肝硬化为主要表现的囊性纤维化1例

Abstract

患者为青少年不明原因肝硬化，肝功能异常，胆红素高，相关血清学检查阴性，肝穿刺病理提示汇管区间质水肿，较多量炎细胞浸润，以淋巴细胞为主，纤维组织轻度增生，全外显子基因测序提示CFTR基因c.106G＞A（p.Asp36Asn）杂合突变，诊断为囊性纤维化。患者肝损害病因在我国人群中极为罕见，缺乏常规可行的诊断方法及有效的基因治疗方案，可供临床医师借鉴，提高对囊性纤维化的认识。

一、病史资料

患者女，15岁，学生，肤目黄染伴恶心乏力2个月，当地医院查肝功能异常：总胆红素215.7μmol/L，直接胆红素160.7μmol/L,ALT 542U/L， AST 732U/L；血常规示血红蛋白92g/L，腹部B超提示肝实质回声增粗增密（肝硬化），为进一步诊治至我院。既往无特殊疾病史，发病前无用药史，无毒物接触史；其家族中无肝病史。入院查体皮肤巩膜黄染，余无特殊。入院初步诊断：肝硬化原因待查，贫血。

患者入院后查：血红蛋白82g/L；肝功能：总胆红素60μmol/L，直接胆红素52μmol/L，丙氨酸转氨酶（ALT） 234U/L，天冬氨酸转氨酶（AST）228U/L，γ-谷氨酰转移酶（GGT）94U/L，碱性磷酸酶（ALP）107U/L；凝血酶原活动度75.4%，病毒性肝炎血清病毒学检查阴性；甲状腺功能正常；血清铜、24h尿酮及铜蓝蛋白正常；自身免疫肝病抗体正常；因患者同时有贫血，故完善贫血四项及Coombs试验阴性，外周血细胞涂片未见异常红细胞。影像学检查：上腹部CT平扫＋增强（图1）：肝实质大片低密度灶，延迟性强化，融合性肝纤维化可能，门静脉周围水肿；上腹部MR平扫＋增强：肝左叶右前叶信号异常，融合性肝纤维化可能，门静脉周围水肿。征得患者家属同意后，行肝穿刺，将肝右叶穿刺的两条肝组织送检，病理示（图2）：肝小叶结构紊乱，肝细胞浊肿、变性、局灶气球样变，小叶内点灶状坏死，3区周围坏死较明显，其周围肝窦隙有扩张，汇管区扩大，可见汇管区约16个左右，界板尚完整，个别有破坏，轻度界板炎，汇管区间质水肿，较多量炎细胞浸润，以淋巴细胞为主，少量嗜酸性粒细胞、急性粒细胞，胆管数量未见增加，未见胆管炎及胆管硬化现象，纤维组织轻度增生。病变示轻度慢性肝炎（G2S1）。

图1. 上腹部CT图像.

注：A：平扫：肝左叶乃右叶见大片状低密度区；B：动脉期：低密度区增强后可见强化；C：门静脉期：可见门静脉周围水肿；D：延迟期：持续强化

图2. 肝脏组织病理图.

注：汇管区间质水肿，较多量淋巴细胞、嗜酸性粒细胞等炎细胞浸润（×200）

该患者为青少年女性，目前相关血清学指标阴性，且无用药史、饮酒史，故考虑其免疫性肝病、遗传代谢性肝病可能较大，肝穿刺病理未提示免疫性肝病相关表现，故征得患者及其父母同意后，行全外显子基因检测，测序结果提示：囊性纤维化跨膜传导因子（CFTR）基因c.106G＞A （p.Asp36Asn）杂合突变，以及UGT1A1基因启动子TA7/TA7纯合突变。该患者检测出两种基因突变，UGT1A1基因突变导致Gilbert综合征，但其表现为间接胆红素升高，且不会导致肝硬化，预后多良好，故考虑本病为CFTR基因突变引起的囊性纤维化（cystic fibrosis, CF）引起。追究其基因突变来源，征得其父母同意后行CFTR基因检测，结果提示其父亲CFTR基因杂合突变，考虑其突变基因来源于其父亲。

进一步完善胸部CT未见异常，肺功能检查：FEV1/FVC≥70%，FEV1≥80%预计值，通气功能正常，DLCO≥ 80%预计值，弥散功能正常。空腹及餐后血糖正常；血淀粉酶正常。汗液试验尚未在临床常规开展，故无法进行检测。根据相关检查结果，考虑该患者为仅累及肝脏的CF，为罕见病例。该患者经过熊去氧胆酸退黄等退黄、护肝治疗后，肝功能逐渐好转。

二、讨论

囊性纤维化是由CFTR基因突变引起的一种常染色体隐性遗传病，可累及肺、胰腺、肝脏、肠道、甲状腺、汗腺等多个外分泌器官^[1]。因CFTR突变导致内膜上皮细胞顶端CAMP调节的氯离子通道功能障碍，外分泌腺细胞异常分泌并积滞于导管及腺泡中，造成肺、气道、胰腺、肠道、胆道等的腺管被黏稠分泌物堵塞^[2,3]。在肝胆系统中，CFTR位于胆管和胆囊上皮细胞内膜顶端，其编码的蛋白通过增加胆管顶端氯离子的分泌来调节胆汁的液体和电解质含量，产生氯离子的跨膜梯度，导致胆汁流动性增加和胆汁碱化。然而肝硬化发展的机制尚不清楚，似乎这些变化会导致胆汁淤积，引起胆管周围炎症、胆管细胞损伤、胆管增生、门静脉周围纤维化和肝脏纤维化^[4,5]。因此，囊性纤维化性肝病通常表现为一种胆汁淤积性肝病，伴有典型的局灶性胆汁性肝硬化的肝脏病变，许多患者还可出现脂肪变。该病临床表现多样，国内报道病例多以肺部感染儿童患者多见，对于单纯以肝脏疾病为主要表现的报道较少，流行病学资料显示，囊性纤维化相关肝病在儿童和年轻患者中发生率为2%～37%^[6]。且文献报道的囊性纤维化患者有生长发育迟缓、无胆囊、陶土样大便、肝脾肿大、呼吸道感染症状。本例患者为青少年女性，完善胸部CT、肺功能、淀粉酶、甲状腺等相关检查后，排除其他系统损害，单纯以肝脏病变为主要表现，未见上述表现，生长发育良好，实属罕见，但不排除随着年龄增长会出现呼吸道症状可能。

目前CF的诊断主要依靠临床表现、新生儿筛查、家族史、汗液实验和基因检测^[7]。我国日前尚未常规开展汗液实验，因此基因检测在该病的诊断中至关重要。目前已鉴定超过2000种导致囊性纤维化的CFTR基因突变类型，以del F508突变最多见，而在我国、日本及韩国均未发现，研究发现中国CF患者的基因突变类别与西方人差别很大。本例患者行基因检测发现c.106G＞A（p.Asp36Asn）杂合突变（杂合突变概率为25%），与既往国内报道病例杂合突变基因不同，但因不同种族、地区基因突变会有不同。并征得其父母同意后行相关基因检测，结果提示其父亲为CFTR基因杂合子，其突变来源于其父亲，故诊断为CF。该例患者同时检测出UGT1A1基因突变，但UGT1A1基因突变导致的Gilbert综合征表现为间接胆红素升高，且预后多良好，故考虑CF诊断。但该患者影像及病理未见明显CF相关肝病表现，而CF肝病临床可有多种表现，从无症状到轻度胆酶升高，到脂肪变和肝脾肿大，再到失代偿期肝硬化、门静脉高压。该患者外院查肝脏B超提示“肝硬化”，而行肝脏穿刺活检后，未见“假小叶”、明显肝纤维化等肝硬化表现，门静脉高压不明显，故肝硬化诊断尚需斟酌。CT提示肝内密度不均，门静脉周围水肿，因此该患者可能处于疾病较轻或早期阶段，病理未见特异性，因CT提示肝内密度不均，肝内病变不一，故考虑可能与穿刺时部位有关。但CF暂时缺乏有效根治方去，有赖于将来基因技术的提高提供新一代基因疗法，目前主要以延缓相关伴发疾病进展，对症治疗，提高患者生活质量。

该患者入院时同时存在贫血，且临床表现以胆红素升高为主，贫血与高胆红素血症是否有联系。原因考虑有溶血性黄疸、遗传性球形红细胞增多症、地中海贫血，但患者胆红素已直接胆红素升高为主，查贫血四项及Coombs试验阴性，外周血细胞涂片未见异常红细胞，且基因检测结果未见相关基因突变，故考虑贫血与胆红素无关联。仔细询问，该患者挑食，体型偏瘦，生长发育期，考虑为营养摄入不足引起。

综上所述，本例患者为青少年女性，首次发病，症状不典型，单纯以肝病为主要表现，无其他系统症状，难以诊断。CF的诊断主要依靠基因检测并结合一个或多个系统的临床表现。此病例为临床医师在工作中提供思路，并并需进一步跟踪随访患者，以明确有无其他系统损害及肝脏预后。

引用本文：

阚延婷，吴卫锋，杨永峰．肝硬化为主要表现的囊性纤维化1例[J].中华肝脏病杂志，2023， 31(10):1087-1089.DOI:10.3760/cma.j.cn501113-20230202-00030.

利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明

阚延婷：采集病史及撰写初稿；吴卫锋：查阅文献以及收集临床资料；杨永峰：提出论文思路并审阅修改文章