血清层黏连蛋白升高与抗病毒治疗获得持续病毒学应答（sustained virological response, SVR）的慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C, CHC）患者HCC的高发生率相关。

推荐意见2：

其他血清蛋白标志物也可作为参考指标，不做常规推荐。

三、新型血液标志物

1.甲基化DNA：DNA甲基化是指在DNA甲基转移酶的作用下，在基因组Cp G二核苷酸的胞嘧啶5，碳位上共价键结合一个甲基基团。DNA甲基化、非编码DNA和组蛋白乙酰化被普遍认为是影响基因表达的主要的表观遗传修饰。其中，DNA甲基化参与基因的转录调控，维持基因组的稳定性，也是最早发现的DNA修饰途径之一。近年来，几项利用全基因组技术检测癌症DNA甲基化的研究表明，在癌症中有大量基因表现出异常的DNA甲基化谱^[23]。在HCC发生过程中，DNA甲基化是一个早期事件，包括肿瘤抑制基因甲基化水平升高或者原癌基因甲基化降低，且该变化早于驱动基因的突变。因此，对DNA甲基化机制的了解有助于阐明HCC的发病机制，且对HCC的预测、诊断、监测都有一定的帮助。

近期由Kisiel等^[24]通过应用测序技术来扩展胃肠道和肝胆肿瘤的候选甲基化DNA标志物（methylated DNA markers, MDMs）的列表，并在Ⅰ期临床应用中证明了该方法的可行性。他们在比较病例和对照组时发现，11/12区域的RNA水平存在显著差异。C-型凝集素域家族11成员A（C-type lectin domain family 11 member A, CLEC11A）和睾丸特异性Y样蛋5（testis-specific protein Y-encoded-like 5, TSPYL5）在肿瘤中显著下调，而酸性磷酸酶1（acid phosphatase 1, ACP1）、DAB2相互作用蛋白（DOC2/DAB2 interactive protein, DAB2IP）、内皮素转化酶1（endothelin converting enzyme 1, ECE1）、肝配蛋白B2（ephrin B2, EFNB2）、空通气孔同源框1（empty spiracles homeobox 1, EMX1）、同源框蛋白A1（homeobox A1, HOXA1）、血小板型磷酸果糖激酶（phosphofructokinase platelet, PFKP）、丝氨酸肽酶抑制因子KUNITZ型2（serine protease inhibitor Kunitz types 2, SPINT2）和分离蛋白1（secernin-1, SCRN1）则上调。这些新型的甲基化DNA标志物对于HCC的检测具有很高的准确性。同时他们也对比了在HCC患者肝组织和对照肝组织中甲基化，但在白细胞中没有甲基化的MDMs，这可能预示着HCC、血管侵袭或肝细胞死亡等情况。

在另一项由北京协和医院开展的关于分泌型磷蛋白1（secreted phosphoprotein 1, SPP1）和卵磷脂胆固醇脂酰基转移酶（lecithin-cholesterol acyltransferase, LCAT）作为HCC患者血清样本的诊断生物标志物的研究中^[25]，他们发现：正常情况下，SPP1在肝细胞中不表达，而在HCC中出现低甲基化和高表达。SPP1过表达与HCC早期复发、肝内转移和不良预后相关。正常情况下，LCAT在血液循环中由高密度脂蛋白（high-density lipoprotein, HDL）生成胆固醇酯，并在脂质转移蛋白（lipid transfer protein, LTP）的帮助下将其转移到载脂蛋白b。随着HCC损伤进展，血浆LCAT活性降低，在HCC中LCAT出现高甲基化和低表达，且低LCAT表达与不良预后相关。由SPP1和LCAT构建的预测模型对HCC具有预测价值，且检测基因少，成本较低，对其他肿瘤也有一定意义。

2.循环细胞游离DNA（circulating cell-free DNA,cf DNA）：cf DNA是血液中一种由细胞释放的DNA片段，目前许多实验认为cf DNA中包含针对特异肿瘤的相关基因特征，因此，通过检测cf DNA有可能进一步提高早期HCC诊断的灵敏度及特异度。

循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA, ct DNA）是肿瘤细胞更新、坏死、凋亡过程中向细胞外分泌释放并进入外周血的特异性肿瘤相关DNA片段，能够反应肿瘤细胞遗传学和表观遗传学信息。ct DNA在外周血中的浓度有较大波动，在不同肿瘤中、同种肿瘤的不同患者中、同一患者不同发病和治疗阶段，均会有较大差异。在HCC全周期管理中（早期筛查、围手术期监测、分子分型、靶向用药指导、免疫治疗用药指导、疗效监测、复发监测和预后预测等），ct DNA监测能够动态的提供肿瘤遗传学变异信息，包括点突变、插入缺失、拷贝数变异、结构变异等，以及表观遗传学变异信息，如甲基化水平变异等。这些检测靶标均是近年来研究关注的热点方向^[26,27]。目前国内正在研究中的M2P-HCC（methylation、mutation & protein, M2P）模型就是基于ct DNA技术的HCC早筛模型。M2P-HCC模型来源于HIT研究，此研究是目前国内ct DNA液体活检用于HCC早筛的唯一公开数据的前瞻性大规模队列研究，使用了获得美国FDA授予的突破性医疗器械认定（Breakthrough Device Designation）HCCscreen ^TM产品作为HCC高危人群筛查手段。HCCscreen ^TM通过同时覆盖HCC特异性靶基因甲基化、高发体细胞突变及蛋白等综合性指标的多组学液体活检技术联合进行HCC早筛。根据2021年2月披露的信息显示，HIT研究完成了对1 615例乙型肝炎表面抗原阳性患者的随访数据。结果显示，M2P-HCC模型用于HCC的筛查实现了88%的灵敏度和93%的特异度，且其筛查性能优于AFP联合US^[28]。在影像学资料尚未表现异常之前，M2P-HCC模型在发现早期HCC方面有检测价值，有望成为优于AFP的贯穿早期HCC筛查与监测HCC诊疗全流程的检测技术。

5-羟甲基胞嘧啶（5-hm C），一种由10-11转位酶氧化5-甲基胞嘧啶而产生的物质，参与了哺乳动物启动子、基因调控序列等的构建，同时也发现在癌症表达中5-hm C的修饰与其有一定关系。由上海复旦大学Cai等^[29]开展的关于循环游离DNA中的5-羟甲基胞嘧啶作为早期检测HCC的一种非侵入性方法的研究中，通过对2 554名中国受试者的cf DNA样本中获得全基因组5-hm C分析发现，区分早期HCC患者和非HCC患者灵敏度为89.6%，特异度为78.9%；分界点=27.9，显著优于基于AFP的模型，而且对于AFP阴性的HCC患者仍有较好的诊断效能，如诊断AFP＜20ng/ml的早期HCC的AUC为92.4%。这项研究为早期HCC检测及治疗提供了新的可能。

3.微小RNA（microRNA, miRNA）：miRNA是一种长度为22～24个核苷酸的非编码小RNA，它们调控转录后基因表达，以往文献报道，血清miRNA主要存在于磷脂膜形成的外泌体中，从而避免了循环中RNase的降解^[30]。因此能在血液或组织中特异、稳定地检测到，这使其成为理想的潜在肿瘤标志物。

近期在一项由苏州大学开展的关于miRNA作为HCC的生物标志物的研究中^[31]，他们在6种候选的miRNA中发现miRNA-378在HCC患者血液和组织中的表达水平明显低于对照组，表达降低与启动子高甲基化相关，miRNA-378a-3p前体RNA基因变异与HBV相关HCC的风险和预后呈正相关。另外对其他miRNA研究中也指出：miRNA-221-3p，miRNA-101-3p在肿瘤形成过程中起重要作用。miRNA-221-3p在HCC组织和血清中过表达，且miRNA-221-3p在血清中的高表达与肿瘤大小、肿瘤分期和不良预后相关。miRNA-101-3p下调与HCC的侵袭性和不良预后相关，血浆miRNA-101-3p低表达可预测更差的无病生存。

另一项山东滨州医学院开展的关于miRNA-1277作为HCC生物标志物的研究中发现^[32]，miRNA-1277在HCC患者和Hep G2细胞的血清中显著下调。抑制miRNA-1277可促进Hep G2细胞的增殖、迁移和侵袭，而过表达miRNA-1277则相反。研究还发现，作为转化生长因子-β超家族成员之一，BMP4为miRNA-1277的直接靶点，其能逆转miRNA-1277对细胞迁移和侵袭的影响。BMP4在HCC样本中表达上调，抑制BMP4可导致HCC迁移和侵袭潜能的显著降低。此外，BMP4的上调被证实是预测HCC患者不良预后的重要指标。

河南大学医学院在关于miRNA-224在HCC发生发展中的机制及其诊断和预后价值的研究中发现^[33]：HCC患者血清miRNA-224的表达水平明显高于健康对照组。此外，在肿瘤较大、分期较晚的患者中，血清miRNA-224表达较高。另外还发现，血清miRNA-224表达水平越高，患者总生存期越短，提示血清miRNA-224可作为HCC患者的预后因素。但是本研究只对HCC患者和正常人进行了对照研究，对于HCC患者与其他肝脏疾病患者的血清miRNA-224变化情况仍需进一步研究。

由中山大学附属第三医院崇雨田教授团队开展的关于HCC早期诊断的miRNA分类的研究中，对健康对照、非活动性HBsAg携带者、慢性乙型肝炎患者、乙型肝炎导致的肝硬化患者和中国4家医院确诊的HCC患者数据进行比较，确定了一个miRNA分类器（Cmi），包含7个差异表达的miRNA（miR-29a，miR-29c，miR-133a，miR-143，miR-145，miR-192和miR-505）。其检测HCC的灵敏度高于AFP，而特异度与AFP相似，对小型和早期HCC的AUC高于AFP，并可检测AFP阴性HCC^[34]。

4.lnc RNAs：长链非编码RNA（long non-codingRNAs, lnc RNAs）是指长度超过200个核苷酸的RNA，虽然它不编码蛋白质，但与多种功能有关，包括顺式或反式转录的调控、信使RNA处理的调节、翻译后对蛋白质活性的控制等。许多lnc RNA与人类疾病相关，改变lnc RNA的表达可以通过刺激细胞增殖、血管生成、免疫逃避、转移和抑制凋亡来促进癌症表型。最近Kim等^[35]开展的关于血清细胞外小囊泡-来源LINC00853作为一种新的诊断早期HCC的标志物的研究发现，lnc RNA家族成员LINC00853在HCC患者中显著表达，在早期HCC中，只有9%的早期HCC病例AFP阳性，而linc00853阳性的病例占94%。此外，97%的AFP阴性早期HCC病例LINC00853呈阳性。这些结果表明LINC00853在早期HCC的诊断能力优于AFP。此外，即使在AFP阴性的早期HCC病例中，LINC00853也呈高阳性，表明LINC00853可能在AFP阴性肿瘤患者中具有特殊的价值。

5.环状RNA：环状RNA是一种异常稳定的RNA分子，是一个外显子的3′尾部与上游外显子的5′头部相连。目前环状RNA的已知功能包括转录、剪接调节等。然而，大多数环状RNA的分子和生物学功能仍未探明。最近海军军医大学东方肝胆外科研究所的一项关于环状染色质域Y样（circular-chromodomain Y like, Circ-CDYL）驱动的非编码调节RNA网络特异性作用于早期HCC的研究中发现^[36]，Circ-CDYL在HCC的早期阶段高表达，在HCC细胞中过表达Circ-CDYL可显著促进肝癌细胞的恶性增殖、自我更新、化疗耐药性和肿瘤发生特性，对于早期HCC来说，联合分析Circ-CDYL、HDGF和HIF1AN水平时，灵敏度为75.36%，特异度为66.67%，高于AFP的诊断效能，但是在HCC晚期，AFP显示出了更高的诊断效能。这项研究为HCC早期筛查提供了新的可能性。

6.糖组学：多个研究发现患者从肝纤维化或肝硬化向HCC发展时，表现出血清N糖组学生物信号的变化，提示血清N糖组学生物信号作为HCC新型生物标志物的潜在价值。庄辉院士团队对247例HBV相关肝病患者中极早期/早期、中/晚期HCC和肝纤维化/肝硬化患者的血清N糖组学进行分析发现，通过N糖组学生物信号建立的早期诊断模型糖组学-极早期/早期HCC（very early/early stage of HCC, EHCC）在肝纤维化/肝硬化患者中检测出极早期/早期HCC的灵敏度和特异度分别为84.6%和85.0%，优于传统血液标志物AFP。此外，糖组学-EHCC模型可在临床诊断前6个月甚至12个月发现潜在的极早期/早期HCC。糖组学分析可能成为未来新的发展方向^[37]。

推荐意见3：

对于AFP反复波动但US检查无结节或AFP阴性但US检查发现结节，临床不能确诊的高危或极高危人群，使用已经商品化的新型血液标志物检测试剂盒可作为补充检测手段。

四、结论

早期HCC诊断领域已经取得了显著进展，传统的肿瘤标志物如AFP、AFP-L3和DCP等不容易在体外降解，提取及检测方法相对来说比较简单，但是此类标志物既存在受其他疾病的影响，又无法对早期HCC进行病因分析等问题，存在一定的局限性，需联合腹部US作为常规早期筛查诊断手段。而cf DNA、miRNA、Inc RNAs等基于新型血液标志物的检查方法在灵敏度、特异度或稳定性方面仍需更多大规模人群验证，尚不能用作为单独手段使用，可作为个体化筛查、监测或诊断的补充，筛选出高危的早期/极早期肝癌患者。合理地应用各种血液标志物是当前提高早期HCC检出率的关键，开发和普及更高灵敏度与特异度的血液标志物也是未来需要解决的临床问题。

执笔专家

谢婵 中山大学附属第三医院

高志良 中山大学附属第三医院

撰稿审阅专家（按照姓氏首字母排序）

窦晓光 中国医科大学附属盛京医院

林炳亮 中山大学附属第三医院

林锋 海南省人民医院

毛青 陆军军医大学第一附属医院

牛俊奇 吉林大学第一医院

任红 重庆医科大学附属第二医院

唐红 四川大学华西医院

魏来 北京清华长庚医院

张大志 重庆医科大学附属第二医院

庄辉 北京大学医学部

张鸿飞 北京清华长庚医院

张文宏 复旦大学附属华山医院

赵英仁 西安交通大学第一附属医院

利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突