肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治研究

肝硬化门静脉高压的基本病理生理特征是门静脉系统血流受阻和（或）血流量增加，门静脉及其属支血管内压力升高并伴侧支循环形成，临床主要表现为腹水、肝性脑病、食管胃静脉曲张（gastroesophageal varices, GOV）出血等，其中GOV出血是常见的急症之一，病死率高。GOV可见于约50%的肝硬化患者，静脉曲张出血的年发生率为5%～15%，6周内的病死率为15%～20%。目前GOV出血的治疗目标是如何控制出血和预防再出血，包括防止GOV形成和GOV首次出血的预防（一级预防），急性GOV出血的治疗，GOV再次出血的预防（二级预防）^[1]。本文重点分析了近年来关于GOV出血预防和治疗的进展。

一、GOV出血的一级预防

曲张静脉壁张力是决定是否破裂的关键因素。影响曲张静脉壁张力的主要因素为血管直径、血管壁厚度、曲张静脉内压力。曲张静脉大小、红色征分别对应前两项影响因素，而后者与肝静脉压力梯度直接相关，肝静脉压力梯度下降会导致曲张静脉壁张力降低，从而减少血管破裂出血的风险。另外，肝功能储备也是决定曲张静脉破裂出血的重要因素。因此对于不同程度GOV和肝功能储备患者，其预防措施也不相同。

无静脉曲张的肝硬化及轻度静脉曲张而出血风险不大的患者（Child A级或内镜下红色征阴性），经多中心、随机、对照试验显示，应用非选择性β受体阻滞剂不能延缓静脉曲张的形成及进展，反而不良反应发生率增加^[2]。故对上述两类患者不推荐使用非选择性β受体阻滞剂进行一级预防，应重视对原发病的治疗，比如抗病毒、抗肝纤维化治疗等，同时定期行胃镜检查。

轻度静脉曲张若出血风险较大（Child-Pugh B、C级或红色征阳性），推荐使用非选择性β受体阻滞剂预防首次静脉曲张出血；肝硬化伴中、重度静脉曲张若出血风险较大（Child-Pugh B、C级或红色征阳性），推荐使用非选择性β 受体阻滞剂或内镜下曲张静脉套扎（endoscopic esophageal varix ligation, EVL）预防首次静脉曲张出血。也可试用中药扶正化胶囊^[3]、复方鳖甲软肝片、安洛化纤丸、丹参等。

非选择性β受体阻滞剂药物可有效降低门静脉压力，预防GOV首次出血，有效降低病死率。普洛尔和纳多洛尔是目前应用最广泛的非选择性β受体阻滞剂药物，应从小剂量开始服用，渐增至最大耐受量，需长期应用，一旦停药，出血风险会恢复到用药前。卡维地洛是α、β受体阻滞剂药物，与普 洛尔相比，可更有效降低门静脉压力，但由于其同时可阻断α受体，降低平均静脉压，所以更适宜合并高血压的肝硬化患者^[4,5]。

目前在一级预防中，均不推荐使用硝酸 类（无论单用或联合β受体阻滞剂）、分流术、硬化疗法。

二、急性GOV出血的治疗

目前，药物治疗是GOV急性出血的首选治疗手段，可联合内镜下治疗，还可考虑其他治疗方案，如气囊压迫止血、介入治疗、外科手术及自膨式食管支架置入。

1.药物治疗：（1）血管活性药物：血管活性药物通过收缩内脏血管、减少门静脉血流而降低门静脉压力，控制出血率约75%，可有效降低病死率。分两类：①血管加压素及其类似物：包括血管加压素、特利加压素等。特利加压素是合成的血管加压素的类似物，半衰期长，不良反应少，可有效控制静脉曲张出血且降低病死率，2012年英国NICE指南推荐其为首选药物^[6]。与血管加压素持续静脉输注相比较，特利加压素给药更简便，推荐起始剂量为每4h2mg，出血停止后改为1mg/次、2次/d，一般维持5d，以预防早期再次出血。研究^[7]表明特利加压素5d内控制出血率为67%，疗效优于单用血管加压素及血管加压素联合硝酸 类药物^[8,9]。应用特利加压素过程中部分患者可出现血清钠浓度下降，因此需要监测血清钠浓度^[10]。②生长抑素及其类似物：包括生长抑素、奥曲 等。生长抑素与其类似物在降低病死率、再出血率方面无显著差异^[11]。上述任何一种药物可与内镜联合治疗急性曲张静脉破裂出血^[12]。

（2）抗生素：细菌感染是肝硬化患者上消化道急性出血控制与否的独立影响因子，研究表明预防性应用抗生素可独立预测急性静脉曲张出血患者的生存率，降低早期再出血的风险。预防性应用抗生素可显著减少感染率，降低细菌感染相关病死率。目前推荐 诺酮类、头 类抗生素^[13]。

2.内镜治疗：内镜治疗包括EVL治疗和硬化剂注射治疗（endoscopic injection sclerotherapy，EIS），EVL治疗可以更好地控制出血，并且不良反应较少。EIS可在内镜下曲张静脉套扎治疗受限时进行。内镜联合血管活性药物治疗的疗效优于任何一项单独治疗^[14]。

3.其他疗法：多数患者经过早期血管活性药物、内镜下积极治疗后，出血可停止。约20%患者止血无效或止血3～5d内再次出血^[15]。食管静脉破裂出血患者如果病情尚稳定，可以再次给予内镜下止血治疗，而胃底静脉破裂出血者只建议给予1次胃镜治疗。所以对于胃底静脉破裂出血治疗无效或早期再次出血的患者，需考虑其他治疗措施。

气囊压迫止血可有效控制约80%静脉曲张破裂出血，但出血复发率高。20%～30%患者会出现并发症，包括吸入性肺炎、气管阻塞、食道穿孔等。

自膨式食管支架植入术，该操作并发症少于气囊压迫止血，目前仍处于试验阶段^[16]。

介入疗法也是一项有效止血的措施，可作为常规治疗失败后的挽救疗法。常用的介入疗法有经颈静脉肝内门体静脉分流术（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）、经球囊导管阻塞下逆行闭塞静脉曲张术。TIPS对急性静脉曲张破裂出血的即刻止血成功率可达90%～99%，具有创伤小、成功率高、并发症少等优点。对于高危患者早期实施TIPS可有效控制出血，降低再出血率和病死率^[17]。对于存在门静脉血栓、肝性脑病或伴有胃静脉曲张的患者，经球囊导管阻塞下逆行闭塞静脉曲张术效果要优于TIPS^[18]。

对于上述治疗措施均无效的患者，可以尝试外科手术治疗，但术后生存率依赖于肝功能状况，肝移植是可考虑的理想选择^[19]。

三、GOV出血的二级预防

急性静脉曲张出血停止后，未经预防治疗的患者，1～2年内再出血的风险为60%，病死率为33%，二级预防非常重要^[20]。

目前，二级预防的首选方案是药物联合内镜治疗^[19,20,21]。药物预防即非选择性β受体阻滞剂通过减少门静脉血流而有效降低门静脉压力，内镜治疗可消除因门静脉高压导致的静脉曲张。两者联合可有效减少再出血的风险，联合治疗比单一药物或内镜治疗更有效降低曲张静脉出血率^[22]。

对于联合治疗，目前认为非选择性β受体阻滞剂起主要作用。截至目前，汇总联合治疗与单一药物或内镜治疗的对比研究，结果显示内镜下皮圈套扎（endoscopic band ligation, EBL）联合非选择性β受体阻滞剂组可较EBL对照组显著降低总出血率；反之，非选择性β受体阻滞剂联合EBL试验组较非选择性β受体阻滞剂对照组没有明显降低总出血率^[23]。所以对于急性上消化道出血患者，停用血管活性药物后应立即给予非选择性β受体阻滞剂预防治疗。考虑不良反应，不推荐联合硝酸 类药物^[22]。EBL与EIS相比，预防再次出血的效果更明显，不良反应也更少。EBL应每隔14d左右（低血清白蛋白，需间隔更长时间）重复一次，直至曲张消失，一般需操作2～4次。

TIPS可有效预防复发出血，但肝性脑病发生率较高，一般用于药物联合内镜二级预防失败后。当患者出现下列情况，也可首选TIPS：（1）不能耐受非选择性β受体阻滞剂；（2）复发性或难治性腹水；（3）非肿瘤性门静脉血栓；（4）胃底静脉曲张患者^[24]。亦可选择外科手术、肝移植等。

四、中药预防的研究

研究证实传统中药在肝硬化门静脉高压GOV出血的一级、二级预防中显示出较好的疗效。Gu等^[25]对扶正化 胶囊预防肝硬化食管静脉曲张出血的预防疗效进行了多中心、随机对照研究，146例肝硬化静脉曲张患者根据静脉曲张程度分为食管静脉轻度曲张、食管静脉中重度曲张。56例食管静脉轻度曲张随机分为扶正化 胶囊组（29例）、安慰剂组（27例）；90例食管静脉中、重度曲张随机分为扶正化 胶囊组（30例）、普 洛尔组（30例）、双药联用组（30例）。随访时间为2年。结果显示，食管静脉轻度曲张患者，扶正化 胶囊组曲张静脉破裂出血发生率显著低于安慰剂组，且Child-Pugh评分下降而安慰剂组评分上升。食管静脉中、重度曲张患者，扶正化 胶囊组和双药联合组曲张静脉破裂出血发生率及Child-Pugh评分下降显著低于普 洛尔组，且扶正化 胶囊组的生存率要高于普 洛尔组，提示扶正化 胶囊可延长食管静脉中、重度曲张患者的生存期。治疗结束24个月后，部分食管静脉轻度曲张患者复查胃镜，显示扶正化 组静脉曲张程度较安慰剂组明显好转。此外，有研究提示复方鳖甲软肝片、安络化纤丸、丹参等中药亦对GOV有预防作用。