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. 2021 Jul 20;29(7):696–701. [Article in Chinese] doi: 10.3760/cma.j.cn501113-20200311-00108

他汀类药物对慢性肝病肝细胞癌风险影响的M eta分析

Meta-analysis of the effects of statins on the risk of chronic liver disease and hepatocellular carcinoma

Wei Jing 1, Lvy Jiahong 1, Sun Xiaojia 1, Wu Xirun 1,通信作者：
Editor: 朱 红梅
PMCID: PMC12814130  PMID: 34371542

Abstract

Objective

To evaluate the relationship between the application of statins and the risk of hepatocellular carcinoma in patients with chronic liver disease.

Methods

PubMed, the Cochrane Library, EMBASE, Web of science, WeiPu, Wanfang Med online, and China National Knowledge Infrastructure database were searched. The literatures about statins and the risk of hepatocellular carcinoma in patients with chronic liver disease were collected, with a search deadline of February 2020. Two researchers independently conducted literature screening, data extraction, quality evaluation and proofreading. RevMan5.3 software was used for data analysis. The I2 combined withx2 test was used to evaluate the heterogeneity. Funnelplots were used to evaluate the publication bias of the included literature.

Results

A total of 12 articles were included. Statins application had significantly reduced the risk of hepatocellular carcinoma in patients with chronic liver disease (OR= 0.50, 95% CI: 0.43～0.58,P＜0.01). Subgroup analysis showed that statins had reduced the incidence rate of hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis B (OR= 0.56, 95% CI: 0.47～0.66, P＜0.01) and chronic hepatitis C (OR= 0.56, 95% CI: 0.45～0.71, P＜0.01). Lipophilic statins had significantly reduced the risk of chronic liver disease development to hepatocellular carcinoma (OR= 0.48, 95% CI: 0.39～0.59, P＜0.01), but hydrophilic statins did not reduce the incidence rate of chronic liver disease development to hepatocellular carcinoma, and the difference was not statistically significant (OR= 0.64, 95% CI: 0.36～1.14,P = 0.13).

Conclusion

Statins can effectively reduce the risk of hepatocellular carcinoma development in patients with chronic liver disease, including chronic hepatitis B and C. Among them, the lipophilic statins have a significant preventive effect on the development of chronic liver disease to hepatocellular carcinoma, but hydrophilic statins have no obvious effect.

Keywords: Hepatocellular carcinoma, Statins, Chronic liver diseases, Meta-analysis

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）是全球男性第五位常见癌症，肿瘤相关死亡率排名第二，其发病率在全世界范围内逐渐上升[1]。基于慢性乙型病毒性肝炎、慢性丙型病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝、酒精性肝病等引起的慢性肝病（chronic liver diseases, CLD）是HCC的主要危险因素。一旦进展为HCC将严重威胁生命健康，因此，早期预防至关重要。

他汀类药物作为羟甲基戊二酸单酰辅酶A（3-hydroxy-3-methy Iglutaryl coenzyme A, HMG-Co A）还原酶抑制剂，临床上主要用于降脂及预防心血管疾病。近年来多项研究结果表明其与降低肝癌、食管癌、白血病等风险有关，尤其对肝癌的发生有重要预防作用[2，3，4，5]，但目前对于高危人群慢性肝病患者的研究较少，且亲脂性与亲水性他汀类药物对HCC发病风险的预防作用存在差异与争议[6，7]。故本研究通过检索关于他汀类药物与慢性肝病中HCC发病率的文献，进行Meta分析，以提供循证医学依据。

资料与方法

1.文献检索：检索Pub Med、The Cochrane Library、Embase、Web of Science、维普、万方医学网、中国知网数据库，同时检索学位论文、会议文献，筛查纳入文献的参考文献，语言限定为中、英文，检索截止时间为2020年2月。采用主题词结合自由词的检索策略，检索词：他汀、肝癌、Statin、hydroxymethylglutaryl-coa reductase inhibitors、hepatocellular carcinoma、liver neoplasms等。

2.文献纳入标准：（1）研究类型：随机对照试验、观察性研究（病例对照研究、队列研究），研究规模、发表类型不限；（2）研究对象：慢性肝病患者；（3）干预类型定义为他汀类药物，对照组未暴露于他汀类药物；（4）结局指标：肝癌的发生率；（5）同一研究团队进行的不同年限的不同研究结果，取纳入年份、病例数、数据最多的研究。排除标准：（1）研究对象既往或同时合并其他恶性肿瘤；（2）动物实验、病例报告、综述、重复发表的研究；（3）数据不全或无法获取相关数据进行分析的文献。

3.文献筛选与资料提取：提取内容包括：第一作者姓名、发表年份、国家、年龄、研究类型，随访时长、干预措施的剂量及类型、人群特征、肝癌发生率。

4.质量评价：纳入本文的文献均采用队列或病例对照研究方法设计，属于观察性研究，以Newcastle-Ottawa Scale（NOS）质量评价标准对纳入文献进行评分[8]。

5.统计学方法：用RevMan 5.3软件进行M eta分析。二分类变量采用比值比（OR）及95%可信区间（CI）为统计量，以P＜0.05为差异有统计学意义。在可能的情况下，我们合并原始研究调整混杂因素后的OR值，否则使用原始数据来计算。采用I2结合x2检验评价异质性，若I2＜50%、P值＞0.1，采用固定效应模型进行分析；否则用随机效应模型分析，并使用敏感性分析及亚组方法分析异质性的来源。最后，采用漏斗图评估纳入文献的发表偏倚。

结果

1.文献筛选及基本情况：根据检索条件共检索到文献2652篇，通过排除重复、阅读标题及摘要得到84篇，阅读全文后最终纳入12项研究[6，7，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18]。纳入文献均为英文，队列研究7篇，病例对照研究5篇，发表年份为2012-2019年，除1篇[16]文献总人数无法获得外，余共计387065例患者，分别在美国、韩国、瑞典及中国等地进行。所有研究对象均为慢性肝病患者，纳入研究的基本情况见表1。

表1. 纳入文献的基本特征.

第一作者/年份 地区 他汀组/非他汀组（例） 年龄（岁） 人群 随访时长（年） 药物（cDDDs） 他汀类型 研究类型 NOS评分
Simon等[6]/2019 瑞典 8 334/8 334 47（M） 慢性乙型、丙型肝炎 7.9/8（Me） ≥30 ① - ③，⑤ - ⑦ 队列研究 9
Goh等[7]/2020 韩国 713/7 000 50/47（Me） 慢性乙型肝炎 7.2（Me） 28～365 ① - ④，⑥⑦ 队列研究 9
366～730
731～1 095
>1 095
German等[9]/2020 美国 40/ 62 69（M） 非酒精性脂肪肝 - - - 病例对照研究 8
Kim等[10]/2018 韩国 289/1 798 - 肝硬化 - < 180 ① - ⑦ 病例对照研究 7
180～365
365～720
≥720
Chang等[11]/2017 中国 675/ 675 56.5/57.5（M） 乙型肝炎、丙型肝炎、酒精性肝硬化 5.5/5.4（M） ≥28 - 病例对照研究 7
台湾
Mohanty等[12]/2016 美国 685/ 685 56（Me） 丙型肝炎代偿性肝硬化 - - ① - ③，⑤ - ⑦ 队列研究 7
Simon等[13]/2016 美国 4 165/4 970 53（M） 慢性丙型肝炎 6.8/8.2（Me） 28～89 ① - ③，⑤ - ⑦ 队列研究 8
90～180
> 180
Hsiang等[14]/2015 中国 1 176/52 337 58.7/58.9（Me） 慢性乙型肝炎 1.6/2.6（Me） 292（Me） - 队列研究 8
香港
McGlynn等[15]/2015 英国 213/ 637 - 慢性肝病 - - ① - ③，⑥ - ⑧ 病例对照研究 7
Lai等[16]/2013 中国 - - 慢性肝病 - - ① - ③，⑤ - ⑦ 病例对照研究 7
台湾
Tsan等[17]/2013 中国 35 023/225 841 50.4（Me） 慢性丙型肝炎 10.7（M） 28～89 ① - ③，⑤ - ⑦ 队列研究 8
台湾 90～180
> 180
Tsan等[18]/2012 中国 2 785/30 628 35.6（Me） 慢性乙型肝炎 - 28～90 ① - ③，⑤ - ⑦ 队列研究 8
台湾 91～365
> 365
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注：-：未描述；M：均数（mean）；Me：中位数（median）；①：阿托伐他汀；②：辛伐他汀；③：氟伐他汀；④：匹伐他汀；⑤：洛伐他汀；⑥：瑞舒伐他汀；⑦：普伐他汀；⑧：西立伐他汀；cDDD：累积限定日剂量；采用世界卫生组织建议的每日剂量（defined daily dose，DDD）为测量处方药数量的单位，累积日剂量（cumulative defined daily doses，cDDD）为随访期内应用药物的DDD总和

2.纳入研究的质量评价结果：采用NOS质量评价进行评分，所有纳入研究均在7～9分之间，为高质量研究。见表1。

3.Meta分析结果：12篇文献报道了慢性肝病患者中他汀类药物与肝癌发生率的关系[6，7，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18]，各研究间存在一定异质性（I2=67%,P=0.0005）；以随机效应模型方式分析，结果显示他汀类药物的使用可显著降低慢性肝病患者肝癌的发生率，差异有统计学意义（OR=0.50,95%CI：0.43～0.58, P＜0.01）。见图1。

图1. 慢性肝病患者中他汀类药物与肝癌发生率的森林图.

图1

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4.敏感性分析：为寻找异质性来源，逐一剔除单个文献，对剩余研究进行合并后观察整体异质性的变化。结果显示造成异质性偏大的最主要原因是Simon等[6]的研究。剔除此项研究后各研究间异质性较小（I2=33%、P=0.13），以固定效应模型进行分析，OR=0.51,95%CI：0.47～0.54,P＜0.01,结果与未剔除时一致，本研究结果较为稳健。见图2。

图2. 忽略Simon等[6]2019年研究后的森林图.

图2

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5.亚组分析：（1）按他汀类药物不同的化学结构进行亚组分析：3篇文献[6，7，18]将他汀类药物分为亲脂性及亲水性两组进行分析，分别合并其结果。亲脂性他汀类药物：无异质性（I2=0、P=0.41），以固定效应模型分析，亲脂性他汀类药物可降低慢性肝病进展为肝癌的风险，差异有统计学意义（OR=0.48, 95%CI：0.39～0.59）,P＜0.01）。见图3。亲水性他汀类药物：各研究间存在一定异质性（I2=77%、P=0.01），以随机效应模型分析，亲水性他汀类药物并未降低慢性肝病进展为肝癌的发病率，差异无统计学意义（OR=0.64,95% CI：0.36～1.14,P= 0.13）。见图4。

图3. 慢性肝病患者中亲脂性他汀类药物与肝癌发生率的森林图.

图3

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图4. 慢性肝病患者中亲水性他汀类药物与肝癌发生率的森林图.

图4

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（2）根据慢性肝病患者不同病因进行亚组分析，可分为慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎、非酒精性脂肪肝。5项研究[6，7，11，14，18]报道了慢性乙型肝炎患者中他汀类药物与肝癌的关系，各研究间异质性较低（I2=33%、P=0 .2），结果显示他汀类药物可降低慢性乙型肝炎患者进展为肝癌的风险，差异有统计学意义（OR=0.56，95% CI：0.47～0.66，P＜0.01），见图5。5项研究[6，11，12，13，17]报道了慢性丙型肝炎患者中他汀类药物与肝癌的关系，存在有统计学意义的异质性（I2=77%、P=0.002），结果显示他汀类药物可降低慢性丙型肝炎患者肝癌的发生率，差异有统计学意义（OR=0.56，95%CI：0.45～0.71，P＜0.01），见图6。非酒精性脂肪肝患者中他汀类药物与肝癌的文献仅有1篇（OR= 0.20,95%CI：0.07～0.60），故无法进行合并分析。

图5. 慢性乙型肝炎患者中他汀类药物与肝癌发生率的森林图.

图5

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图6. 慢性丙型肝炎患者中他汀类药物与肝癌发生率的森林图.

图6

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6.采用漏斗图分析发表偏倚：对称性不太理想，说明本研究所纳入的研究可能存在发表偏倚，见图7。

图7. 慢性肝病患者中他汀类药物与肝癌发生率的漏斗图.

图7

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讨论

本研究结果与先前的研究结果一致，Zhong等[19]进行的Meta分析表明他汀类药物的使用与原发性肝癌风险呈负相关，本研究更进一步明确了在慢性肝病高危人群中他汀类药物对肝癌发病风险的预防作用，特别是对慢性乙型、丙型肝炎进行了亚组分析，明确了病毒性肝炎中他汀类药物的使用与肝癌风险呈负相关。肝癌的主要危险因素是乙型肝炎、丙型肝炎、黄曲霉毒素污染的食品、大量饮酒、肥胖、吸烟和2型糖尿病等。其风险因素因地区而异，在中国主要为乙型肝炎和黄曲霉毒素的暴露，而在其他国家（日本、埃及）主要原因可能为HCV感染[1]。

他汀类药物为HMG-Co A还原酶抑制剂，临床上常见的有阿托伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀等，除瑞舒伐他汀及普伐他汀水溶性较强外，余亲脂性较强。本研究结果显示亲脂性他汀类药物可显著降低慢性肝病患者肝癌的发生率，亲水性他汀类药物没有观察到关联性，表明亲脂性和亲水性他汀类药物在预防肝癌方面与药物的极性有很大的关系，可能与亲脂性他汀类药物更容易进入细胞膜进而作用于细胞内各种代谢途径有关。他汀类药物在肝癌中的防治作用具体机制异常复杂，可能与以下几个方面有关：首先，多项研究结果表明他汀类药物能显著抑制HBV及HCV复制，增强抗病毒和免疫调节作用，阻止病毒性肝炎向肝癌进展[20，21]；其次，他汀类药物可抑制甲羟戊酸途径的下游产物，阻碍类异戊二烯分子如焦磷酸香叶酯和焦磷酸法尼酯的产生，抗肿瘤细胞增殖、诱导分化或凋亡[4，22，23]。

Goh等[7]研究表明他汀类药物的使用对于慢性乙型肝炎进展为肝癌的预防作用呈剂量依赖性，服用不同剂量28～365、366～730、731～1095 cDDDs和＞1095 cDDDs的他汀类药物，其调整后的O R（95%CI）分别为0.63（0.31～1.29）、0.51（0.21～1.25）、0.32（0.07～1.36）和0.17（0.06～0.48），表明累积剂量越大，降低肝癌的风险越显著。并且多项研究结果显示他汀类药物降低慢性肝病的肝癌风险作用存在剂量依赖性[11，13，17]。但由于纳入的各项研究的他汀类药物剂量分组不同，未能进行合并分析，其最优的起效剂量及药物类型仍有待进一步的循证医学证据确定。

本研究关于亲水性、亲脂性他汀类药物对于慢性肝病肝癌风险的亚组分析中，各组仅纳入3例，样本量较少，可能对结果产生一定的影响。因此，有待开展更多随机对照试验提供循证医学证据以进一步确定何种类型、剂量效果最佳。

利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明

卫晶：设计课题、检索文献、采集数据、统计分析、撰写论文；吕佳宏、孙晓佳：采集数据、对文章的知识性内容作批评性审阅；武希润：设计课题、分析数据、对文章的知识性内容作批评性审阅、获取研究经费、指导

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Articles from Chinese Journal of Hepatology are provided here courtesy of Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University

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