成人甲型肝炎疫苗接种专家建议

Abstract

Hepatitis A is a significant global public health concern, with severe clinical symptoms in adult cases that can progress to acute hepatic failure. With the implementation of comprehensive prevention and control measures based on vaccination, the reported incidence of hepatitis A in children has notably decreased in China, while the incidence of hepatitis A in adults has gradually increased. Vaccination against hepatitis A in adults remains a crucial preventive measure. This recommendation is formulated based on the World Health Organization's position paper on hepatitis A vaccines（2022）, incorporating the latest domestic and international research advancements and opinions from domestic experts. Its aim is to provide recommendations for hepatitis A vaccination among Chinese adults, offering evidence for public health and vaccination professionals to scientifically use hepatitis A vaccines and maximize their preventive efficacy, thereby enhancing hepatitis A prevention and control efforts.

甲型肝炎（简称甲肝）是全球严重的公共卫生问题之一，是由甲型肝炎病毒（hepatitis A virus，HAV）引起的一种急性消化道传染病。该病毒主要通过粪-口途径传播，可通过被病毒污染的食品或水摄入，或者直接或间接接触HAV感染者而被感染。成人感染HAV后，较儿童感染者临床症状重，可进展为急性肝衰竭。2019年全球疾病负担数据库（Global Burden of Disease Collaborative Network，GBD）显示^[1]，全球每年有急性HAV感染者1.59亿人，导致3.9万人死亡和230万人伤残^{[2, 3]}。2016年世界卫生组织（World Health Organization，WHO）提出了“2030年消除病毒性肝炎作为公共卫生危害”的全球目标。中国于2008年将甲肝疫苗纳入国家免疫规划，儿童甲肝疫苗接种率提升，加之社会经济和卫生条件的改善，使得近年来甲肝发病率大幅度降低，但成人甲肝发病比例逐渐上升。成人接种甲肝疫苗是预防甲肝的重要措施。《健康中国行动（2019—2030年）》明确建议，对感染后易造成传播HAV的人群，如食品生产经营从业人员、托幼机构工作人员、集体生活人员等接种甲肝疫苗。美国、韩国已有成人甲肝疫苗接种的推荐意见^{[4, 5, 6]}。目前，中国尚无专门针对成人甲肝疫苗接种的推荐意见。为助力WHO消除病毒性肝炎目标和健康中国行动计划，中国肝炎防治基金会组织专家，根据现有甲肝病原学、临床学、流行病学，以及甲肝疫苗免疫原性、安全性和持久性等研究证据形成本专家建议，提出成人甲肝疫苗接种的推荐意见，为公共卫生和预防接种专业人员在科学使用甲肝疫苗及其最佳免疫效果提供证据，提高甲肝的防控水平。

一、. 病原学

（一）. HAV形态、基因组、生活史和基因型

HAV属于小核糖核酸病毒科（Picornaviridae family），肝病毒属（Hepatovirus genus），球形，直径27～32nm，核壳呈二十面体，基因组为单链线性正链RNA，长约7.5kb，含有一个大的开放读码框（open reading frame，ORF），编码结构蛋白和非结构蛋白^{[7, 8]}。

血液中的HAV由宿主细胞来源的包膜包裹，称为准包膜病毒；而随粪便排出的HAV无包膜，以无包膜病毒形式存在^{[9, 10]}。HAV在肝细胞内复制，通过胆汁排至肠道，而后随粪便排出体外。HAV既可以感染人，也可以感染黑猩猩、狨猴和猕猴等非人灵长类动物。HAV可在多种人或猴细胞株中复制，在培养细胞中生长缓慢、滴度低，一般不产生细胞病变^{[11, 12]}。

HAV分为6个不同的基因型（Ⅰ～Ⅵ）^[13]，其中基因型Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ感染人类，可分为不同的基因亚型（ⅠA，ⅠB；ⅡA，ⅡB；ⅢA，ⅢB亚型）；基因型Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ见于猿猴。HAV基因分型对于确认HAV感染来源和确定传播途径具有重要的提示作用^{[7, 14]}。

交叉中和实验表明，HAV仅有1个血清型，HAV中和抗原表位主要氨基酸序列保守，甲肝疫苗诱导的中和抗体对不同基因型的HAV均具有相似的中和效果^{[7, 11, 14]}。

（二）. 理化特性

HAV对外界抵抗力强。在不同水质中能存活数天至数月，耐热、耐酸、耐氯仿等有机溶剂，60℃1h仍可存活。100℃煮沸5min可灭活HAV，余氯（10～15）×10^-6 30min等可灭活HAV^{[11, 12, 14]}。

二、. 自然史

急性HAV感染为自限性过程，绝大多数感染者的临床症状和生物化学指标于3个月内完全恢复，不会发展为慢性肝炎。HAV感染后可终身免疫，康复后不会再次感染。急性肝衰竭的发生率不足1%。

HAV感染者在潜伏期末、症状出现后都具有传染性。在临床发病前2～3周可从粪便中排出HAV，在血清丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）达高峰前平均17d，血清中可检测到HAV RNA；病毒血症期一般持续5～7周，免疫功能障碍患者的病毒血症可持续较长时间；粪便排毒平均5～6周，最长可达3个月^{[15, 16, 17, 18]}。

三、. 发病机制

HAV在肝细胞中复制，感染早期HAV大量增殖，轻微破坏肝细胞；人类白细胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）HAV特异性CD8⁺T淋巴细胞和分泌的细胞因子介导对肝细胞的损伤。γ干扰素（interferon-γ，IFN-γ）在清除肝细胞内病毒方面发挥核心作用。过度的宿主应答（表现为急性感染期循环中HAV RNA水平明显降低）与重症肝炎相关。感染后期，抗-HAV抗体可通过免疫复合物机制进一步导致肝细胞损伤^{[19, 20, 21, 22]}。

四、. 流行病学

（一）. 流行趋势与疾病负担

1.全球甲肝流行趋势与疾病负担：甲肝在全球普遍流行，主要以散发病例为主。HAV流行率具有明显地区差异，常见于卫生条件差和卫生习惯欠佳的低收入和中等收入国家。根据HAV流行率高低可分为高度、中度或低度流行地区。

全球每年报告HAV发病约150万例，但由于＜6岁儿童感染HAV后多表现为无症状病例，因此，估算全球每年HAV真实感染者超过1.59亿。全球66%的急性甲肝病例和97%的甲肝死亡病例发生在低收入和中低收入国家^[23]。

随着社会经济条件和个人卫生条件改善，以及儿童甲肝疫苗接种，儿童期HAV感染减少，更多见的是成人感染HAV后发生急性甲肝。在经济发达的低流行地区，甲肝病例主要以成人为主，如日本、韩国和美国等国家甲肝发病集中在20～50岁人群^{[3, 24, 25]}；在亚洲、拉丁美洲等大多数中等收入地区，HAV以中度流行和低度流行并存，青少年和成年人中也因存在较大比例的易感人群，易发生社区暴发疫情^[26]。美国2016—2023年期间出现的成人甲肝暴发疫情，报告发病4.46万例，住院2.73万人，死亡425人^[27]。Andani等^[28]对欧洲甲肝疫情的综述分析显示，甲肝发病的高风险人群也主要为成人。

2.中国甲肝流行趋势与疾病负担：中国既往是HAV高流行地区。1988年上海曾暴发大规模甲肝流行，共报告发病292301人，死亡11人^{[29, 30]}。自2008年甲肝疫苗纳入国家免疫规划后，随着儿童甲肝疫苗接种率提升，以及社会经济和卫生条件的改善，近年中国甲肝报告病例数和发病率已大幅下降^{[31, 32]}，由1991年的55.69/10万下降至2020年的1.06/10万^[31]。甲肝突发公共卫生事件数量也显著减少。甲肝疫苗纳入免疫规划前，全国每年报告甲肝暴发疫情数十起，主要集中在学龄前和学龄儿童。近年全国甲肝少有暴发疫情发生，仅在部分地区出现成人甲肝的高发。

中国甲肝报告病例的年龄特征变化显著，成人甲肝发病问题逐渐显现。2016年已有超过半数的报告病例为40岁以上人群^[33]；2020年1—3月，辽宁省大连市和丹东市甲肝报告病例数较往年同期增加了77.6%，分别集中在该两市30～54岁和30～49岁的成年人中，占病例85.4%和82.6%^[34]；同期，在山东省烟台市暴发了甲肝疫情，病例均为25岁以上成人^[35]。此外，辽宁、贵州、重庆、广西和云南等地区对部分市区报告甲肝发病年龄特征分析也显示成人高发的特点^{[36, 37, 38]}。根据全国人群血清流行病学调查数据，中国1988—2004年出生队列人群（19～35岁）由于甲肝疫苗接种率低，且随着卫生条件改善，大部分人未能通过自然感染获得保护性抗体，因此，目前该年龄段人群整体甲肝抗体流行率较低（不足50%），存在较多易感人群，是甲肝发病的高风险人群^[39]。

尽管甲肝发病后多为对症治疗，且预后良好，但在中国8省医疗机构中，针对2015—2017年甲肝病例的医疗费用调查数据显示，甲肝病例的经济负担仍较大，约16612.43元/人，其中成人病患平均误工27.9人/d，误工导致的间接费用平均为6581.42元/人^[40]。此外，2001年苏景宽等^[41]也对部队甲肝患者费用进行了调查，每例战士患者因病耗资1861.96元，部队每年每10万人因甲肝发病损失187100.42元。

（二）. 流行特征

1.传染源：甲肝传染源为潜伏期末、急性期和隐性HAV感染者，后者数量远较前两者多^[42]。感染HAV后2～3周即随粪便排出病毒，发病后可持续排毒平均约3周，最长可达3个月。急性期患者可分为急性黄疸型肝炎和无黄疸型肝炎患者。其中从潜伏期末期到黄疸出现后1～2d内，患者粪便中的病毒数量最多，传染性强，但由于在黄疸前期的患者一般不易被确诊和及时隔离，从而成为传染源。临床病例中，急性无黄疸型肝炎病例占急性病例总数的50%～90%，是危险的传染源，尤其是6岁以下的儿童，90%以上为急性无黄疸型肝炎。由于此型患者症状不典型，易被误诊，传播机会多^[43]。隐性感染者无明显临床症状，但随粪便可排出HAV，因其活动范围大，可能成为暴发的传染源。因此，早发现和早隔离传染源，对控制HAV的传播有重要意义^{[43, 44]}。

2.传播途径：HAV主要通过粪-口途径传播，易感者摄入了被HAV感染者粪便污染的食物或水而感染，也有可能通过与感染者密切接触或间接接触而感染^{[43, 45]}。

（1）食物尤其是毛蚶、牡蛎等贝类，由于借滤水呼吸和摄食，可将污水中的HAV浓缩积聚在其消化腺中^[46]。近期在HAV低流行国家发生的几起甲肝疫情与受污染的食物有关，被污染的海鲜是主要的传播食物之一，还包括进口冷冻食品，如冷冻浆果、蔬菜和即食食品等^{[47, 48, 49]}。

（2）饮用被HAV污染的水也会造成HAV感染^[50]。该情况在不发达和卫生条件欠佳的地区比较常见，恶劣的环境卫生条件会使感染者随粪便排出的HAV污染饮用水，进而造成感染和暴发流行^{[51, 52]}。

（3）男男性行为（men who have sex with men，MSM）人群通过性行为引起的人与人之间的直接传播也是一种重要的HAV传播方式^{[8, 53, 54]}。2016年，欧洲甲肝暴发，发病人群主要为MSM者，调查发现，几乎所有男性患者在甲肝发病前都与MSM者发生过无保护的性行为^{[8, 54]}。

（4）在极少数情况下，HAV通过输血或血液制品传播^[4]。此外，在实验感染的非人灵长类动物及人类唾液中也检测到HAV，但尚无唾液传播HAV的证据^[4]。

3.易感人群：凡是以前没有感染过HAV且没有接种过甲肝疫苗者，均可能感染HAV^[45]。在高流行区，大多数HAV感染发生在幼儿期^[44]。曾感染过HAV或接种过甲肝疫苗者可以获得持久的免疫力^[8]。

以下人群易被HAV感染且易传播：

（1）食品生产经营从业人员：接触水产品、生鲜制品者易被感染HAV，一旦感染，可污染大量食物，在食用者中造成甲肝暴发^{[44, 45]}。

（2）托幼机构工作人员：托幼机构工作人员易被无症状排毒期的甲肝患儿感染进而造成传播^[43]。

（3）集体生活人员：一般情况下，日常生活接触传播是散发性甲肝的主要传播方式，而在集体单位如学校、军队和监狱等场所甲肝发病率较高^[43]。

（4）灾区人群：洪涝、台风、旱灾和地震等灾害容易造成环境破坏、水源及食品污染，当卫生条件不足，不能提供清洁水源时，人群易通过被HAV污染的水感染^[44]。

（5）MSM：由于MSM存在多性伴和多性交方式（如肛交、口交、肛口交等），为粪-口途径传播提供了便利。部分研究显示，人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染导致的免疫力下降会增加感染HAV的风险。有研究表明^[55]，在甲肝症状发作时，HIV-1感染患者的HAV载量更高，免疫系统较弱，无法对HAV感染做出充分应答，从而导致高HAV载量和延长病毒血症期。中国台湾一项研究显示^[56]，在1268例急性甲肝病例中，601例（47.4%）合并感染了HIV，其中大多数是MSM（98.4%）。因此，MSM中更可能发生甲肝暴发。在发达国家，包括部分欧洲国家和美国、澳大利亚，MSM中的甲肝暴发相当频繁^{[53, 54]}。这凸显出针对这些高危人群开展甲肝疫苗接种的必要性。

（6）到HAV中、高流行地区的国际旅行者：从低度流行地区/国家（西欧国家、美国、澳大利亚等）到中高度流行地区（非洲、南亚）的国际旅行者有较高感染风险，尤其在不重视食品卫生或生食、半生食海产贝壳类时更易感染，去这些中高度流行地区的旅客应该提前接种甲肝疫苗^{[8, 44]}。

4.感染HAV后重症风险高的人群：慢性肝病患者和老年人群等免疫功能低下人群感染HAV后由于自愈率低，容易发生严重后果，如慢性或慢加急性肝衰竭等^{[8, 43, 44]}。

五、. 实验室检查

（一）. 生物化学检测

肝功能生物化学检测主要为血清ALT、天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）（可＞1000U/L）和胆红素升高（常≤171μmol/L）。病情严重者凝血酶原活动度（prothrombin activity，PTA）下降，肝衰竭时PTA≤40%，或国际标准化比值（international normalized ratio，INR）升高。

（二）. 血清学检测

HAV感染后，首先出现抗-HAV Ig M。有症状和无症状患者体内均可检出抗-HAV Ig M。通常在临床症状出现前5～10d，或出现临床症状后5～10d，可在血清中检测到抗-HAV Ig M，在血清中持续存在约4～6个月，滴度逐渐降低至检测不到的水平^{[57, 58, 59, 60, 61]}。抗-HAV Ig M阳性可作为急性甲肝的诊断依据之一^[62]。抗-HAV Ig G阳性略晚于抗-HAV Ig M，滴度逐渐升高，可持续多年，甚至终生，说明对HAV感染有免疫力。抗-HAV Ig G阳性，表明有HAV既往感染史或免疫史^[57]。抗-HAV Ig G检测常用于流行病学研究，了解人群既往感染情况，也用于个人甲肝疫苗接种前的筛查^[4]。

（三）. 核酸检测

在甲肝潜伏期末期和发病早期，可采用核酸检测方法[如荧光或数字定量逆转录-聚合酶链式反应（reverse transcription polymerase chain reaction，RT-PCR）方法、定性RT-PCR方法等]检测血清和粪便标本中的HAV RNA^[43]。核酸检测结果阳性表明感染者处于排毒或病毒血症期，是HAV感染的重要依据。

（四）. 基因分型

通过巢氏RT-PCR方法，对HAV结构-非结构蛋白编码区VP1-2A区核苷酸序列进行扩增、测序，根据同一基因型之间核苷酸序列差异小于15%，同一基因亚型之间核苷酸序列差异小于7.5%的标准^{[5, 11]}，分为不同基因型和亚型。甲肝疫情暴发时，HAV基因分型对确认HAV感染来源和确定传播途径具有重要提示作用^{[45, 46, 47]}。需要注意及早采样，有利于HAV核酸检测和基因分型。急性甲肝患者血清学、病毒血症和粪便排毒动态变化见图1^[14]。

图1. 急性甲型肝炎患者血清学、病毒血症和粪便排毒的动态变化.

注：ALT：丙氨酸转氨酶；HAV：甲型肝炎病毒

六、. 临床表现

甲肝的潜伏期通常为14～28d，最长可达50d^[63]。多数5岁以下儿童感染HAV后（约90%）无明显症状，超过70%的成人感染者有症状^[8]。包括乏力、疲劳、厌食、呕吐、腹部不适和腹泻，以及发热、头痛、关节痛和肌肉痛等，尿赤黄，浅灰色黏土样便和皮肤、结膜黄染^[44]。85%的患者临床表现和生物化学指标在3个月内恢复，几乎所有患者在6个月内完全恢复^[64]。不足1%的HAV感染者可发展为急性肝衰竭，常见于50岁以上及合并乙型肝炎（乙肝）或丙型肝炎（丙肝）等其他肝病患者。

急性HAV感染的并发症包括胆汁淤积性肝炎、自身免疫性肝炎等。孕妇急性HAV感染可能会增加早产和妊娠并发症风险^{[65, 66}_]。

七、. 诊断

HAV感染应根据流行病学史、临床症状、体征、实验室检查等进行综合分析后做出诊断。有急性肝炎症状和肝功能异常，且血清抗-HAV Ig M阳性（或抗-HAV Ig G双份血清呈4倍及以上升高，或血清/粪便中HAV RNA阳性）患者可确诊^{[67, 68]}。在无临床症状者血清中检测到抗-HAV Ig M，可能为隐性感染、或处于甲肝潜伏期或恢复期、或假阳性、或近期接种了甲肝疫苗等。

八、. 治疗

甲肝为自限性疾病，无有效抗病毒治疗药物，以对症支持治疗为主。急性期应进行隔离，症状明显或有黄疸者应卧床休息，清淡饮食，补充适量维生素，进食摄入热量不足者应静脉补充葡萄糖，同时要戒酒和避免使用损害肝脏的药物。恢复期逐渐增加活动量，但要避免过度劳累。如果病情恶化发展为急性肝衰竭时，应采取包括对症、支持及防治并发症在内的综合性治疗措施，部分病例可能需要人工肝支持，甚至肝脏移植。

九、. 预防

（一）. 监测

1.常规疫情监测：各级各类医疗卫生机构按照《中华人民共和国传染病防治法》《传染病信息报告管理规范》和《国家突发公共卫生事件相关信息报告管理工作规范》，发现病例后，通过传染病疫情监测信息系统进行网络直报，并及时根据实际疫情开展现场流行病学调查与处理工作。

2.暴发疫情监测：各级各类医疗卫生机构人员发现甲肝暴发或流行疫情时，按照《国家突发公共卫生事件相关信息报告管理工作规范》和《国家突发公共卫生事件应急预案》规定的要求进行报告。对所有病例进行个案调查，采集标本并及时进行处理。暴发疫情处理结束后，及时收集、整理、统计、分析调查资料，写出详细的报告，报告主要内容包括：疫情概况、首发病例或指示病例的描述、流行基本特征、暴发原因、实验室检测结果，以及控制措施和效果评估等。

3.现场应急监测：（1）疫情监测：疫情发生地的医疗卫生机构发现患者及时报告，对疫情发生单位和村庄、居民区每天上门开展病例主动搜索和样本采集；进行密切接触者的症状监测，发现病例及时隔离治疗；对疫情发生地周边地区进行疫情监测等。（2）消毒效果监测：每天对饮用水消毒的覆盖率、消毒的合格率进行监测；对室内消毒前后的消毒效果监测等。

（二）. 流行病学调查

调查内容主要包括患者基本信息、发病情况、疫苗接种情况、饮食情况等。针对甲肝暴发疫情的流行病学调查，初期采用个案调查方式，随后做深入的传播方式和发病危险因素研究时，可采用病例对照研究的方法。对照组的招募策略主要包括随机数字拨号、人口登记、最近的邻居或朋友招募及医院或诊所招募^{[69, 70]}。暴发调查主要包括以下内容^[71]：

（1）流行病学调查：包括准备工作、制定暴发的病例定义、病例搜索、个案调查和访谈、描述疫情流行病学特征、相关流行病学信息调查、提出假设、验证假设等8个方面。

（2）卫生学调查：当流行病学调查指向疫情可疑危险因素为水源或食品时，必须开展相应的环境卫生学或食品卫生学调查，对可疑水源或可疑食品被污染的途径和原因深入了解，找出问题，提出针对性的防控措施。

（3）采样和实验室检测：包括病例的采样和检测、可疑食品和水源样本的采集和检测。尽早收集甲肝病例急性期血清或粪便标本，进行HAV核酸检测和基因分型，有利于现场流行病学调查及溯源等分析。

（4）提出控制措施和处置。

（三）. 预防策略与措施

根据HAV特性和传播特点，除了采取改善居住条件，普及卫生常识，做好环境及个人卫生的措施外，应强化甲肝疫苗的接种。

1.综合性策略与措施：

（1）发挥政府主导作用，建立针对甲肝预防和治疗的专项基金，做好甲肝的预防控制工作。

（2）医疗卫生机构做好甲肝疫苗的社会推广工作。

（3）多种方式开展宣传教育，重点加强对经济欠发达、文化水平低的地区人群健康教育，提升人群对甲肝危害性的认识程度。

（4）观察和总结甲肝的发病特征及规律，准确分析判断甲肝流行趋势。根据甲肝的流行情况、发病情况以及甲肝疫苗接种和人群免疫水平进行跟踪监测，快速制定预防控制策略。

2.针对性策略与措施：

（1）管理传染源，早发现早隔离甲肝患者，特别在甲肝流行区，除了隔离现症患者，还要尽早发现并隔离周围的隐性感染者。甲肝患者隔离期为3～4周^[42]；对患者粪便和排泄物严格消毒。

（2）切断传播途径，加强水源卫生，改善供水和食品的安全卫生条件。养成良好的卫生习惯，饭前便后洗手，餐具消毒，实行分餐，生食与熟食切菜板、刀具和贮藏容器严格分开，防止交叉污染。

（3）保护易感染者，对易感人群采取接种疫苗的主动免疫和使用免疫球蛋白的被动免疫等保护措施。美国免疫实践咨询委员会（Advisory Committee on Immunization Practices，ACIP）^{[4, 72, 73, 74]}建议：甲肝易感人群在其与甲肝患者接触后2周内，通过接种甲肝疫苗或注射免疫球蛋白进行暴露后预防。大于12月龄的健康人群暴露于HAV后2周内，尽快接种甲肝灭活疫苗；大于40岁的人群根据暴露的风险评估考虑接种免疫球蛋白；12月龄以上患有慢性肝病和免疫功能低下的人群建议暴露后2周内接种甲肝疫苗的同时接种免疫球蛋白；12月龄以下人群在暴露2周内立即接种免疫球蛋白。

（四）. 甲肝疫苗接种

1.甲肝疫苗种类：目前，全球上市使用的甲肝疫苗有灭活疫苗（inactivated hepatitis A vaccine，Hep A-I）、减毒活疫苗（attenuated live hepatitis A vaccine，Hep A-L）、甲肝和乙肝联合疫苗（甲乙肝联合疫苗）以及甲肝和伤寒联合疫苗4种类型。

Hep A-I在多个国家生产，是全球主要使用的甲肝疫苗。Hep A-I被批准用于≥12月龄甲肝易感者，通常采用2针肌内注射接种程序，间隔6～12个月，可以延长到18～36个月或更长时间。Hep A-I在2～8℃下冷藏，保存时间为24～36个月^[23]。

Hep A-L主要在中国及印度等国家使用，通常对年龄≥18月龄甲肝易感者，采用单剂皮下注射接种方案。冻干Hep A-L的保存温度为2～8℃，保存期限为18～24个月^[23]。

2.甲肝疫苗研发进展：甲肝疫苗研发在20世纪末至21世纪初较多，之后较少。早期，中国研发主要集中在甲肝减毒活疫苗。甲肝减毒活疫苗是由减毒株经细胞培养、收获、提纯后制成。其初期为液体疫苗，后改进为冻干制剂（2000年）^[75]。如1992年，长春生物（原长春生物制品研究所）上市的LA-1减毒株甲肝减毒活疫苗和浙江普康生物上市的H2株甲肝减毒活疫苗^[76]。与此同时，国外研发均为甲肝灭活疫苗。甲肝灭活疫苗是HAV毒株经细胞培养、收获、提纯、灭活后，加入佐剂而制成^[75]。如1991年葛兰素史克研发的贺福立适（Havrix）；1995年默沙东研发的维康特（VAQTA）、赛诺菲巴斯德研发的巴维信（Avaxim）；瑞士博尔纳研发的爱巴苏（Epaxal）。另外，葛兰素史克上市了甲乙肝联合疫苗（Twinrix、Twinrix Pediatric和Ambirix）^[77]。

中国研发出的2种甲肝灭活疫苗，分别为2002年北京科兴生物制品有限公司（北京科兴）上市的孩尔来福和2003年中国医学科学院医学生物学研究所（医科院昆明所）上市的维赛瑞安^[76]。北京科兴于2005年上市了一款甲乙肝联合疫苗（倍尔来福）^[78]。

近期国内外甲肝疫苗研发的方向主要包括甲肝联合疫苗、甲肝基因工程疫苗等^[5]。正在研发的联合疫苗有甲肝-腮腺炎联合疫苗、甲肝-水痘联合疫苗及甲肝-麻疹-水痘联合疫苗等^[77]。甲肝基因工程疫苗是利用分子生物学技术，改造HAV基因组，以降低致病性并提高免疫原性，或者将HAV基因组中的一个或多个基因克隆到无毒的表达载体上制成疫苗。由于HAV抗原高度依赖空间结构，病毒重组蛋白抗原存在构象依赖性，其抗原性弱于传统疫苗，因此，传统甲肝减毒活疫苗和甲肝灭活疫苗仍是目前预防甲肝的首选疫苗^[77]。

3.免疫原性：

（1）对一般人群免疫原性：Hep A-I和Hep A-L被证明对儿童具有很好的免疫原性。在江苏9000名18月龄以上的受试者（两组的平均年龄分别为11.17岁和10.52岁）中进行的一项Ⅳ期临床试验显示，接受1剂Hep A-I（维赛瑞安）和Hep A-L（维赛瑞吉）的受试者，在接种28d后的血清抗体阳转率（seroconversion rate，SR）分别为99.64%和98.08%，血清抗体几何平均浓度（geometric mean concetration，GMC）分别为903.76m IU/ml和986.28m IU/ml；在完成间隔6个月的Hep A-I第2剂接种28d（首剂接种208d）后，Hep A-I组受试者SR上升至100%，GMC上升为2571.04m IU/ml。完成接种3年后Hep A-I和Hep A-L的受试者甲肝抗体阳性率分别为100%和99.62%，GMC分别为7707.92m IU/ml和5319.93m IU/ml，均远超保护效果基线水平（20m IU/ml）^[79]。

Hep A-I和Hep A-L对青年的免疫原性低于儿童，青年接种2剂Hep A-I的效果好于1剂Hep A-I或1剂Hep A-L^[80]。一项16～25岁大学生双盲、随机、对照临床试验研究显示，在接种后第12个月，完成了1剂Hep A-I（孩尔来福）、1剂Hep A-L（Biovac）和2剂Hep A-I（孩尔来福，间隔6个月）接种的3组受试者甲肝抗体阳性率分别为88.4%、82.0%和100.0%，GMC分别为154.20m IU/ml、89.99m IU/ml和1637.88m IU/ml。接种后第24个月和第36个月时完成2剂Hep A-I接种的甲肝抗体阳性率和GMC均高于接种1剂Hep A-I或1剂Hep A-L的受试者^{[81, 82]}。

（2）对特殊群体免疫原性：相较于一般人群，免疫缺陷人群接种Hep A-I后抗体阳转率和滴度均偏低。一项包括11项针对免疫功能低下患者（921例患者）研究的综述报告，接种1剂Hep A-I至少1个月后的患者总体血清甲肝抗体阳性率为37%，接种2剂后为82%^[83]。一项系统综述总结了HIV感染者中Hep A-I的接种情况，综合15项研究的分析显示，HIV感染者接受间隔6～12个月的2剂Hep A-I接种后，甲肝抗体阳性率低于HIV阴性人群，不同研究报告的范围在48.6%～94.0%，平均为64%；血清抗体GMC也比HIV阴性人群低^[84]。

老年人群对于Hep A-I的免疫应答降低。在一项评估Hep A-I在老年人中免疫原性的研究中，50岁及以上的31人首次接种Hep A-I（Epaxal）后，抗-HAV Ig G阳性率仅65%，在接种第2剂后提高到98%；与之相比，18～45岁的59人在首次接种后，抗-HAV Ig G阳性率已达100%^[85]。

（3）免疫持久性：中国与印度的研究显示，接种单剂Hep A-L能维持较长时间（10～15年）的保护效力。印度一项长期随访研究显示，在108名接种单剂Hep A-L（Biovac）的受试者中有106人（98.1%）10年后血清抗-HAV Ig G仍然维持阳性（＞20m IU/ml），GMC为100.5m IU/ml^[86]。中国一项队列研究显示，在47名维持随访的受试者中，有29人（62%）在接种单剂Hep A-L（Biovac）17年后，血清抗-HAV Ig G仍然维持阳性，GMC为67.6m IU/ml^[87]。

完整接种2剂Hep A-I具有更长的保护时间（可能长达数十年），且抗体水平较单剂Hep A-L更高^{[88, 90]}。一项随机对照研究分别对接种2种不同的Hep A-I（孩尔来福或Havrix）的受试者进行了15年的随访，两组均按照第0月与第6个月免疫程序接种2剂疫苗。结果显示，接种疫苗15年后孩尔来福组的GMC为164.8m IU/ml，Havrix组为105.7m IU/ml，血清保护率分别为97.9%和94.7%^[90]。同时使用数学模型评估抗体持久性，预测结果表明，孩尔来福的抗体持久性至少为30年，Havrix的抗体持久性至少为25年^[90]。

4.安全性：各项研究均报告，Hep A-I对于一般人群和妊娠期妇女安全性均较好。一项系统综述对1996—2014年间曾接受至少1剂Hep A-I的5458名受试者的分析显示，疫苗接种后最常见的不良反应为注射部位疼痛和胃肠道紊乱，发生率分别为18.1%和16.9%；受试者中没有出现与接种相关的严重不良反应（serious adverse events，SAE）^[91]。韩国一项针对3种不同Hep A-I（Avaxim、Epaxal或Havrix）的研究显示，在完成2剂疫苗接种后，3种疫苗受试者共108人均未出现与疫苗接种相关的SAE^[92]。针对大学生的研究显示，接种1剂或2剂Hep A-I均表现为轻度不良反应，且都在48h内消失^{[81, 82]}。2012年的一项系统综述检索了截至2011年有关疫苗安全性和不良事件的已发表文献，未发现SAE^[93]。一项研究总结孕妇接种Hep A-I后的安全性资料显示，25年间378名接种Havrix的孕妇中，没有出现与疫苗接种相关的不良反应，妊娠结局中也没有出现与疫苗接种相关的出生缺陷^[94]。

对Hep A-L的研究显示，其对于一般人群安全性较高，且没有造成病毒传播的风险。813名4～27岁的受种者接种Hep A-L（Biovac）后没有报告任何SAE。87名未接种疫苗的儿童与114名皮下接种Biovac的儿童密切接触5～11个月，没有人发生血清抗-HAV Ig G阳转，提示疫苗株病毒没有发生人间传播^[95]。WHO立场文件阐明，Hep A-L接种后，接种者粪便中的HAV可以水平传播，但不引起临床病例。临床试验和被动监测均未发现对Hep A-L的安全性问题，但与其他减毒活疫苗类似，不推荐孕妇和免疫功能低下者使用Hep A-L^[23]。

上市后监测数据显示，Hep A-L和Hep A-I均具有良好安全性^[96]。根据中国疑似预防接种异常反应信息管理系统数据，2013—2020年中国累计接种Hep A-L和Hep A-I分别为1.35亿剂次和0.53亿剂次，历年预防接种不良反应（adverse events following immunization，AEFI）报告发生率（按剂次）分别在12.05/10万～29.03/10万之间和18.51/10万～44.17/10万之间，历年AEFI报告发生率（按剂次）分别在1.10/10万～2.60/10万之间和1.40/10万～2.90/10万之间，均处于较低水平，AEFI以一般反应为主，其中非严重的过敏性皮疹报告较多，过敏性休克等严重不良反应处于极低水平。

5.成本效益：在不同国家中进行的效益分析结果不完全一致。美国一项分析显示，发病率最高的各州对幼儿或青少年进行甲肝疫苗接种，从社会学角度来看可节省费用，从卫生系统的角度分析，每挽救1个寿命年大约花费13000美元^[95]。一项在阿根廷使用甲肝疫苗若干结局的分析发现，在该国对儿童进行常规甲肝疫苗接种在经济上是有利的^[97]。然而，在中国和加拿大对儿童常规甲肝疫苗免疫的经济学分析结果却不同^{[98, 99]}。在智利儿童中普遍接种的建模研究估计，从社会学角度看，接种疫苗可节省费用^[100]。另外一项研究估计，除非疫苗的价格显著低于目前价格，否则泰国儿童接种甲肝疫苗的成本可能过高^[101]。

模型显示，由于生活条件和卫生状况不断改善，甲肝总体发病率下降，其另外一个结果是甲肝发病的年龄结构和流行病学特点发生变化，呈现出成人甲肝相关的全球疾病负担在未来的数年内可能会增加。如果不使用甲肝疫苗，较大比例的人群在进入青少年和成年时仍然对HAV易感，更多的人在老年感染，被感染后临床症状表现明显，可导致严重疾病，使全球疾病负担增加^[102]。如果疫苗能以低价获得且接种有效，一些具有相当数量对甲肝易感的青少年和成年人的国家，可能会发现将甲肝疫苗纳入常规儿童期免疫具有较高效益^[103]。

十、. 推荐意见

（一）. 接种对象

1.一般人群接种：无甲肝病史、甲肝疫苗接种史的18岁以上成人均可接种。其中18～39岁成人可直接接种；40岁及以上成人，可在接种前检测抗-HAV Ig G，检测结果阴性者接种。但接种前不进行抗-HAV Ig G筛查是安全的。

2.特殊人群接种：推荐接种甲肝疫苗的特殊人群见表1。接种前甲肝抗体筛查参见一般人群。

表1. 中国成人甲肝疫苗接种建议.

接种人群		具体接种对象	减毒疫苗	灭活疫苗
一般人群
	18岁及以上成人	所有无甲肝病史、甲肝疫苗接种史的18岁以上易感成人	√	√
特殊人群
	易被感染的人群	高危职业群体（如污水处理工人或处理甲肝病毒标本的实验室人员）	√	√
		洪涝、台风、旱灾和地震等灾区人群	√	√
		到中或高甲肝流行地区（如非洲、东南亚和拉丁美洲等）的国际旅行者	√	√
		沿海地区居住人员	√	√
		吸毒人群、男男性行为人群	√	√
	感染后易造成传播的人群	食品生产经营从业人员	√	√
		托幼机构工作人员、集体生活人员（如学校、军队和监狱等居住人员）	√	√
	感染后重症风险高的人群	慢性肝病患者（HBV、HCV及HEV感染，肝硬化，脂肪肝，酒精性肝病和自身免疫性肝炎等）	√	√
		免疫功能低下人群（HIV感染者、接受造血干细胞移植者、实体器官移植者、长期接受免疫抑制剂治疗者、长期血液透析者等）	×	√

注："√"表示无特殊禁忌；"×"表示禁止接种。HBV表示乙型肝炎病毒；HCV表示丙型肝炎病毒；HEV表示戊型肝炎病毒

（二）. 接种方法

1.接种程序、途径和剂量：Hep A-I为上臂外侧三角肌肌内注射。全程免疫为2剂，间隔6～12个月，每剂次剂量为1.0ml。Hep A-L为上臂外侧三角肌下缘附着处皮下注射，全程免疫1剂次，接种剂量为0.5ml或1.0ml。Hep A-L不用于免疫功能低下人群接种。

2.补种原则：既往仅完成1剂次Hep A-I者，应补种1剂次，补种应在第1剂次接种6个月后尽早完成。补种优先选择同企业生产的Hep A-I，如无同企业生产的Hep A-I，可选择其他企业生产的Hep A-I；如无条件接种Hep A-I，可接种1剂Hep A-L完成补种。

（三）. 应急接种

当发生甲肝疫情时，应在疫情发生后2周内尽早开展甲肝疫苗应急接种。应急接种可使用Hep A-I或Hep A-L，优先选择Hep A-I；接种人群应综合疫情扩散地区范围、涉及人群、不同年龄组人群的既往抗-HAV Ig G水平，以及快速提高疫苗接种率需求等因素后确定。如使用Hep A-I，可在第1剂次6个月后接种第2剂次，以使受种者获得长久免疫力。

人血免疫球蛋白可用于甲肝疫情发生后的应急接种，但其制作成本高、存在传播血源性传染病的潜在危险，且给药后保护期有限，故甲肝应急接种首选甲肝疫苗。

（四）. 联合接种

甲肝疫苗可以与其他常规使用的疫苗在不同部位同时接种，不影响各疫苗的免疫效果和安全性；Hep-L与其他减毒活疫苗如不能在同一天接种，应间隔不少于28d。

（五）. 接种后评估与监测

成人接种甲肝疫苗后，有必要使用发病率和死亡率监测数据等定期评估其效果。还要定期监测人群血清抗-HAV Ig G水平和疫苗接种后的免疫保护持久性等。

（六）. 注意事项

1.有以下情况者慎用：家族和个人有惊厥史者、患慢性疾病者、有癫痫病史者、过敏体质者和哺乳期妇女慎用Hep A-L。

2.育龄妇女注射Hep A-L后，应至少避孕3个月。

3.注射人免疫球蛋白者应至少间隔3个月方可接种Hep A-L，以免影响疫苗的免疫效果。

4.Hep A-L不能在免疫缺陷、正在接受免疫抑制剂治疗者等免疫功能低下人群中使用。

5.其他注意事项参照说明书。

（七）. 接种禁忌

1.既往接种同种疫苗发生过严重过敏。

2.妊娠期妇女。

3.患急性疾病、严重慢性疾病、慢性疾病的急性发作期、发热者。

4.患未控制的癫痫病和其他进行性神经系统疾病者。

5.其他接种禁忌参照说明书。

编写组专家

梁颖（中国疾病预防控制中心新疆医科大学公共卫生学院）

曹经瑗（中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所）

张丽（山东省疾病预防控制中心）

何剑峰（广东省疾病预防控制中心）

郑徽（中国疾病预防控制中心）

蒋荣猛（北京地坛医院）

方兴（辽宁省疾病预防控制中心）

刘威（解放军疾病预防控制中心）

尹文娇（中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所）

李增德（中国肝炎防治基金会）

康家琦（中国肝炎防治基金会）

任红（重庆医科大学病毒性肝炎研究所）

陈园生（中国疾病预防控制中心）

庄辉（北京大学医学部）

讨论组专家（以姓名拼音排列）

冯宁（中国疾病预防控制中心）

冯晴（南京医科大学）

贾继东（北京友谊医院）

贾志远（中国疾病预防控制中心）

刘民（北京大学医学部）

刘社兰（浙江省疾病预防控制中心）

刘宇（四川省疾病预防控制中心）

卢爱民（中国肝炎防治基金会）

罗会明（海南省疾病预防控制中心）

马会来（中国疾病预防控制中心）

秦宇（中国疾病预防控制中心）

宋逸（北京大学医学部）

王贵强（北京大学第一医院）

王富珍（中国疾病预防控制中心）

王青（重庆市疾病预防控制中心）

魏来（清华大学附属北京清华长庚医院）

吴寰宇（上海市疾病预防控制中心）

吴利群（中国肝炎防治基金会）

杨桂林（深圳市第三人民医院）

张国民（中国疾病预防控制中心）

张丽杰（中国疾病预防控制中心）

张新龙（新疆维吾尔自治区阿克苏地区疾病预防控制中心）

张严峻（浙江省疾病预防控制中心）

郑志刚（广西中医药大学）

钟革（广西壮族自治区疾病预防控制中心）

引用本文：

中国肝炎防治基金会.成人甲型肝炎疫苗接种专家建议[J].中华肝脏病杂志，2023，31（12）：1266-1276.DOI:10.3760/cma.j.cn501113-20231110-00190.

利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突