Abstract
报告1例经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）后重度黄疸患者，首诊为特发性非硬化性门静脉高压（INCPH），术后进行性黄疸加重、恶性贫血，经血液学、影像学、病理学等检查，确诊为自身免疫性胃炎（AMGA）合并TIPS相关的机械性损伤所致黄疸。
Keywords: 黄疸，溶血性, 贫血，恶性, 自身免疫性胃炎, 门体分流术，经颈静脉肝内, 特发性非硬化性门静脉高压
经颈静脉肝内门体分流术（transjugular interhepatic portosystemicstent-shunt,TIPS）术后黄疸自20世纪90年代首次报告以来，少有报道，多考虑为分流后门静脉血流减少、肝脏灌注不足所致的肝功能损害甚至肝衰竭，因而多为肝细胞性黄疸；而支架置入引起的红细胞机械性损伤更是罕见报告。该病例报告中，患者术后出现贫血、黄疸加重，通过全面筛查，考虑该患者为A型胃炎并恶性贫血（巨幼红细胞性贫血）合并TIPS术后红细胞机械损伤所致。
一、病例资料
女性患者，44岁，以不明原因黄疸起病，持续2月余、进行性加重2周，伴发热（体温最高37.7℃）、纳差、尿色持续加深，无腹胀痛、寒战、陶土样便；于当地医院对症治疗后效果不佳，遂收入我院。
既往于13年前行剖宫产，有输血史，无输血反应；10余年前诊断为“特发性门静脉高压”；1年余前于我院行TIPS术（食管胃底静脉曲张破裂出血二级预防）；无饮酒史、药物及毒物接触史；否认家族遗传病史。查体：睑结膜稍苍白，K-F环阴性，皮肤、巩膜黄染；腹部触软，脾肋下约4cm；其余体征阴性。
入院后常规检查见表1，血常规+红/血细胞形态：网织红细胞绝对值70.7×109/L，网织红细胞比率5.24%；镜检：成熟红细胞明显大小不一，可见巨大红细胞、泪滴形等畸形红细胞。Ham′s试验阴性；Coomb′s试验阴性，蔗糖溶血试验阴性。骨髓穿刺涂片结果如图1：巨幼细胞性贫血，WT1基因阴性；活检及免疫组织化学：骨髓增生活跃，红系比例增高，部分细胞巨幼样变；流式细胞术：有核红细胞比值明显增高；染色体核型正常。肝活检结果如图2。贫血相关检查：维生素B12（VB12）66pg/ml，促红细胞生成素＞782mIU/ml，内因子抗体52.37μmol/L；胃泌素-17 40.0pmol/L。予以洗涤红细胞输注无改善，口服补充叶酸、维生素B12，疗效欠佳。胃镜检查提示：胃底体部萎缩（图3）。且壁细胞抗体及内因子抗体阳性，考虑A型胃炎，予甲钴胺、叶酸治疗后病情迅速好转，随即出院。随访3个月，甲钴胺减量维持治疗，指标好转，症状未再复发（图4）。
表1. 患者2次住院常规检查结果对照表.
| 实验室检查 | 首次入院 | 二次入院 | 出院3个月随访 |
|---|---|---|---|
| 肝肾功能 | ALT 16.0 U/L | ALT 26.0 U/L | ALT 31.0 U/L |
| AST 20.0 U/L | AST 69.0 U/L | AST 34.0 U/L | |
| Alb 41.0 g/L | Alb 34.8 g/L | Alb 40.4 g/L | |
| TBil 27.6 μmol/L | TBil 120.3 μmol/L | TBil 56.98 μmol/L | |
| IBil 22.62 μmol/L | IBil 103.4 μmol/L | IBil 46.71 μmol/L | |
| 血常规 | WBC 2.13×109/L | WBC 1.06×109/L, | WBC 1.71×109/L |
| RBC 3.57×1012/L | RBC 1.35×1012/L | RBC 4.19×1012/L | |
| Hb 94 g/L | Hb 50 g/L | Hb 107 g/L | |
| PLT 56×109/L | PLT 27×109/L | ||
| RET 70.7×109/L | |||
| RET% 5.24 | |||
| 凝血功能 | PT 13.20 s | PT 13.20 s | |
| INR 1.17 | INR 1.18 | ||
| D-Dimer 19.8 mg/L | D-Dimer 7.3 mg/L | ||
| Fib 1.85 g/L | Fib 1.93 g/L | ||
| 尿常规 | UBG（-） | UBG（-） | UBG（-） |
| Bil（-） | Bil（-） | Bil（-） | |
| 病毒学检查 | HBsAg（-），Anti-HCV（-），EBV DNA（-），CMV DNA（-）; | ||
| 其他血液学检查 | AMA-M2（-），SP100（-），GP210（-）；ANA（-），ASMA（-），LKM-1（-），IgG 17.50 g/L（7~16 g/L）；α-1抗胰蛋白酶正常，铜蓝蛋白正常，血清铁、铁蛋白正常，甲状腺功能正常； | ||
| 影像学检查 | 肝脏体积缩小、肝裂增宽，脾脏体积增大，腹盆腔少量液体密度影，门静脉主干及左右支管腔增粗，内见条状低密度充盈缺损，无明显强化；食管末端、胃底周围及脾门区见迂曲血管影 | 与前次CT相比，门静脉主干与下腔静脉间见高密度支架影 | |
| 内镜检查及萎缩性胃炎抗体二项检查 | 食管胃底静脉曲张（GOV2，重度）破裂出血 | 胃体黏膜萎缩，胃窦黏膜尚可，胃窦部溃疡。诊为食管胃底静脉曲张治疗术后；A型胃炎；胃体排胶溃疡；（图3）抗内因子抗体IgG：(+）；抗胃壁细胞抗体IgG：（+） | |
| 肝静脉压力梯度测定 | HVPG 16 mmHg | ||
| 病理学检查 | 肝板结构尚存，肝组织结构基本正常，汇管区间质纤维化，汇管区门静脉支扩张。（图2） | （贲门口下方）黏膜轻度炎症，查见细菌菌落 | |
注：ALT：丙氨酸转氨酶；AST：天冬氨酸转氨酶；Alb：白蛋白；TBil：总胆红素；IBil：间接胆红素；WBC：白细胞计数；RBC：红细胞计数；Hb：血红蛋白；PLT：血小板计数；RET：网织红细胞；RET%：网织红细胞比率；PT：凝血酶原时间；INR：国际标准化比率；D-Dimer：D-二聚体；Fib：纤维蛋白原；UBG：尿胆原；Bil：尿胆红素；HBsAg：乙型肝炎表面抗原；Anti-HCV：丙型肝炎病毒抗体；EBV：EB病毒；CMV：巨细胞病毒；AMA-M2：抗线粒体抗体M2型；SP100：可溶性酸性磷酸化核蛋白抗体；GP210：人抗核膜糖蛋白210抗体；ANA：抗核抗体；ASMA：α-平滑肌肌动蛋白；LKM-1：抗肝肾微粒体抗体-1；IgG：免疫球蛋白G；HVPG：肝静脉压力梯度
图1. 患者外周血涂片及骨髓涂片HE染色.
注：A：外周血涂片，白细胞分布明显减低，中性中、晚幼粒细胞占2%；成熟红细胞明显大小不一，可见巨大红细胞、泪滴形等畸形细胞；血小板少见。B：骨髓涂片，红系增生明显活跃，可见巨幼样改变，成熟红细胞大小不一，多数偏大；粒系增生活跃，部分中性粒细胞可见巨幼样改变，可见巨形杆状核粒细胞，部分分叶核粒细胞分叶过多
图2. 进展性黄疸患者肝活检病理图片HE染色.
注：A（视野倍数10×）：肝板结构尚存，肝组织结构基本正常；B（视野倍数20×）：汇管区间质纤维化；C（视野倍数40×）：汇管区门静脉支扩张
图3. 进展性黄疸患者胃镜检查结果.
注：A：食管下段；B：胃底黏膜萎缩伴排胶溃疡；C：胃窦黏膜未见萎缩；D：胃体黏膜萎缩
图4. 患者治疗前后血液学指标的变化.
注：TBil：总胆红素；IBil：间接胆红素；Hb：血红蛋白；PLT：血小板计数；其中甲钴胺、叶酸应用至第11日复查
二、讨论
综上所述，该患者门静脉高压表现明显，肝功能基本正常，且无肝硬化相关急、慢性肝病病因，其特发性非肝硬化性门静脉高压诊断明确[1]。该患者TIPS治疗效果较好且无并发症。本次因急性进展性黄疸、间接胆红素升高为主入院，结合TIPS术后应首先考虑肝细胞性黄疸；但该患者既往胆红素正常且转氨酶正常，无胆汁淤积、胆系梗阻，则需考虑溶血性黄疸。其血液学专科检查诊断为巨幼红细胞性贫血并原位溶血，胃镜相关诊断为A型胃炎，NRS2002营养风险筛查评分为2～3分提示营养不良，且素食习惯加重VB12缺乏，均为其恶性贫血、溶血性黄疸症状的原因；因此，补充叶酸、甲钴胺治疗后症状好转明显。
A型胃炎又称自身免疫性化生型萎缩性胃炎（autoimmune metaplastic atrophic gastritis,AMAG），发病率约2%，多见于女性及其他自身免疫性疾病者[2]。该病由于壁细胞抗体、内因子抗体等自身免疫性抗体水平升高，导致壁细胞破坏增加，内因子来源减少，进而导致VB12吸收障碍，从而并发巨幼细胞性贫血（又称恶性贫血）；内镜及病理可见胃窦黏膜正常、胃体黏膜萎缩。然而，A型胃炎导致严重溶血性黄疸的报道较为罕见，该病例中可能与门静脉高压所致的脾功能亢进及TIPS支架所致的红细胞机械性破坏增多有关。
TIPS术后严重溶血性黄疸同样罕见。根据既往研究，置入物高流量剪切应力会引起红细胞机械性损伤，可引起明显的溶血现象；相较于心脏瓣膜，TIPS支架内的流速更小，但支架裸金属段仍存在机械破坏的潜在可能，且支架内的流速随时间增加、碰撞概率增加，溶血风险增加[3]。本病例中，巨幼红细胞性贫血致红细胞变形能力下降，门静脉循环期间应力大于耐受力，导致溶血[4]。同时，受损的红细胞由于脾功能亢进破坏增加，非结合胆红素量超过肝脏代偿能力，表现为严重的溶血性黄疸[5,6]。因此，该患者的溶血性黄疸可能为巨幼红细胞性贫血并原位溶血、支架机械破坏及脾功能亢进等综合因素所致。
综上所述，TIPS术后黄疸并不多见，但成因较为复杂，除考虑术后肝衰竭外，还应考虑支架对红细胞机械性损伤。值得注意的是，该病例中患者黄疸及贫血难以用疾病的“一元论”解释，需用“二元论”来阐述疾病机制。此外，该患者特发性门静脉高压、A型胃炎等疾病均可能为免疫相关疾病，提示对于患者的特殊疾病类型应进行关联性疾病筛查和长期随访。
Acknowledgments
志谢 首都医科大学附属北京友谊医院赵新颜主任医师、王昱医师协助病理阅片
引用本文：
吴琼，张春清，赵连晖，等．经颈静脉肝内门体分流术后进展性黄疸1例[J]．中华肝脏病杂志，2023,31（2）:186-188.DOI:10.3760/cma.j.cn501113-20220502-00235.
作者贡献声明
吴琼、张春清、赵连晖、王广川：酝酿和设计实验，实施研究，采集数据，分析/解释数据，撰写文章，对文章的知识性内容作批评性审阅
利益冲突
所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献
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