Abstract
目的
探讨南通地区1999至2011年肝癌病死率和动态变化趋势，为今后制定相应防治措施提供科学依据。
方法
采用国际死因分类法（ICD-10）和（ICD-9）对死因分类，用x2检验比较肝癌病死率在不同性别、年龄和年份间的差异，建立灰色系统GM（1，1）模型预测5年肝癌病死率。
结果
南通地区1999至2011年肝癌标化病死率呈下降趋势（x2=57545.98，P＜0.001），女性标化病死率下降趋势相比于男性较为缓慢；总病死率为53.41/10万，男女性病死率分别为80.81/10万，26.94/10万，男、女间病死率差异有统计学意义（x2=13625.42，P＜0.001）；无论性别，肝癌病死率均随着年龄的增高而呈上升趋势（男性趋势x2=39878.8，P＜0.001，女性趋势x2=20 105.3，P＜0.001，总趋势x2=57545.98，P＜0.001）。女性40岁后、男性35岁后肝癌病死率上升明显。灰色模型预测方程为
5，预测到2016年肝癌病死率将降为25.56/10万。
结论
南通地区肝癌患者病死率整体呈现下降趋势，肝癌防控工作初见成效，但病死率仍保持较高水平，35岁以上男性患者和40岁以上女性患者是重点防治对象，应采取更为有力措施降低肝癌病死率。
Keywords: 肝肿瘤, 病死率, 预测
Abstract
Objective
To investigate the mortality rates of hepatocellular carcinoma (HCC) in Nantong, China from 1999 to 2011, in order to uncover dynamic trends and provide reasoned advice on intervention strategies to decrease HCC incidence and mortality in Nantong in the future.
Methods
Versions 10 and 9 of the WHO International Classification of Diseases (ICD-10 and ICD-9) were used to determine the number of HCC deaths in Nantong, China for the study's range of years. Thex2 test was applied to compare the HCC mortality rates according to sex and age. The Grey system GM(1, 1) model was used to predict the next-5-year HCC mortality for Nantong.
Results
Analysis of the standardized mortality in Nantong showed a slight decreasing trend from 1999 to 2011 (x2=57545.98, P＜0.001), with males showing a steeper decrease than females. The total mortality of HCC during these years was 53.41 per 100,000 people, with mortality among males being significantly higher than that among females (80.81 per 100,000 people vs. 26.94 per 100,000 people; x2=13625.42, P＜0.001). In general, HCC mortality increased with increase in age (general trend: x2=57545.98, P＜0.001; male trend: x2=39878.8, P＜0.001; female trend: x2=20105.3, P＜0.001). However, HCC mortality increased significantly in women after the age of 40 and in men after the age of 35. The GM (1,1) equation was: Yt=-1265.28e-0.0375t+1315.5, which predicted that the HCC mortality will decrease to 25.56 per 100,000 people in 2016.
Conclusion
Although HCC mortality generally decreased from 1999 to 2011, the rate remained high. Public health intervention strategies may be more effective if they focus on males over the age of 35 and females over the age of 40.
Keywords: Liver neoplasms, Mortality, Forecasting
原发性肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）的全球发病率和病死率分列所有肿瘤的第7和第4位[1]。依据美国癌症协会的最新统计资料，2008年肝癌全球新发病例约70万，其中85%的患者来自发展中国家。肝癌是恶性程度高、预后极差的肿瘤之一[2]。我国为肝癌高发地区之一，尤其在东南沿海的多个城市，肝癌病死率在30/10万以上。肝癌的发病原因目前还没有统一的定论，但较为肯定的是肝癌与HBV、黄曲霉毒素以及饮水污染有关。同时应该指出，社会发展、环境变化、生活方式改变亦会对肝癌病因有一定的影响。南通地区为肝癌高发区，自上世纪90年代起肝癌的病死率就处在较高的水平，为了解南通地区目前肝癌病死率及发展趋势，本研究对南通地区1999至2011年肝癌死亡资料进行分析并预测近5年的病死率，报告如下。
资料与方法
1．资料来源：肝癌死亡资料来自南通市居民1999至2011年疾病死因登记报表，1999至2003年死因分类参照国际死因分类法ICD-9，2004至2011年参照ICD-10。人口资料来源于市公安部门。肝癌病例诊断符合第四届肝癌学术大会的肝癌诊断标准[3]。
2．方法：按照2000年全国人口普查年龄构成对南通市肝癌病死率标准化，对标化病死率进行性别、年龄和年份的流行病学描述，SPSS17.0软件进行率的x2和趋势x2检验，Excel软件[4,5]实现灰色系统GM（1，1）模型的拟合及预测2012-2016年肝癌标化病死率。
GM（1，1）模型建立方法：利用1999至2011年肝癌标化病死率数据建立实测预测模型，并将复测值与实测值进行比较。若效果较好，再根据1999至2011年肝癌标化病死率建立理论预测模型和精度分析。设原始数列各年份肝癌标化病死率Xt（t=0，1，2，…，n），t为年份序号，建模步骤如下[4,5,6]：
（1）累加生成数列
（t=0，1，2，…，n）
（2）移动平均数生成
（t=0，1，2，…，n）
（3）建立GM（1，1）模型
（t=0，1，2，…，n），式中X0为初始时刻（）的原始数据，μ、α为待定系数，
，
，其中
。
（4）计算Xt的估计值
进行灰色模型的外推预测即累减生成数列
，根据后验差比值C=S2/S1、小误差概率
两个参数判断模型精度，S1和S2为数列Xt和数列
的标准差，
的总例数。判断标准为：C＜0.35且P＞0.95，模型判为优；C＜0.50且P＞0.80，模型判为合格；C＜0.65且P＞0.70，模型判为基本合格；C≥0.65且P≤0.70，模型判为不合格。
结果
1．肝癌患者病死率趋势分析：1999至2011年肝癌总死亡人数为53564人，男性39819人，女性13745人。总病死率为53.41/10万，男女性病死率分别为80.81/10万，26.94/10万，男、女病死率之比为3.0，男、女间差异有统计学意义（x2= 13625.42，P＜0.001）。无论性别，肝癌病死率均随着年龄组的增高而呈上升趋势（男性趋势x2= 39878.80，P＜0.001，女性趋势x2=20105.30，P＜0.001，总趋势x2=57545.98，P＜0.001）。女性肝癌死亡在40岁前低发，后随年龄组增加，肝癌病死率有明显上升趋势。男性在35岁后患肝癌的病死率随年龄组增加而增长幅度较大，均至80岁组达到顶峰。其中5~10岁组男性、女性以及全人群的肝癌病死率最低，分别为0.21/10万、0.07/10万、0.15/10万。其余各年龄组按性别分层的肝癌病死率具体见表1。1999年肝癌男性、女性及总死亡的标化病死率分别为76.86/10万、23.62/10万和50.24/10万，至2011年分别降低为46.31/10万、15.06/10万和30.57/10万，且男性肝癌病死率/标化病死率均为女性的3~4倍。总标化病死率除2006年有小幅度上升外，基本呈现逐年下降趋势（趋势x2=53.07，P＜0.001），1999至2006年及2007至2011年平均降幅分别为3.7%和4.2%。该市男、女性肝癌患者标化病死率年均分别下降2.55/10万和0.71/10万，男性为女性的3.59倍，女性标化病死率下降趋势相比于男性较为缓慢。（表2）。
表1. 1999至2011年南通地区肝癌年龄和性别病死.
| 年龄组（岁） | 男性 | 女性 | 合计 | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 人口数 | 死亡人数 | 病死率（1/10万） | 人口数 | 死亡人数 | 病死率（1/10万） | 人口数 | 死亡人数 | 病死率（1/10万） | |
| 0~ | 2450373 | 7 | 0.29 | 2305689 | 3 | 0.13 | 4756062 | 10 | 0.21 |
| 5~ | 2839458 | 6 | 0.21 | 2676475 | 2 | 0.07 | 5515933 | 8 | 0.15 |
| 10~ | 3501593 | 9 | 0.26 | 3269271 | 8 | 0.24 | 6770864 | 17 | 0.25 |
| 15~ | 2913780 | 27 | 0.93 | 2870603 | 11 | 0.38 | 5784383 | 38 | 0.66 |
| 20~ | 3191580 | 50 | 1.57 | 3501326 | 21 | 0.60 | 6692906 | 71 | 1.06 |
| 25~ | 3646529 | 164 | 4.50 | 4049470 | 44 | 1.09 | 7695999 | 208 | 2.70 |
| 30~ | 4398540 | 788 | 17.92 | 4775058 | 154 | 3.23 | 9173598 | 942 | 10.27 |
| 35~ | 4542856 | 2300 | 50.63 | 4818762 | 425 | 8.82 | 9361618 | 2725 | 29.11 |
| 40~ | 4040807 | 3989 | 98.72 | 4104579 | 824 | 20.08 | 8145386 | 4813 | 59.09 |
| 45~ | 3854298 | 5079 | 131.77 | 3816453 | 1105 | 28.95 | 7670751 | 6184 | 80.62 |
| 50~ | 3409246 | 5457 | 160.06 | 3300030 | 1419 | 43.00 | 6709276 | 6876 | 102.48 |
| 55~ | 2808229 | 5055 | 180.01 | 2666458 | 1450 | 54.38 | 5474687 | 6505 | 118.82 |
| 60~ | 2436131 | 4541 | 186.40 | 2380601 | 1499 | 62.97 | 4816732 | 6040 | 125.40 |
| 65~ | 1996792 | 3838 | 192.21 | 2089980 | 1610 | 77.03 | 4086772 | 5448 | 133.31 |
| 70~ | 1496480 | 3528 | 235.75 | 1736794 | 1658 | 95.46 | 3233274 | 5186 | 160.39 |
| 75~ | 971232 | 2635 | 271.30 | 1279247 | 1517 | 118.59 | 2250479 | 4152 | 184.49 |
| 80~ | 527117 | 1613 | 306.00 | 832957 | 1237 | 148.51 | 1360074 | 2850 | 209.55 |
| 85~ | 251517 | 733 | 291.43 | 544375 | 758 | 139.24 | 795892 | 1491 | 187.34 |
| 合计 | 49276558 | 39819 | 80.81 | 51018128 | 13745 | 26.94 | 100294686 | 53564 | 53.41 |
表2. 1999至2011年南通地区肝癌粗病死率及标化病死率（1/10万）.
| 年份 | 男性 | 女性 | 总死亡 | |||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 粗病死率a | 标化率b | 粗病死率 | 标化率 | 粗病死率 | 标化率 | |
| 1999 | 86.53（3375） | 76.86 | 28.35（1104） | 23.62 | 57.46（4479） | 50.24 |
| 2000 | 82.39（3220） | 72.90 | 27.86（1084） | 23.36 | 55.19（4304） | 48.04 |
| 2001 | 78.34（2989） | 68.01 | 25.57（988） | 20.81 | 51.79（3977） | 44.34 |
| 2002 | 81.93（3119） | 67.60 | 25.90（1009） | 20.16 | 53.59（4128） | 43.66 |
| 2003 | 85.38（3264） | 63.36 | 28.13（1119） | 20.19 | 56.19（4383） | 41.57 |
| 2004 | 85.15（3220） | 59.77 | 26.06（1035） | 17.90 | 54.89（4255） | 38.68 |
| 2005 | 80.87（3051） | 54.88 | 26.04（1032） | 16.79 | 52.78（4083） | 35.70 |
| 2006 | 80.37（3047） | 57.31 | 27.55（1083） | 18.93 | 53.48（4130） | 38.06 |
| 2007 | 83.65（3145） | 56.12 | 27.94（1100） | 17.87 | 55.16（4245） | 36.94 |
| 2008 | 78.88（2955） | 51.91 | 27.15（1066） | 17.25 | 52.40（4021） | 34.54 |
| 2009 | 77.46（2891） | 50.87 | 27.61（1083） | 17.57 | 51.92（3974） | 34.16 |
| 2010 | 74.30（2771） | 48.15 | 26.79（1048） | 16.57 | 49.98（3819） | 32.32 |
| 2011 | 74.72（2772） | 46.31 | 25.27（994） | 15 .06 | 49.27（3766） | 30.57 |
注：a粗病死率：南通地区1999至2011年每年的肝癌死亡人数占该年南通市总人口数的比例；b标化率：对南通地区1999至2011年各年的粗病死率以2000年中国标准人口构成为基准标准化后的病死率
2．肝癌患者标化病死率估计：采用灰色预测系统GM（1，1）模型拟合该地区肝癌患者1999至2011年的标化病死率。预测时间响应函数为：
，该函数是线性关系函数，表示南通地区肝癌病死率随着t（年份）上升，模型预测的病死率
变动情况。
，α=-0.0375＞-0.3，模型可用于中长期预测。模型精度检验C=0.238，P=1.10，模型判为优。2011年预测值的相对误差为1.41%，拟合及预测近5年病死率见表3。
表3. 1999至2011年南通地区肝癌标化病死率灰色模型拟合及预测结果（1/10万）.
| 年份（年） | 实际病死率 | 累加值 | 均值 | 理论值 | 预测值 | 误差（%） |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 1999 | 50. 24 | 50.24 | - | 50.24 | - | - |
| 2000 | 48.04 | 98.28 | 74.26 | 97 | 46.76 | 2.66 |
| 2001 | 44.34 | 142.62 | 120.45 | 142 | 45.00 | 1.49 |
| 2002 | 43.66 | 186.28 | 164.45 | 185 | 43.00 | 1.51 |
| 2003 | 41.57 | 227.85 | 207.07 | 226 | 41.00 | 1.37 |
| 2004 | 38.68 | 266.53 | 247.19 | 267 | 41.00 | 6.00 |
| 2005 | 35.70 | 302.23 | 284.38 | 305 | 38.00 | 6.44 |
| 2006 | 38.06 | 340.29 | 321.26 | 342 | 37.00 | 2.79 |
| 2007 | 36.94 | 377.23 | 358.76 | 378 | 36.00 | 2.54 |
| 2008 | 34.54 | 411.77 | 394.5 | 413 | 35.00 | 1.33 |
| 2009 | 34.16 | 445.93 | 428.85 | 446 | 33.00 | 3.40 |
| 2010 | 32.32 | 478.25 | 462.09 | 478 | 32.00 | 0.99 |
| 2011 | 30.57 | 508.82 | 493.54 | 509 | 31.00 | 1.41 |
| 2012 | 29 .69 | |||||
| 2013 | 28.60 | |||||
| 2014 | 27.55 | |||||
| 2015 | 26.53 | |||||
| 2016 | 25.56 |
注：实际病死率：以1999至2011年南通市肝癌标化病死率为基准；理论值：累加值的理论值；预测值：累减生成数列，即根据模型得出的预期病死率
讨论
本次研究所用的GM（1，1）模型是一种单变量一阶线性模型，对样本量和概率分布没有严格要求，拟合程度较高，预测效果好[7]。本研究中建立的灰色预测模型适合中长期预测，预测精度良好，在目前现有的干预情况下该地区肝癌患者病死率呈现下降趋势，1999至2011年肝癌总病死率为53.41/10万，预计到2016年将降为25.56/10万，但仍高于全国平均水平（23.7/10万）[8]，因此可见在目前现有措施下南通地区的肝癌防控工作初见成效，但是依然保持较高的水平，提醒我们要实施更有效的措施继续降低肝癌病死率。
肝癌病死率呈现逐年下降趋势，男性是防治重点人群。从本次研究的时间变化来看，除2006年肝癌病死率有小幅度上升外，基本呈现逐年下降趋势（趋势x2=53.07，P＜0.001），这可能与饮食习惯和生活环境的改进（如增加蔬菜水果的摄入，减少腌炸食物的摄入，以及低盐饮食，污水治理等[9]）以及早期检查和早期诊断有关[10]。同时还与乙型肝炎病毒（HBV）疫苗的有效接种有关，2009年南通市儿童乙肝疫苗全程接种率为96.06%[11]，新生儿乙肝疫苗平均及时接种率为95.71%。经调查8岁以下儿童HBs Ag携带率已下降到0.63%[12]。慢性HBV感染是我国肝癌的主要发病原因[13]，增强儿童对HBV的抵抗力，建立乙肝免疫屏障，是有效控制乙肝的流行和蔓延的重要手段，这部分儿童在日后患肝癌的可能性也随之降低，这为南通地区保持肝癌病死率持续下降的趋势提供了有利条件。
从本次研究的性别分布来看，南通地区男性的肝癌病死率远高于女性，为3∶1，与海门市[14]、上海市[15]、福建省[16]报道一致，而河南省[17]和湖南省[18]肝癌病死率男女性别比在2∶1左右，可见沿海地区肝癌病死率性别比相较内陆地区要大些，这可能与不同地区的地理环境，生活习俗差异有关，但总的来讲，肝癌病死率男性高于女性，这可能与我国男性HBV慢性感染率高于女性[19]和男性激素及性别与HBV慢性感染之间存在的交互作用[14]以及由于男性的生活特点接触危险因素的机会较多[20]有关，因此提示我们男性患者是防治重点人群。但是本研究还发现女性患者肝癌病死率为27.94/10万，要高于同期全国平均水平（13.37/10万）[21]，且女性标化病死率随年龄下降趋势相比于男性较为缓慢，因此对女性患者的防治也不能忽视。
加强对40岁以上中老年患者的健康干预。从本次研究的年龄分布看，发现女性40岁后、男性35岁后肝癌的病死率随年龄组增加而增长幅度较大，这与相关报道[15,22]一致。这可能由于不同年龄免疫水平状况以及接触危险因素的机会和作用时间不同有关[12]，也可能由于40岁以上人群在青少年期尚未采取任何预防措施（例如黄曲霉毒素和乙型肝炎病毒的预防）[23,24]。本研究还发现男性随年龄组增加肝癌病死率的增长幅度快于女性，但男性高病死率的年龄相对于女性平均提前了5年，肝癌患病有年轻化的趋势，这提示我们对老年人群重点防治的前提下对中年人群，尤其是中年男性开展针对性的干预防治工作，加强中老年人群的前期肝癌筛查工作。
建议及措施。南通市13年来的肝癌防治工作使肝癌病死率降低了19.67/10万。结合本研究做如下建议：（1）进一步加强HBV疫苗计划免疫接种工作，控制肝炎的发病率。研究表明中国人群患肝癌与乙型肝炎病毒感染密切相关[25]。（2）健康饮食，合理膳食，减少高脂和高碳水化合物的摄入，提高绿色蔬菜类食物的摄入量。高脂饮食和高碳水化合物饮食结构容易患非酒精性脂肪性肝病[26]，非酒精性脂肪性肝病也有可能转化为肝硬化甚至是肝癌[27]。（3）减少黄曲霉素的暴露水平。相关研究已经证实肝癌的发生与黄曲霉素的污染高度相关[25]。（4）重视酒精对肝脏的损害，减少乙醇的摄入。国内一项针对中国人群的Meta分析结果提示酒精致肝癌的相对危险度为1.56[28]。（5）对于易感人群，特别是40岁以上的中老年患者，均衡合理的饮食，户外运动，定期体检是降低肝癌病死率的重要措施。
Funding Statement
基金项目：国家自然科学青年基金（31000539）;江苏省重点实验室开放课题（K10003）
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